Antibiotikum felszívódása csontgraftból-kísérlet és élettan

1.Az antibiotikum

Az antibiotikum név, az antibiózisra vezethető vissza. Az antibiózisnál az együttélés az egyik fajra nézve kedvezőtlen. (Antibiózis fogalmát Paul Vuillemin vezette be 1889-ben.) Az antibiotikumok alap tulajdonsága, hogy elpusztítja a baktériumokat (baktericid), vagy késlelteti a szaporodásukat (bakteriosztatikus).

Az első antibiotikum a szintetikusan előállított artfenamin volt. Ennek előállítása nagyon nehézkes és költséges volt, ezért mindennapi használatra nem volt alkalmas. Az igazi nagy áttörést az első természetben is előforduló penicillin felfedezése jelentette (Alexander Fleming 1928-ban). Ezt a baktériumok ellen használható gyógyszert, gombafajok szintetizálják.Mivel meg tudták oldani a nagy tömegben, viszonylag olcsón történő előállítását, ezért óriási szerepe volt a második világháborúban megsérült, illetve megbetegedett katonák életének megmentésében.

Számtalan antibiotikum létezik ma már. Vannak amelyek Gram + , vagy Gram- baktériumok ellen hatékonyak. Léteznek széles spektrumú antibiotikumok, melyek mindkét csoport baktériumaira is hatnak. Mivel egyetlen antibiotikum sem hatékony minden baktérium faj ellen, ezért problémás esetekben, kevert fertőzésekben az antibiotikumokat is kombinálják egymással. Humán gyógyászatban általában több fajta antibiotikumot adnak a betegnek egyszerre. Állatgyógyászati felhasználásban olyan készítményeket is gyártanak, amelyekben keverve található több fajta a hatóanyag.

A szervezetben kívánt antibiotikum hatás a baktériumok elpusztítása, a fertőzések visszaszorítása. A nem kívánt hatásokat mellékhatásoknak nevezzük. Az a legjobban felhasználható antibiotikum, amely minél szélesebb hatásspektrumú és minél kevesebb mellékhatása, negatív hatása van a szervezetre.

2. Az antibiotikum felszívódásának mechanizmusa

Az antibiotikum tartalmú készítményeket többféle képpen lehet használni.

Beadhatjuk per orálisan (szájon keresztül). A hatóanyagnak a gyomron károsodás nélkül kell áthaladnia, ezért olyan vivőanyagba, vagy burkolatba kell tenni, ami ellenáll a gyomor savas kémhatásának. Felszívódás helye a vékonybél és a vastagbél. Innen, ha csak a hatást nem bélfertőzések kezelésére kívánjuk használni, akkor el kell jusson a fertőzés helyére. A probléma, hogy a vérben minél nagyobb a koncentráció, az egészséges szövetekben is annál több a hatóanyag, ezért a nem kívánt mellékhatások előfordulás is gyakoribb lehet.

Bejuttathatjuk parenteralisan (szövetek közé) subcutan, intramuscularisan, intravénásan.

• Így elkerülhető a felszívódás alkalmával bekövetkező veszteség. A hatóanyag közvetlenül kerül a szervezetbe, nem szenved esetlegesen átalakító folyamatokat. Az intravénás beadás alakalmával a megfelelő dózis maradéktalanul és azonnal kerül a vérbe, amivel eljut a cél területre. Előnye lehet még, hogy olyan anyagokat is be tudunk juttatni, amelyek szövet irritáló hatásúak, ezért bőr alatt, vagy az izmok között jelentős irritáló hatást fejtenének ki. Subcutan és intramuscularis bevitel esetén a felszívódási folyamat kissé elhúzódó, elnyújtott hatású.

Alkalmazhatjuk helyileg. A hatóanyagot bekeverhetik kenőcsökbe, szemcseppekbe. A helyi felhasználás speciális területei az intraperitonealis (hasüregbe) történő bevitel, az intrartikularis (ízületi üregbe) történő alkalmazás. Használhatunk seb, illetve különböző üregek öblítésére való antibiotikum tartalmú oldatokat. A területre történő közvetlen bevitel csontsebészetben alkalmazható megoldásai közül rég óta használják a gentamycin tartalmú láncokat. Ekkor egy vivő szálra kisméretű, gentamycint tartalmazó golyócskákat tesznek. A vivőanyagot úgy választják meg, hogy a hatóanyaggal együtt lassan, napok, illetve hetek alatt szívódjanak, oldódjanak fel. Ezt a láncot közvetlenül a sérült és/vagy fertőződött szövetek közé, vagy a törési sík, illetve a beépített implantátumok mellé helyezik. Ezekből a hatóanyag közvetlenül a kívánt területen, nagy koncentrációban és a szervezet egészét mellékhatásokkal nem terhelve szabadulnak fel.

A helyi és parenterális alkalmazás közötti átmenetet képezi a kérdéses terület injekciós módszerrel történő körbe szűrése antibiotikumos injekcióval. Hátránya, hogy a sok tűszúrás miatt plusz szöveti károsodás és esetlegesen az erek sérülése miatt vérömlenyek keletkezése fordulhat elő, ami rontja a gyógyulási hajlamot.

A megfelelő beadandó dózis nagyságát vagy a testtömeg, vagy a testfelület nagysága határozza meg. Naponta általában 1-3 alkalommal kell beadni a gyógyszert és alap esetben 5-7 napig tart egy kúra. A rövid antibiotikum adagolás problémája lehet, hogy a baktériumok nem pusztulnak el, de lassan megszokják az antibiotikumos közeget, ami később már nem fog hatni rájuk (antibiotikum rezisztencia). Különösen az állatgyógyászatban használnak long actin (hosszú hatású) típusú antibiotikum injekciókat is. Ezek egy beadás után 48-72 óráig megfelelő vérszintet adnak. Speciális esetben a hatás akár 10 napig is tarthat. Helyi antibiotikum használatra abban az esetben is szükség lehet, amikor a szervezet méregtelenítő, kiválasztó szerveinek (máj, vese) károsodása miatt a fent említett adagolási formák nem választhatóak. Hiszen a bejuttatott gyógyszernek majd ki is kell választódnia, és el kell távoznia a szervezetből.

Sajnos minden gyógyszer használatnak lehetnek mellékhatásai. Az antibiotikumok használatánál mellékhatások ritkák. Előfordulhat allergiás reakció, láz, a bélflóra károsodás illetve teljes elvesztésekor Clostridium difficile fertőzés, hasmenés. A hosszú antibiotikum használat a hüvelyflóra pusztulását is okozhatja, aminek következménye a Candida gombás fertőzés. Leggyakoribb panasz a bélgyulladás. Extrém esetben az allergiás reakció olyan heveny is lehet, hogy a beteg életét is veszélyeztetheti.

3. A csontgraft

A csontok súlyos sérülésekor előfordulhat, hogy a törési végen több, különböző méretű szilánk keletkezik. Ezek egy része vagy a méret, vagy a lágy szöveti kapcsolatának megszakadása miatt a helyreállításnál nem foglalható bele a törésbe. A darabok eltávolítása után a törési végeken anyaghiány jelentkezik. Egyes esetekben olyan bakteriális fertőzés alakulhat ki a törési végeken, aminek következtében csontfelszívódás történik. A felszívódásnak oka lehet a nem megfelelő rögzítés a törési síkban, vagy a lágyszöveti sérülések miatti csontfelszívódás is. Ilyenkor az alap, vagy az ismételt operációnál jelentős anyaghiány keletkezhet.

Ezt a hiányt eleinte a beteg csípőlapátjából, bordájából, tibiájából kivett darabbal próbálták pótolni. Ezt hívjuk autológ csontátültetésnek. Majd heterológ (másik szervezetből eltávolított) nagyobb csontdarabokkal kísérleteztek. Végül felfedezték, hogy a feldarabolt spongiosának (apróra vágott csontanyagnak) nagyobb a csontfejlődést elősegítő hatása.

Ekkor kezdték el az autológ spongiózával és a heterológ spongiózával történő pótlást és plasztikázást.

Autológ spongióza esetén aktív, saját, jó működő képességű, friss sejteket juttatunk a műtéti területbe, melyek nagy százalékban ott megtapadnak és felfrissítik, beindítják a gyógyulási folyamatokat. Azonban kis testméret esetén az anyag kivétele nem mindig lehetséges. További hátrányai hogy a plusz műtéti idő és stresszt a betegnek megterhelő, valamint hogy szeptikus állapotban ez a műtéti terület is előnye, hogy kilökődési reakció nincs.

Heterológ spongioza használatánál a csont anyagot egy azonos fajú donor eltérő egyedéből nyerjük ki. Előnye, hogy nagyobb méretet is elő lehet készíteni, jobban előretervezhető a beavatkozás. Aktív csontsejteket juttat a műtéti területre. Hátránya, hogy donort kell biztosítani valahogy, és kilökődési reakcióra lehet számítani. A kilökődés elkerülésére olyan gyógyszereket, főleg szteroidokat kell használni, amelyek a szervezet ellenálló képességét csökkentik, így a fertőzések megtelepedésének kedveznek.

A műcsontok használatának nagy előnye, hogy előre legyártott, műtét közben alakítható méretekben léteznek. Vivő anyagként funkcionálhat gyógyszerek (antibiotikumok) számára. Kilökődési reakciók ritkán fordulnak elő. Hátrányuk, hogy aktív sejteket így nem juttatunk a beteg területbe.

Speciális esetben, amikor a törési sík, és/vagy az ott lévő sérült lágyszövetek életképességének a csökkenése miatt fertőzésre lehet számítani, akkor antibiotikumot is kell a törés köré, vagy a törési síkba, vagy a velőüregbe juttatnunk. A spongióza igazából nem használható vivőanyagnak. A műcsont anyagok optimálisak lehetnek erre a célra. Így két, fontos sebészeti célt is szolgálhatnak. Pótolják a hiányt és vivőanyagként oda juttatják és hosszabb ideig ott is tartják az antibiotikum hatóanyagot.

A csontgraft csontcement része a legalkalmasabb az antibiotikumok befogadására. Ez a cement kémiai alapvegyülete a methyl-methacrylat. 1958-ban Sir John Charnley autopolymerizálódó PMMA protézist alkalmazott, amivel egy új sebészeti technikát talált fel.

A napjainkban használt csontgraftok tartalmaznak még dibenzol perosidot (ez polymerizáció iniciátor), sugár elnyelő anyagot (cirkónium dioxid vagy bárium szulfát), illetve néha színezéket (klorofilt) is.

4. A speciális antibiotikum a csontgraftban

Olyan esetekben, mikor fertőzés alakulhat ki, vagy már ki is alakult, antibiotikumokra van szükség a csontsebészeti ellátásban, amelynek a következő speciális tulajdonságokkal kell rendelkeznie: Jól kell bejutnia a szövetekbe, de szövet irritáló hatás nélkül. Ha a törés körül lévő szövetek regenerációjára, szaporodására, működésére is negatív hatást fejt ki, akkor a törés gyógyulását is hátráltatná.

Az ilyen antibiotikumnak széles hatásspektrummal kell rendelkeznie. A traumás elváltozás keletkezése után rövid időn belül sebészeti ellátást kell végeznünk. Ezekben az esetekben nincs idő rezisztencia vizsgálatra. A sérülés jellege (pl. nyílt törés, szennyezett sebek a törés körül, a törés körüli szövetek jelentős, kiterjedt sérülése, ami keringési gondokat fog okozni, elhalásra lehet számítani stb.) miatt preventíve használni akarunk valamilyen antibiotikumot. Célzott antibiotikum terápiára csak akkor van lehetőségünk, ha a csontsebészeti ellátást a beteg rossz általános állapota miatt el kell halasztani, vagy reoperációra van szükség az esetleges elhalások, vagy fertőzések miatt. Ezekben az esetekben van idő tenyésztéses és antibiotikum érzékenységi vizsgálatok végzésére, amivel ki lehet választani azokat a hatóanyagokat, amelyek biztosan hatnak a fertőző ágensre. Így baktericid hatás várható tőle, mert nincs idő kivárni, amíg a csíraszám lassan csökken le a törés körül. Ugyanakkor negatív hatással semmi képpen sem lehetnek az osteoclast és az osteoblast sejtekre, nem befolyásolhatja negatívan a szövetek vascularizációját és a csontcement mechanikai tulajdonságát, mert ezzel a kilökődésre való hajlamot módosíthatja.

A speciális antibiotikumnak hozzáférhetőnek kell lennie por formában. Hőstabilnak és vízoldékonynak kell lennie. Az ilyen tulajdonságokkal rendelkező antibiotikumok: gentamycin, oxacillin, tobramicin, vankomicin, clindamicin, erythromicin, cefazolin, cefuroxim, cefamandol

5. Speciális antibiotikumok használata csontsebészeti szempontból és azok felszívódása csontgraftokból:

Az első antibiotikummal kevert csontcementek a hatvanas években jelentek meg, ezzel a lokális antibiotikum profilaxist lehetővé téve. Lokális prevencióra a legnagyobb szükség a csökkent vérkeringésű, lágyborítással nem rendelkező területeken van. Itt a védekező mechanizmus jelentős mértékben csökkent.

Előnye hogy a lokális antibiotikum csak az alkalmazási területen fejti ki hatását, kiáramlása lassú és folyamatos. Az első, antibiotikum tartalmú csontpótló anyagot csípőízületi protézisek beültetésekor használták.

Csontgraftban alkalmazott antibiotikumok használatának előnyei, hogy közvetlenül a törési síkba helyezhetjük be.

A velőűr kitöltésére is használható, ahová más módon hatóanyagot nem tudunk juttatni. Kis méretben is alkalmazhatóak, ezért nem csak a nagy feltárással járó műtéteknél, hanem a minimális invazív technikáknál is használhatóak. Ha olyan graftot választunk, amely a csonthiány pótlására is alkalmas, mert beépül a gyógyuló csonthegbe úgy két funkciót tudunk megoldani egy anyaggal.

Hátránya, hogy csak azt a koncentrációt tudjuk használni, amelyben gyártották a készítményt. A hatóanyag bevitelének maximális mértékét megszabja a kitöltendő csonthiány, illetve a csont velőüregének nagysága.

A csontgraftból a hatóanyag első sorban a felszínről és a pórusokon keresztül a cement mátrixából „leöblítődés-kimosás” útján jut ki. A folyamat az első 24 órában a legintenzívebb, majd a dózis logaritmikusan csökken. Az első 8 napban még jelentős, detektálható mennyiséget ürít és kifejti a baktericid hatását, függetlenül a csontcement minőségétől.

Majd a mátrix belsejéből, a cementállományon át, a környezet nedvességének hatására diffúzióval távozik a hatóanyag a csontgraftból.

Az antibiotikum emisszió még egy évvel a csontgraft beültetés után is detektálható. Dr. Szabó György kutatási záróbeszéde alapján „A re operációk során nyert csontcement minták direkt vizsgálata azt mutatta, hogy az antibiotikum hozzáadását követően még 12 év múlva is jelentős emissziós aktivitás detektálható”.

Ennek hátránya és veszélye, hogy a hosszú emissziós idő során a kibocsájtott antibiotikum koncentráció a MIC érték alá csökkenhet, és bakteriális rezisztencia alakulhat ki!

Amit számításba kell még venni, hogy az előre elkészített antibiotikumos csontgraftok tárolás során inaktiválódhatnak, gyógyszer koncentrációjuk csökkenhet.

6. Kísérlet MRSA staphilococcus ellen

Szerencsétlen esetben a sérülés helyén úgynevezett MRSA baktérium (meticillin rezisztens staffilococcus aureus) törzsek szaporodhatnak el. Ezek a törzsek általában korházi körülmények között szaporodnak el, és hozzászoknak az ott használt antibiotikumokhoz és fertőtlenítő szerekhez. Normál esetben is jelen lehetnek a beteg szervezetében miközben problémát nem okoznak. Traumás sérülések esetén, a legyengült szervezeti, vagy szöveti ellenálló képesség miatt a betegben addig problémát nem okozó baktériumok ezeken a helyeken megtelepedhetnek, és komoly fertőzést okozhatnak. A baktériumok, így az MRSA közvetlenül a trauma kapcsán a környezetből is fertőzheti a területet. Olyan rezisztencia képességgel rendelkeznek, hogy a megszokott antibiotikumokkal és fertőtlenítő szerekkel nem tudjuk elpusztítani őket. A meticillin nevű antibiotikum szinte minden törzsre hatékony, de ezt a törzset nem képes elpusztítani. A gentamycin is hatástalan gyakran ellenük. Ezért kifejlesztettek egy vankomycin tartalmú készítményt. A vankomicynt egy streptomices orientalis törzsből nyerik ki, és Gram pozitív baktériumokra hat (főleg entero,- staphilo coccusokra). hatásmechanizmusa a pennicillinéhez hasonló: a baktérium sejtfalába beépül, károsítja annak membránját. Eredetileg olyan fertőzéseknél használták, ami nem javult penicillinre, vagy a beteg allergiás volt rá. Az elmúlt időszakban egyre gyakrabban okoznak fertőzést a metcillin rezisztens baktériumtörzsek, így használatára újra nagy szükség lenne. Adagolása intravénásan történik, mind meningitis, endocarditis, osteomielitis kezelésére, de alkalmazzák preventív módon fogászati műtétek, csípőprotézis beültetés, szívbillentyű műtétek után egyaránt. A megfelelő hatékonyság érdekében a vérben egy minimális szint fölött kell tartani, de a magas vérkoncentrációt mindenképp kerülni kell, mert ez hallás és vesekárosító hatású. A megfelelő dózis meghatározása függ az életkórtól, testsúlytól, veseműködéstől, párhuzamosan adagolt gyógyszerektől. Gyári készítmény vankomycines csontgraftból jelenleg nincs forgalomban. Lánc formájában még nem használták.

7. Új faktor: osteomyelitis

Csontsebészeti szempontból az osteomyelitisnek van gyakorlati jelentősége, ami akut csontgyulladást jelent. Ezt gennykeltő baktériumok hozzák létre, általában a szervezet, egyéb részeiről a csontba jutva (valamilyen szervezetben lévő bakteriális gócból, pl. gennyes- gyulladt fog, középfülgyulladás, prosztata, vagy nőgyógyászati fertőzés stb.). Ritkábban alakul ki helyi forrásokból, mint nyílt törés vagy csontműtét közbeni fertőzés. A megbetegedések elsöprő többségét a staphilococcus aureus törzs okozza. A fertőzés foka nagyban függ az egyed védekezőképességétől, és a sérülés körüli szövetek állapotától. Ha a baktériumok bejutnak a vérbe, azzal szétterjedve más szerveket is megtámadhatnak. Az osteomyelitis tünetei: nyugalomban is fájdalmas, lüktető végtag, ami felette a bőr duzzadt, piros, a végtag megduzzad, ödémássá válik, mozgatásra a betegnek nagy fájdalmai vannak. Kialakulhat láz, elesettség, bágyadtság. Laboratóriumi vizsgálattal emelkedett fehérvérsejt szám (fvs), gyorsult süllyedés (We) és magas CRP-szint észlelhető. Pár nap múlva röntgeneltérések is jeletkeznek. A törési sík megvastagszik, mert a csont állománya fogyni kezd. A csont kontúrjai elmosódottá válnak, a csontállományban „habos szerkezet” alakul ki.

Az osteomyelitis a gyulladásos mediátorok és sejtes reakciók miatt a törés gyógyulását késlelteti, vagy lehetetlenné teszi. A beültetett implantátumok a gyulladásos csontban kilazulnak, kilökődnek. Tartó szerepük megszűnik, a törés nem gyógyul, állízületek alakulnak ki és a csont funkciója nem áll helyre. Amennyiben ezt a folyamatot időben nem orvosoljuk a csont felszívódása nagy területeken következik be, ami a reopráció sikerét is kérdésessé teheti. Sok esetben a végtag megmentése csak a csont, a végtag rövidülésével oldható csak meg.

8. Kísérlet: ortopédiai jelentőségének igazolása

Magyar kutatók (Dr. Zahár Ákos, Dr. Laki Mónika, Dr. Lengyel Béla, Dr. Puskás Gábor, Dr. Antal István, Dr. Hajdú Mária, Dr. Kocsis György) kifejlesztettek egy vancomycin tartalmú csontgraftot, és vizsgálták annak alkalmazhatóságát és antimikrobális hatását nyúl MRSA osteomyelitis modellben.

A kísérletben 40 fehér újzélandi nyúlon műtéti úton idéztek elő MRSA baktérium oldat befecskendezésével osteomyelítist. (altatásban, aszeptikus körülmények között a tibia craniális oldali feltárásából, a crista tibiae-t csontvésővel leválasztották, így a csontvelő üregét megnyitották, az ANTSZ laborjában, MRSA fertőzésben meghalt humán betegből kiizolált, felpasszált, megfelelő koncentrációra beállított, steril eszközökben előkészített MRSA baktérium oldatát injektálták a nyúl csontjába.) A kialakult osteomyelitist röntgenfelvételekkel igazolták

Az állatokat három csoportba osztották.

Az első a negatív kontrollcsoport. Az oszeomyelitis nem idéztek elő. Ezen a csoporton vizsgálták a vivőanyag biodegradábilitását, a csontágy reakcióját nem fertőzött környezetben.

A második csoportban autológ spongiosa és vancomycines gyógyszerhordozó rendszert építettek be, mielőtt a csontba osteomyelitist idéztek elő MRSA baktériumok oldatával.

A harmadik csoportban csak spongiosa kitöltés történt a fertőzött csontba.

Hat héttel később szövettani, laboratóriumi és radiológiai vizsgálatokkal bizonyították, hogy a vancomycines gyógyszerhordozó rendszer megfelelően működött. A csontosodást nem gátolta, az MRSA baktériummal előidézett osteomyelitis meggyógyult. A lokális antibiotikum hatás megfelelő, elégséges és mellékhatásoktól mentes volt.

osteomyelitist rtg felvételekkel igazoltuk, majd második műtéttel feltártuk a csontot, behelyeztük a vankomycines csontgraftokat, zártuk a sebet

Az elvégzett kísérletek alapján kijelenthetjük, hogy a vankomycines csontgraft jól működött. A helyi alkalmazásnak sok előnye van, de hátrányai is lehetnek. A szervezet számára idegen anyag a műcsont (graft) és az antibiotikum is, ezért kétszeres a kilökődési kockázat. Noha helyileg és kis koncentrációban használjuk a vankomycint, mégis előfordulhat antibiotikum érzékenység a betegnél. A műcsont graft friss sejtes elemeket nem juttat a törési síkba.

Előnye az antibiotikum lokális hatása, mely sok mellékhatás kialakulásától védi a szervezetet.

9. Csontgraft a jövőben

• A csontgraftok használatában, fejlesztésében komoly fejlődés várható a jövőben

Napjainkban is folyik a csontgraft anyagának tökéletesítése. MTA-SE Membránbiológiai Kutatócsoport a testidegen fém vagy kerámia alapú implantátumokat egy speciális eljárás segítségével akarják helyettesíteni. Ahol csontképző kötőszöveti őssejtekkel vonnak be egy speciális állványt (scaffold) és különféle kémiai hatásokkal csontszövetté alakítják azokat. Az állványzat porózus, így az őssejtek jól ki tudják tölteni. Az őssejteket fehérjék kötik az állványhoz, mely mesterséges anyagon nem tökéletes, ezért igyekeznek természetes (élő csontból) vagy biomimetikus (élő környezetet utánzó) felszínt biztosítani az állványzaton. A jövő kutatóira vár a vaskularizált csontgraft kifejlesztése, ahol az állványzatban már a csontfejlődéshez nélkülözhetetlen érhálózat kezdemény is megtalálható lenne a beültetés pillanatától kezdve.

A bioanyagok bővülése mellett, még nagy előrelépést jelenthet a későbbiekben a teljesen reszorbeálódó implantátumok és távirányítható implantátummotorok technológiai fejlődése.

A Semmelweis Egyetem kutatásában azt vizsgálják, mennyiben támogatja a hiperbár oxigénterápia (HBO-terápia) a csontosodást A csonthiányt okozó sérülés során roncsolódnak a helyi szövetek, erek, kapillárisok, így oxigén hiány alakul ki, a kapillárisok helyreállásáig. A hiperbár terápia lehetővé teszi, hogy az erek kialakulása előtt is csökkentsük a helyi oxigénhiányt, így támogatva a regenerációt. Patkányok koponyáján ejtett lyukat csontgraftal pótolták, melyet szérum fehérjével vontak be. Így a szervezet őssejtjei odavándoroltak, hogy kipótolják a hiányzó csontot.

Forrás:

1. Matykó Károly: Őssejtekből valami újat – Kutatók éjszakája az MTA-SE Membránbiológiai Kutatócsoportnál

2. Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet és Plasztikai Sebészet - 2009. 52. évf. 2. sz.

3. Magyar állatorvosok lapja 2012/7 szám, Hosszú hatóanyag leadású antibiotikus csontgraftok alkalmazása állatkísérletes osteomyelitis modellben cikk
4. baromedical/ng.hu HBO terápia csontgyúgyulásra
5. Biomechanica Hungarica II. évfolyam 4.szám A hátsó feltrásából végzett scoliosisműtétek a kezdetektől napjainkig. Csernátony Zoltán Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Ortopédiai Klinika

6. http://hu.wikipedia.org/w/index.php? title=F%C3%A1jl:Penicillin-core.png&filetimestamp=20060603191944

7. Különbözõ antibiotikumok emissziós tulajdonságainak analízise csont-transzplantátumokból és csontpótló anyagokból dr. Szabó György Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Orvosegészségügyi Centrum Orthopédiai Klinika 2006

8. Webbeteg-Dr.DobiGyöngyi--

   • http://www.webbeteg.hu/cikkek/mozgasszervi_betegseg/959/csontvelogyulladas

9. The Columbia Electronic Encyclopedia® Copyright © 2007, Columbia University Press. Licensed from Columbia University Press

Képek 1.A penicillin képlete (Lengyel Bence) 2.Penicillin tabletták 3.Antibiotikum injekció 4.