Az Obstruktív Alvási Apnoe endokrinológiai vonatkozásai

Bevezetés

Az Obstruktív Alvási Apnoe (Obstructive Sleep Apnea, továbbiakban OSA) egy olyan alvási rendellenesség, amely minden korosztályt érinthet, de elsősorban a középkorú, túlsúlyos férfiaknál jelentkezik (N. Rajagopalan, 2011). (1.ábra) Ezen kóros állapot kialakulásának oka valamely felső légúti akadály, amely miatt visszatérő időközönként csökken a belélegzett levegő mennyisége – hypopnoe, vagy légzéskiesés – apnoe – lép fel.

A betegségnek három fokozata létezik: a legenyhébb esetben a tünet csak horkolás, ennél súlyosabb fázisban már mikroébredések is jellemzőek, amik a horkolással ellentétben negatív hatással vannak az alvás minőségére. A legkritikusabb szint a tényleges OSA megjelenése, amelyről akkor beszélünk, ha poliszomnográfiás alvásvizsgálattal kimutathatóan több, mint öt hypopnoe/apnoe jellemző minden alvási órára (Attal és Chanson, 2010). Mivel a korai fellépő tünetek irrelevánsnak tűnnek, a betegek figyelmen kívül hagyják őket, így a diagnózis elmarad. A tanulmányok azonban kimutatták az összefüggést az OSA és különféle súlyos rendellenességek között.

• 1.ábra

• A BMI és a testtömeg kapcsolata

Kialakulás

Habár alvás közben a légzést az agytörzsi területek automatikusan szabályozzák, még egészséges szervezetben is nagyobb a hypopnoe és apnoe kockázata az éjszakai órák során. Emiatt minden olyan tényező, ami a felső légutakat szűkíti, növeli a kialakulás veszélyét. Ilyen faktorok a garatkörnyéki nagyobb szöveti struktúrák (megnagyobbodott mirigyek és mandulák), az intraluminális területre került szövetek (genetikai okok miatt hátracsúszott nyelv) és különféle abnormális szövetek jelenléte (obezitás miatti zsír lerakódása, tumorok). Az ezen okokból lecsökkent garatüreg nehezíti a levegő szabad áramlását.

A kiváltó tényezők tanulmányozására lehetőséget nyújt a Prader-Willi szindróma (PWS) nevű genetikai elváltozás. Ezen rendellenesség fellépése következtében a betegekre jellemző az elhízás, különösen a hasi és mellkasi régiókban, ami rossz hatással van a légutak teljesítőképességére. Tovább rontja a helyzetet az arc csontszerkezetének dimorfizmusa, és a központi idegrendszert érintő tünetek együttese: abnormalitásokat fedeztek fel a légzőközpontok szabályozásában és a hypoxiára illetve hypercapniára adott válasz sebességében. Egy a közelmúltban készült tanulmány szerint az ezzel a betegséggel születők közel 90%-a szenved Obstruktív Alvási Apnoetól is, vagyis egyértelműnek tekinthetjük a genetikai zavar tünetei és a betegség közti összefüggést (összefoglalóan ld. Bruni és mtsi, 2010).

Következmények

Az OSA egészségkárosító hatásai három nagy csoportba oszthatók: neurokognitív, cardiovascularis és endokrin problémák. (2.ábra)

• 

  • 2.ábra

  • Az OSA főbb hatásai

A neurokognitív zavarokat az elzáródás miatti hypoxia és hyperkapnia okán fellépő alvásmegszakítás eredményezi. A minőségi alvás hiánya napközbeni fáradtságot, lassú reakcióidőt, memóriazavart, koncentrációhiányt, ingerlékenységet, és ezáltal az életszínvonal csökkenését okozhatja (Pillar és Shehadeh, 2008).

A cardiovascularis megbetegedések aránya bizonyítottan nagyobb az OSA-ban szenvedőknél. Átfogó tanulmányok igazolták, hogy a magas vérnyomás gyakori kísérője az Alvási Apnoenak, mivel a légzésszünetek csökkentik az oxigén, és növelik a szén-dioxid nyomását a vérben (Attal és Chanson, 2010). A hypoxia ezenfelül oxidatív stresszt, gyulladásokat és endothelialis problémákat is okoz, amik együttesen növelik az érelmeszesedés kialakulásának kockázatát (Kamenov és mtsai, 2010). Az OSA hatásai megfigyelhetők a szívkoszorúér megbetegedésekben, arrythmiában, szívbénulásban és stroke-ban. Jelenleg is kutatás tárgyát képezi a pitvarfibrillációval (Atrial Fibrillation, AF) való kapcsolata, mivel alátámasztották, hogy az éjszakai oxigén deszaturáció a kórkép kialakulását elősegíti (Gami és mtsai, 2007).

Az endokrin rendszer szoros összefüggésben áll az Obstruktív Alvási Apnoeval és az elhízással. A három jelenség tényezői egymást erősítik és csökkentik. Az alábbiakban kitérünk az OSA kapcsolatára az obezitással, a táplálékfelvétel szabályozásával, a GH és IGF hormonokkal, a glükóz metabolizmussal és a vele összefüggő cukorbetegséggel, a pajzsmiriggyel, a mellékvesével és a nemi hormonok termelődésével.

OSA és az obezitás

Az elhízás hatására testszerte zsír rakódik le az izomzatban, ami negatívan befolyásolja azok teljesítőképességét. Ez igaz a pharingeális izmokra is, ahol ráadásul a növekvő zsírmennyiség hatására csökken a légutak átmérője, így zavart szenved a szabályos légzés. Nem elhanyagolható a mellkasi és hasi területre rakódó zsírszövet sem, ami szintén nehezíti a légvételt (Pillar és Shehadeh, 2008). Ezen paraméterek együttesen okozhatják az OSA-t, ami a hormonrendszerbe való beavatkozással megváltoztatja a normál metabolikus folyamatokat, a nappali fáradékonyság előidézésével pedig redukálja a fizikai aktivitást, így elősegíti az elhízást.

OSA és a táplálékfelvétel

Az anyagcserével, az éhség-jóllakottság érzettel és ezáltal az elhízással kapcsolatosan három fontos anyagot kell megemlítenünk: a leptint, a ghrelint és az orexint. A leptin egy olyan fehérje, melyet zsírszövet termel, és az agyban a hypothalamusra hatva befolyásolja a táplálékfelvételt, a lipidforgalmat és a testsúlyt, ezáltal előidézi a jóllakottság érzetet. A ghrelin ezzel szemben egy olyan hormon, ami az éhségérzetet növeli, és kalóriabevitelt indukál. Az orexin nevű neuropeptid felfedezése tárta fel a kapcsolatot az alvás – ébrenlét szabályozása és az étvágy között. Alvás közben nem termelődik orexin, ébredés hatására azonban rögtön megkezdődik szintézise, felszabadulása után pedig éhségérzetet kelt. Hatására olyankor is nő az étvágy, amikor a normál táplálékfelvétel egyébként alacsony lenne. Az OSA mindhárom anyag termelődésére hatással van: a teltséget biztosító leptin mennyisége csökken, az éhséget gerjesztő ghrelin mennyisége nő, az ismétlődő ébredések miatt felborul az orexin anyagcseréje is. Ezen hatások együttesen vitathatatlanul növelik a szénhidrátéhséget és a táplálékbevitelt, ezáltal pedig az elhízás valószínűségét (összefoglalóan ld. Lévy és mtsai, 2009).

OSA és a GH, IGF hormonok

A GH (Growth Hormon, más néven STH, szomatotropin) a hipofízis által termelt hormon, mely a normális fejlődés közvetlen szabályozása mellett stimulálja a májban az IGF-1 szekrécióját, amit a növekedés legfőbb mediátoraként tartanak számon. Elhízott, OSA-ban szenvedő betegeknél megfigyelhető mind a spontán, mind a stimulált GH-szekréció csökkent értéke, ami alacsony IGF-1 koncentrációval párosul. Emellett tompul a szervezet perifériás rendszerének érzékenysége szomatotropinra, a sejtek válasza megnőtt hormonkoncentrációra sem megfelelő. Ennek fő kiváltó oka az OSA miatt jelentkező időszakos hypoxia mely legyen akut, vagy hosszú távú, csökkenti a szomatotropin hatását és a célszervek GH-szenzitivitását. Bizonyított, hogy a GH-termeléssel összefüggésben áll az életkor, az inzulinrezisztencia és a túlsúly, de mivel az említett tünetek az Obstruktív Alvási Apnoeval együtt jelentkeznek, és szorosan kapcsolódnak egymáshoz, sőt egymásra többszörösen hatnak, tárgyalásukkor szükséges ezen rendellenességekre komplexen tekinteni. A növekvő életkorral, ahogy az alvási szokások változnak, gyakoribbá válhat a hypoxia, ami negatív hatással van a GH-szekrécióra. Az inzulinrezisztencia során felszaporodik a plazmában az inzulin, és mivel ez a hormon képes gátolni a GH-szintézist és szekréciót, így szintén hozzájárul az STH-szint csökkenéshez. A redukálódott GH-szint elhízást eredményez, ami pedig az előző két tünetet idézi elő, így felerősíti azok hatását. Ezen endokrin rendellenességek megjelenése gyakoribb és fokozottabb az OSA-ban szenvedő páciensekben, mint azokban, akik csak túlsúlyosak, vagyis a tanulmányok alapján kijelenthetjük, hogy az OSA per se rontja a GH/IGF-1 tengely aktivitását (összefoglalóan ld. Lanfranco és mtsai, 2010).

OSA és a glükóz metabolizmus

Az OSA konkrét mechanizmusa a glükóz metabolizmusra kifejtett hatásáról nem teljesen tisztázott. Az OSA által kiváltott, időszakos hypoxia akut inzulin rezisztenciához vezet függetlenül az életkortól, nemtől, a testtömegindextől vagy az esetleges elhízás mértékétől. Ezenkívül csökkenti az inzulinérzékenységet és a szervezetbe bejutott glükóz felhasználásának hatékonyságát. Mindezen következmények kialakításában a chemoreceptorok szimpatikus aktivációja is fontos szerepet játszik (Tasali és Ip, 2008). Az akut hypoxia mellett az alváshiány is hatással van a glükóz homeostasisára az OSA-ban szenvedőknél. Az inzulinrezisztencia aktiválja a májban a lipidek bioszintézisét, a szimpatikus rendszer stimulálja a lypolysist, a megnövekedett szabad zsírsavszint pedig csökkenti az inzulin mediált glükózfelvételt a sejtekben. Ezenkívül a katekolaminok felszabadulása direkt stimulálja a glikogén mozgósítását, gátolja a glükóz felvételét az izmokból, a szteroidhormonok hatásmechanizmusához hasonlatosan serkenti a glucagon szekrécióját, a vele antagonista inzulin termelődését viszont gátolja, valamint növeli a májban történő glükoneogenezist. Az időszakos hypoxia aktiválja a hypothalamo-hypophisealis rendszert, ez corticosteroidok termelését eredményezi, melyek jól definiált inzulinrezisztencia kialakulását okozzák. Így ez a circulatio egy önserkentő körforgás, melynek végső következménye a kettes típusú diabetes mellitus kialakulása lehet (összefoglalóan ld. Drager és mtsai, 2010).

OSA és a cukorbetegség

Az OSA és az elhízás szoros kontaktusa miatt a kutatások alapján nem dönthető el egyértelműen, hogy vajon az OSA önmagában felelős lehet-e az inzulinrezisztencia létrejttéért, vagy az csak elsősorban a helytelen táplálkozás miatt fellépő túlsúlynak köszönhetően alakul ki. Bonyolítja a helyzetet a felvetés, miszerint a már létező diabetes mellitus a felelős az OSA kialakulásáért, és nem fordítva, mivel a betegség vegetatív neuropathián keresztül megváltoztathatja a légzést (Spiegel és mtsai, 2009). Annyi bizonyos, hogy már a légzési zavarok és a fragmentált alvás is elegendő lehet a glükóztolerancia kialakulásához, amitől a tényleges cukorbetegség már csak egy lépésre áll (Tasali és Ip, 2008).

OSA és a pajzsmirigy tengely

Évek óta ismeretes, hogy az alvászavaros légzés megszokott a hypothyreoidismusos pácienseknél, ugyanakkor az OSA és a hypothyreoidismus hasonló jelekkel és tünetekkel rendelkeznek. Ez a hasonlóság és a tény, hogy az OSA képes egyidejűleg jelen lenni a hypothyreoidismussal, azt a kockázatot hordozza magában, hogy az alvászavaros légzéssel rendelkező pácienseket félrediagnosztizálják. Több kísérlet is bizonyítja az említett átfedést, egy példa ezek közül: a betegségek tüneteiről beszámoló 72 személyből 53-nak volt OSA-ja, és ebből 6-nak hypothyreoidismussa (Kamenov és mtsai, 2010). Belátható tehát, hogy az bizonyítottan OSA-tól szenvedő pácienseket tesztelni kellene hypothyreoidismusra is, így megfelelő helyettesítő terápiát kaphatnának. Az OSA gyakoriságára való tekintettel fontos tudnunk a pajzsmirigyműködésre gyakorolt esetleges hatásait. A kutatások elsősorban a tiroxinok vérbeli koncentrációváltozásaira irányultak, és kimutatták a képződött aktív és inaktív pajzsmirigyhormonok arányának eltolódását inaktív irányba, ami a pajzsmirigyműködés hatékonyságának csökkenésével jár (Attal és Chanson, 2010).

OSA és a mellékvese tengely

Feltételezések szerint az OSA a hypothalamus – hipofizis - mellékvese rendszer aktivitását serkenti, és a megnövekedett kortizolszinten keresztül részt vesz a metabolikus szindrómák és a szív - és érrendszeri betegségek kialakulásában. Több kísérlet tapasztalatainak összevetése után azonban összefoglalhatjuk, hogy bár a kortizol koncentrációjának változásai valóban korrelációt mutatnak a metabolikus zavarokkal, az Obstruktív Alvási Apnoe megléte nem befolyásolja jelentősen a mellékvese működését (összefoglalóan ld. Vgontzas és mtsai, 2007).

OSA és a nemi hormonok

Az OSA gyakori a túlsúlyos, középkorú férfiaknál, és aránylag ritka a menopauza előtt álló nőknél (az arány 6.5 : 1) (Kamenov és mtsai, 2010). A szexuális dimorfizmusért a nemi hormonok közti különbséget tartják felelősnek. A szexuális hormonok jelentőségét figyelembe véve az egyes tanulmányok arra jutottak, hogy az androgén hormonok kedveznek a betegség kialakulásának, míg az ösztrogén hormonok gátolják azt. Bár ezen nemek közti különbségek az OSA előfordulásánál főleg a női nemi hormonoknak köszönhetőek, mára már bizonyított, hogy a tesztoszteron szintén gátló hatással bír, ki kell azonban hangsúlyoznunk a tényt, hogy túlsúly esetén a tesztoszteron szintézise olyan mértékben csökken, hogy ez a hatás elhanyagolható (Luboshitzky és mtsai, 2005). Szintén a nemi hormonokhoz kapcsolódóan kell megemlítenünk az OSA negatív hatását a policisztás ovárium szindrómára (Polycystic ovary syndrome, PCOS), ami egy a nőket érintő, különböző nőgyógyászati és belgyógyászati tünetekkel járó kóros állapot. Kialakulásában a genetikai hajlam mellett fontos tényező a nem megfelelő életmód, aminek részese lehet az OSA is (Attal és Chanson, 2010).

Kezelés

A betegség meglétének gyanúja esetén az első feladat annak kivizsgálása. Ez éjszaka, alvás közben történik úgynevezett poliszomnográfiás vizsgálat keretében, melynek lényege, hogy a beteg légzését egy gép figyeli és regisztrálja az adatokat. Hogy megkönnyítsék a betegség komolyságának megállapítását, létrehozták az apnea-hypopnea indexet (AHI), amivel a fellépő légzészavarok mennyisége alapján enyhe, mérsékelt és súlyos OSA-ról beszélhetünk (N. Rajagopalan, 2011). Ez azért releváns, mert a kezelési lehetőségeket is ezekhez a szintekhez igazítják. A terápia megkezdésének első lépése az Obstruktív Alvási Apnoe és a vele kapcsolatban álló minden metabolikus tényező kapcsolatának tisztázása. A kísérletek és a levont következtetések alapján nyilvánvaló, hogy a betegséget okozó bármely jelenség kezelése szembetűnő javulást okoz a betegség állapotában is, ezért kezdetben a kiváltó faktor megszüntetése a cél, ez pedig többnyire a túlsúlytól való megszabadulás. Az obezitás mértékének csökkenése jó hatással van a szervezet szinte minden paraméterére, ezért közvetlenül és közvetetten is csökkenti, sőt akár meg is szünteti az OSA tüneteit (Pillar és Shehadeh, 2008). A különféle hormonális kezelések, amik az endokrinológiai elváltozásokat orvosolják, szintén pozitívan befolyásolják a betegség lefolyását, és ahogy a sokféle tünet egymást erősítve súlyosbítja a beteg állapotát, visszahat rá megszűnésük is. A lehetséges gyógymódok közé tartozik az úgynevezett nCPAP (nasal Continuous Positive Airway Pressure) terápia is, melynek során egy az arcra erősíthető szerkezet segítségével biztosítják a páciensnek a szükséges levegőmennyiséget alvás közben. A kezelés után elért eredmények biztatóak: mivel a szakaszos alvás és a légzészavarok megszűnnek, javulás tapasztalható az OSA miatt fellépő rendellenességekben is. Ennek ellenére az nCPAP kezelések száma elenyésző, ami elsősorban komplikáltságából és visszásságából adódik (összefoglalóan ld. Meston és mtsai, 2003).

Felhasznált irodalom

1. Meston N., Davies RJ., Mullins R., Jenkinson C., Wass JA., Stradling JR.: Endocrine effects of nasal continuous positive airway pressure in male patients with obstructive sleep apnoea. Intern Med., 254: (5) 447-454, 2003

2. Luboshitzky R., Lavie L., Shen-Orr Z., Herer P.: Altered luteinizing hormone and testosterone secretion in middle-aged obese men with obstructive sleep apnea. Obes Res., 13: (4) 780-786, 2005

3. Vgontzas AN., Pejovic S., Zoumakis E., Lin HM., Bentley CM., Bixler EO., Sarrigiannidis A., Basta M., Chrousos GP.: Hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity in obese men with and without sleep apnea: effects of continuous positive airway pressure therapy. J Clin Endocrinol Metab., 92: (11) 4199-4207, 2007

4. Gami AS., Hodge DO., Herges RM., Olson EJ., Nykodym J., Kara T., Somers VK.: Obstructive sleep apnea, obesity, and the risk of incident atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol., 49: (5) 565-571, 2007

5. Pillar G., Shehadeh N.: Abdominal fat and sleep apnea: the chicken or the egg? Diabetes Care, 31: (7) 303-309, 2008

6. Tasali E., Ip MS.: Obstructive sleep apnea and metabolic syndrome: alterations in glucose metabolism and inflammation. Proc Am Thorac Soc., 5: (2) 207-217, 2008

7. K. Spiegel., E. Tasali., R. Leproult., E. Van Cauter.: Effects of poor and short sleep on glucose metabolism and obesity risk. Nature Reviews Endocrinology, 5: (5) 253–261, 2009

8. Lévy P., Bonsignore MR., Eckel J.: Sleep, sleep-disordered breathing and metabolic consequences. Eur Respir J., 34: (1) 243-260, 2009

9. Attal P., Chanson P.: Endocrine aspects of obstructive sleep apnea. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 95: (2) 483-495, 2010

10. Lanfranco F., Motta G., Minetto MA., Ghigo E., Maccario M.: Growth hormone/insulin-like growth factor-I axis in obstructive sleep apnea syndrome: an update. Endocrinol Invest, 33: (3) 192-196, 2010

11. Drager LF., Jun JC., Polotsky VY.: Metabolic consequences of intermittent hypoxia: relevance to obstructive sleep apnea. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab., 24: (5) 843-851, 2010

12. Bruni O., Verrillo E., Novelli L., Ferri R.: Prader-Willi syndrome: sorting out the relationships between obesity, hypersomnia, and sleep apnea. Curr Opin Pulm Med., 16: (6) 568-573, 2010

13. Kamenov Z., Gateva A., Higashino H., Angelova P., Georgiev O.: Endocrine aspects of obstructive sleep apnea. Acta Medica Kinki University, 35: (2) 65-75, 2010

14. N. Rajagopalan: Obstructive sleep apnea: Not just a sleep disorder. J Postgrad Med., 57: (2) 168-175, 2011