A bélflóra (mikrobiom) szerepe a szorongásos kórképekben és a depresszióban

Gránitz Nóra, Szemerits Dóra, Vad Petra

Tartalomjegyzék

A mikrobiom jellemzése

Az ember mikrobiomját (a testben élő összes kommenzális, szimbiotikus és patogén mikroorganizmust értjük ezalatt) különböző mikrobioták alkotják, amelyek a test különböző ökoszisztémáiban élő mikroorganizmus-populációt jelentik, pl.: bőr-mikrobióta, bél-mikrobióta, másnéven bélflóra. A bélflóra kb. 10¹⁴ mikroorganizmust tartalmaz, ez az emberi sejtek számának tízszerese. (Evrensel és Ceylan, 2015)

A bélflóra emberben főleg a vastagbélben található, azonban háziállatokban változó, pl.: kérődzőkben az előgyomrokban; lóban és nyúlban a vakbélben van a legtöbb mikroorganizmus. A mikroorganizmusok a bélben metabolitokat, nukleinsavakat termelnek, amelyek a vérbe kerülve a szervezetre vannak hatással. (Evrensel és Ceylan, 2015) Fontos tápanyag- ill. vitaminforrások is, valamint a zsírfelhalmozásban betöltött szerepük is jelentős. (Frecska és Móré, 2018; Zalar és mtsai, 2018)

A mikrobiom kialakulása:

A gastrointestinalis rendszer a születéskor és azt követően népesül be, amelyben többek között a vaginális flóra is szerepet játszik. A nyugati orvoslásban az anya szülés előtt kérhet beöntést, valamint szokás a gáttájékot fertőtleníteni, így elkerülik, hogy az újszülött széklettel találkozzon. Ez azonban nem természetszerű, mert az újszülöttnek nincs lehetősége találkozni a széklettel ami segítene a béflóra betelepítésében. Hasonló jelenség figyelhető meg a császármetszéssel születetteknél is: náluk a bélflóra betelepedése több héttel, akár egy hónappal is késhet, és először a bőr-mikrobióta telepszik meg a belükben. Ez az elmaradás kihat az immunrendszer fejlődésére is, mivel a bél-mikrobióta betelepedésének fontos szerepe van az egészséges immunrendszer kialakításában. (Frecska és Móré, 2018)

A bélflóra összetétele:

A bélflóra igen változatos, mindössze 1/3-a azonos az emberekben, a maradék 2/3-a egyénenként változik, és sok dolog hatással van rá mint: a genetikai hajlam, a postnatalis környezet, az anyagcsere, a kor, a földrajzi elhelyezkedés, a stresszhatás valamint egyes gyógyszerek hatása stb. (Frecska és Móré, 2018; Zalar és mtsai, 2018)

A bélflóra változatossága miatt nehéz megállapítani, hogy milyen az optimális, azonban az fontos, hogy stabil és nagyfokú legyen a diverzitása (Winter és Hart, 2018). A bélflórában több mint 1000 faj, és 7000 alfaj él. (Evrensel és Ceylan, 2015) Meghatározásukhoz az egyik módszer a széklet 16S RNS-szekvenálása, amely a baktériumok nemzetségi szinten történő azonosítására alkalmas. (Zalar és mtsai, 2018; Winter és Hart, 2018)

A felnőtt emberek bélflóráját 90%-ban a Bacteroidetes és Firmicutes baktériumtörzs alkotja (Winter és Hart, 2018), ezen kívül jelentősek a Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria és Verrucomicrobia törzsek is. (Zalar és mtsai, 2018)

A bélflóra aktív metabolitokat termel az emberi szervezet számára, amelyek neurotranszmitterként hasznosulnak:

• a Lactobacillus és a Bifidobacterium nátrium-glutamátból szintetizál GABA-t

• az Escherichia coli, Bacillus és Saccharomyces norepinefrint termel

• a Candida, Streptococcus, Escherichia és Enterococcus serotonint termel

• a Bacillus és Serratia dopamint termel. (Evrensel és Ceylan, 2015)

Különböző kísérletek alapján azt a következtetést vonhatjuk le, hogy a depressziós emberekben megváltozik a mikroorganizmusok száma és összetétele. A depressziósokban megfigyelték a Bacteroidetes, a Proteobacteria és a Actinobacteria törzs egyedszámának növekedését, valamint a Firmicutes törzs egyedszámának csökkenését is. Depresszióban szenvedőknél az egyedszám változásán kívül, a fajok diverzitásának jelentős csökkenését is kimutatták. (Zalar és mtsai, 2018)

A bélflóra hatása a szervezetre:

Ha a bélflóra diverzitása és stabilitása megváltozik, dysbiosis alakul ki, amelynek többek között stressz, autizmus, depresszió, diabetes, asthma valamint irritábilis bélszindróma lehet a következménye. Egyes gyógyszereknek is okozhatnak dysbiosyst. A dysbiotikus bélflórának az agyműködésre is lehet hatása a szimpatikus- és paraszimpatikus idegrendszeren valamint a neuroendokrin és neuroimmun folyamatokon keresztül, így többek között a hangulatra is hatnak. (Winter és Hart, 2018; Frecska és Móré, 2018)

A bélflóra kapcsolatban van a bél epitheliumával és az immunrendszer sejtjeivel, így sok anyagcsere-rendellenesség, főleg az autoimmun betegségek kialakulásában vesznek részt. (Evrensel és Ceylan, 2015) A bélflóra és az immunrendszer szoros kapcsolatával magyarázható az, hogy ha krónikus alacsony szintű gyulladás van a szervezetben, a mikrobióta valamilyen formában (pozitívan vagy negatívan) befolyásolja azt. A depresszió és a szorongás hátterében is ilyen gyulladásos folyamatok állnak. (Frecska és Móré, 2018)

Az anyai bélflóra által termelt metabolitok a magzat idegrendszeri fejlődésére is hatással vannak. A placentán átjutó szerotonin (5-hidroxi-triptamin) befolyásolja a magzat thalamokortikális axon hálózatának kiépülését, illetve a hippokampusz szerotonin szintjét. (Yano és mtsai, 2015)

Szorongás, depresszió jellemzése, megjelenése egerekben és emberekben

Epidemiológiáját tekintve, a depresszió napjaink társadalmában népbetegségnek számít, ez a leggyakoribb mentális betegség. Világszerte több mint 300 millió ember depressziós és ez a szám egyre nagyobb ütemben növekszik. A depresszióra visszavezethető halálesetek száma megközelíti a dohányzás okozta megbetegedések miatti elhalálozások számát. Ez a szám évente körülbelül 2,74 millió halálesetet jelent, amelyért ez a mentális betegség a felelős. (Winter és Hart, 2018). 5-ből 1 ember a fejlett országokban depressziós betegségben szenved, ez a negyedik vezető ok a betegségek listáján. Az esélye annak, hogy életünk során depressziósak leszünk nőknél 10-25%, férfiaknál 5-12%. (Zalar és mtsai, 2018)

A depresszió főleg az agy betegsége, tünetei emberben: rossz hangulat, különböző változások a fizikai és mentális funkciókban, alvásnehézség, koncentrációs nehézségek, retardáció, szomorúság, súlyosabb esetben a halál gondolata. Emellett hatással van a szervezet egészére, ezt bizonyítja, hogy súlyváltozást is előidézhet. Az okozott tünetei alapján széleskörűen kell vizsgálni, hiszen nem csak az agyra korlátozódó betegségről van szó. (Winter és Hart, 2018; Zalar és mtsai, 2018)

Állatokban való megjelenésére összességében elmondható, hogy a külvilággal szembeni érdektelenség jellemzi. A szorongás, nyugtalanság tünetei egerekben többféle kísérletben is vizsgálhatóak:

• Ha nyitott dobozba helyezzük egyesével az egereket, megfigyelhető hogy a kiegyensúlyozottabb egyedek több időt töltenek a doboz közepén, valamint többet mozognak. A nyugtalanabbak ezzel szemben a sarokba húzódnak.
• Fényes-sötét doboz használatakor a szorongó egyedek több időt töltenek a doboz sötét területein.
• Labirintusban a nyugtalan egerek kisebb távot tesznek meg, és kevesebb időt töltenek a nyitott tereken. (Heijtz és mtsai, 2011)

Ezek a tapasztalatok különböző hipotéziseket vizsgáló kísérleti modellekben felhasználhatóak.

A depresszió egy komplex betegség, kialakulásának többféle oka is lehet, valamint több, később jelentkező kórkép létrejöttének esélyét is megnöveli. Mind genetikai, mind környezeti faktorok meghatározhatják. Kialakulásának egyik fontos előzménye lehet a bélflórát alkotó mikroorganizmusok összetétele és tevékenysége. (Zalar és mtsai, 2018) Kórfejlődése továbbá összefüggésben van a stresszel és a krónikus gyulladással, valamint a szerotoninnal és más, az agy közvetítette faktorokkal. (Frecska és Móré, 2018) Vizsgálatának lehetséges területei lehetnek az immunrendszer, a hypothalamo-hypohysealis tengely és neurotranszmitterek, valamint a bél-agy tengely tanulmányozása. (Winter és Hart, 2018)

A bél-agy tengely

A bél-agy tengelyt egyszerűen jellemezhetjük az úgynevezett „BIG T” -vel (brain-immun-gut triangle): ez az agy, az immunrendszer és a bél által alkotott háromszöget jelenti, amelyben mindegyik csúcs mindegyik másikra hat, ahogyan az 1. ábrán is látható. (Frecska és Móré, 2018) Ez a tengely magába foglalja a központi idegrendszert, a neuroendokrin, a neuroimmunrendszert, a vegetatív idegrendszert, a bél idegrendszerét, és a bélflórát. (Zalar és mtsai, 2018) Létrejön egy kétirányú homeostaticus kommunikációs út („bottom-up” és „top-down” irányok) az agy és a bél között. Ez a kommunikáció vagy a központi idegrendszer receptorain keresztül, vagy a bélflóra által végzett emésztés és fermentáció során keletkezett metabolitok epigenetikus mechanizmusai révén kerül lebonyolításra. (Zalar és mtsai, 2018; Frecska és Móré, 2018)

A bél-agy tengelyben négy fő információhordozó játszik szerepet:

• A vagális és gerincvelői idegsejtek által szállított idegi üzenetek. (Zalar és mtsai, 2018)
  Az elsődleges kapcsolat a bél-agy tengelyben a nervus vagus afferens szárán keresztül történik. Szorongásos rágcsálómodelleken végzett kísérletek kimutatták, hogy mikrobiota-szekréció során aktiválódnak a vagális afferens rostok, amelyek továbbítják a jelet a központi idegrendszernek, ahol szabályozzák a hypothalamo-hypophysealis-adrenalin (HPA) tengely stresszválaszát. A vagális afferenseket aktiváló hormonok és neurotranszmitterek a cholecystokinin, az adrenalin, a szerotonin és a glutamát. (Winter és Hart, 2018) A korai fejlődési szakaszokban a bélflóra nervus vagust befolyásoló hatása akár az egész életre kihathat.

• A citokinek által szállított immunüzenetek. (Zalar és mtsai, 2018)
  A gastrointestinalis-rendszer (GIS) a legnagyobb immunszerv és a hozzá kapcsolódó termékeknek neuropathogén hatásuk lehet. (Evrensel és Ceylan, 2015)

• A hormonok által szállított endokrin üzentek. (Zalar és mtsai, 2018)

• Mikroorganizmusok által termelt metabolitok.
  A metabolitokon (pl.: szerotonin, noradrenalin, dopamát, glutamát, GABA, stb.) keresztüli kommunikáció, melyek neurotranszmitterként hatnak, de a másik három szállítórendszerrel is kapcsolatot teremthetnek. (Winter és Hart, 2018; Zalar és mtsai, 2018)

A bél mikrobiomja a bél-agy tengelyen keresztül hatással lehet az érzelmi állapotra, a szorongásos betegségekre és a depresszióra is.(Zalar és mtsai, 2018)

Három lehetséges ok-okozati összefüggés van a bél mikrobióta és a depresszió között:

• A bélflóra egyes fajainak csökkenése megelőzi az agy neurotranszmitter-szintjének csökkenését, ami hozzájárulhat a depresszióhoz.
• A depressziós állapotok megváltoztathatják a bélflóra fajainak összetételét, és végül hozzájárulhatnak a súlyosabb depresszió kialakulásához.
• Az agy és a bél idegrendszeri neurotranszmittereiben bekövetkező változások egyszerre fordulnak elő, így a közöttük lévő kapcsolat csak véletlen. (Winter és Hart, 2018)

Szerotonin, mint agy-bél hormon jellemzése

Az agy-bél hormonok a gastrointestinális traktusban keletkeznek nagy mennyiségben. A vérárammal eljutva a szervezet különböző pontjaira, a központi idegrendszerben, különösen az agyban, neurotranszmitterként fejtik ki hatásukat. Egyik legfontosabb képviselőjük a szerotonin, más néven 5-hidroxitriptamin (5- HT). (Yano és mtsai, 2015)

Szerkezete

Az 5-hidroxitriptamin egy biogén, primer amin. Az 5-hidroxi-triptofán dekarboxilezésével keletkezik. Szerkezeti képlete a 2. ábrán látható.

Termelődése

A szervezet szerotoninszintjének több, mint 90%-a a gastrointestinalis traktusban keletkezik. A bélflóra bizonyos baktériumai olyan metabolitokat termelnek amelyekből adott faktorok serkentik az 5-HT szintézist a bélfal endokrin sejtjeiben, az enterokromaffin sejtekben. A 3. ábrán látható, ahogy a baktériumok metabolitjainak hatására a barnával jelölt enterokromaffin sejtekben megindul a szerotoninszintézis, amely a plexus myentericus kék színnel jelölt idegsejtjét stimulálja. A szerotonin kialakulásáért a triptofán-hidroxiláz enzim (Tph) a felelős, amelyből kétféle izoenzim a Tph1 és Tph2 ismert. A nem idegrendszeri eredetű szerotoninszintézis mediátora a Tph1, ennek az enzimnek az expresszióját befolyásolják a bélflóra bizonyos baktériumai által termelt metabolitok. Az enterokromaffin sejtek a szerotonint a luminális és basolaterális oldalukon szekretálják. A szintézis a vastagbél szakaszain figyelhető meg, míg a vékonybélben nem, tehát valóban a mikroflóra jelenléte áll a hátterében. (Yano és mtsai, 2015)

Szerepe

A szerotonin legfontosabb szerepét az agyban tölti be, mint neurotranszmitter. Ezen hatásain kívül szabályozó faktor a gastrointestinalis traktusban és más szervrendszerekben. Különböző receptorokon hat, így különböző feladatok ellátására alkalmas. Receptorai megtalálhatóak az enterális neuronokon, amelyeken keresztül a motoros és szekretoros reflexeket szabályozza. Az immunválasz szabályozásában is részt vesz. Ezen hatásain kívül szabályozza a csontfejlődést és a szívfunkciókat is. Hiányában különböző betegségek alakulnak ki szervezet szerte, mint a cardiovascularis betegségek, osteoporosis, vagy az irritábilis bélszindróma (IBS). (Yano és mtsai, 2015)

Többi agy-bél hormon rövid jellemzése

A neurotranszmittereken kívül a bél-mikrobióta hormon analógokat és más biológiailag aktív anyagokat is termel: tirozinszármazékokat és rövid szénláncú zsírsavakat. (Winter és Hart, 2018)

• Az E-vitamin származéka, az alfa-tokoferol a bélben keletkezik, és hatással van szerotoninszintézisre. A depressziós emberek kezelése alfa-tokoferollal csökkenti a tüneteiket, ebből is látszik az idegrendszerre kifejtett hatása. (Yano és mtsai, 2015)
• A tirozin baktériumok által dekarboxilezett származéka a tiramin, szintén a bélben keletkező neurotranszmitter. Stimulálja az ileum kontrakcióit, illetve a neuropeptid Y keletkezését. (Yano és mtsai, 2015)
• A dopamin és az adrenalin a bélfunkciókat (motilitást, szekréciót) lokálisan befolyásolják. (Winter és Hart, 2018)
• A rövid szénláncú zsírsavak felszívódásuk után bejutnak a szisztémás keringésbe. Ha ezeket nem veszik fel a szövetek, eljutnak a vér-agy gáton keresztül az agyba, ahol antidepresszánsok és szorongáscsillapítók hatásait utánozzák. (Winter és Hart, 2018)

Kísérletek

Az összegyűjtött kísérleteket három csoportra osztjuk fel: az első kísérletsorozat a szerotonintermelődés részleteire a bélben; a második a bélflóra által termelt faktorok idegrendszeri hatásaira, a harmadik pedig a mikrobiom összetételének megváltoztatására vonatkozik.

Első csoport:

Az első csoportban lévő kísérletek tehát igazolják a szerotonintermelődés helyét szerv és szövet szinten, a megtermelt szerotonin továbbításának molekuláris mechanizmusát a bélből, vizsgálják a bél kolonizációjában az életkor szerepét, valamint a szerotonintermelés reverzibilisségét.

Az összehasonlítás alapjául a kísérlet elvégzői GF (Germ Free), magyarul csíramentes, bélflórával nem rendelkező és SPF (Specific Pathogen Free), azaz egészséges, kísérleti célra tenyésztett állományból származó egereket használtak. (Yano és mtsai, 2015)

Összehasonlítva a felnőtt GF és SPF egerek vérszérumának szerotoninszintjét, látható,hogy a GF egereké jóval alacsonyabb. Tovább vizsgálva, a szerotonin koncentrációja jelentősen kisebb a vastagbél proximális, mediális, és disztális szakaszain GF egerekben, míg a vékonybél-szakaszokon nem tapasztalható eltérés a két vizsgált egércsoport között. Ez alátámasztja a bélflóra jelenlétének szerepét a szintézisben. Azt is igazolták, hogy az enterokromaffin sejtek ugyanolyan mennyiségben vannak jelen a GF és SPF egerek vastagbelében, tehát valóban a szintézis eltérő mértéke okozza a szerotoninkoncentráció változását. (Yano és mtsai, 2015)

A következő lépésben megvizsgálták a szerotonin szintézisében, szerkezetének átalakításában, továbbításában résztvevő enzimeket az enterokromaffin sejtekben, hogy megállapítsák, melyiknek a működését befolyásolják a mikroorganizmusok által termelt faktorok. A GF és SPF egerek között csak a Tph1 enzim és az 5-HT egyik transzport fehérjéjének előfordulásában találtak különbséget. GF egerekben jóval kisebb volt a Tph1 expressziója és mintegy kompenzációs mechanizmusként megnőtt a transzportfehérje mennyisége. Így a kisebb koncentrációban jelenlévő szerotonin fokozottabb transzportjával igyekszik a szervezet a hiányt ellensúlyozni. A GF egerek vérszérumában és béltartalmában továbbá jelentősen megnőtt a triptofán koncentrációja, a szubsztrát felhalmozódása pedig tovább igazolja az enzim csökkent működését. Így igazolt, hogy a bél mikroorganizmusai által termelt metabolitok serkentik az 5-HT előállításért felelős enzim expresszióját. (Yano és mtsai, 2015)

Az életkornak a bél kolonizációjában betöltött szerepének vizsgálatához GF egereket népesítettek be adott szimbionta baktériumokkal eltérő életkorban. A kolonizáció utáni 5-HT-szint emelkedést a betelepítés időpontjától függetlenül minden csoportban tapasztalták, így az nem függ az életkortól. (Yano és mtsai, 2015)

Végül a szerotonin termelődés reverzibilisségének vizsgálatára, SPF egereket kezeltek antibiotikummal, hogy gátolják a szimbionta baktériumaik működését. A kezeléseket eltérő ideig alkalmazták az egyes csoportokban. Összességében elmondható, hogy a kezelt SPF egerek vérszérumának koncentrációja a GF egerekéhez hasonlított, tehát a bélflóra pusztulásával csökkent a szerotonin szint. (Yano és mtsai, 2015) Ugyanezt a hipotézist vizsgálja egy másik kísérlet, miszerint ha felnőtt korban eltávolítjuk a mikrobiótákat akkor a depresszió-szerű tünetek növekednek. Az ép bél-mikrobiota kulcsfontosságú a triptofán normál elérhetőségéhez és a központi idegrendszer szerotonerg rendszeréhez. (Zalar és mtsai, 2018)

Második csoport:

A második kísérleti csoport az egerek motoros tevékenységén és szorongásos viselkedésén keresztül a bélflóra idegrendszerre, különösen bizonyos agyi központok fejlődésére kifejtett hatásait vizsgálja.

A GF és SPF egércsoportok viselkedésének vizsgálatára a korábban ismertetett, nyitott doboz, fényes-sötét doboz, labirintus próbákat alkalmazták. Eredményül azt kapták, hogy a GF egerek motoros tevékenysége fokozott volt, az SPF egerek pedig sokkal inkább mutatták a szorongás tüneteit. Ebből arra lehet következtetni, hogy a bélflórájukban termelődő metabolitok befolyásolták a szorongásért felelős és a motoros tevékenységet meghatározó agyi központokat. (Heijtz és mtsai, 2011)

A továbbiakban GF egerek bélflóráját kolonizáltak eltérő életkorban, és azt tapasztalták, hogy bizonyos kort meghaladva a bélflóra megjelenése nem okozott változást a motoros tevékenység és nyugtalan viselkedés kialakulásában. (Heijtz és mtsai, 2011) Tehát úgy tűnik, hogy az idegi utak változása a fejlődés korai szakaszában megy végbe. A születést követően van egy kritikus periódus, amikor a hypotalamo-hypophysealis-adrenalin tengely működési zavarai és a viselkedésbeli eltérések viszonylagosan berögződnek az állatba. (Neufeld és mtsai, 2011). Ebből látható, hogy a bélflóra szerepe az idegrendszer fejlődésében bizonyos életkorhoz kötött (Heijtz és mtsai, 2011), szemben a szerotoninszintézisben betöltött szerepével, ami nem függ az életkortól, a kolonizáció után mindig fokozottan működik. (Yano és mtsai, 2015)

Harmadik csoport

Az utolsó kísérlethalmaz a bélflóra összetételére és annak megváltozásának következményeire vonatkozik, magába foglalva a táplálkozás és a probiotikumok közvetett hatásait a bél-agy tengelyre.

A kísérletek alapja, hogy a súlyos depressziós rendellenességben szenvedő és egészséges emberek, valamint stresszhatásokkal kezelt és egészséges rágcsálók bélflóráját összehasonlítva szignifikáns az eltérés a Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria és Actinobacteria fajok előfordulásának gyakoriságában. (Winter és Hart, 2018) Ezt bizonyítja Kelly és mtsai 2016-ban végzett kísérlete is, melyben szociális zavaró stresszoroknak kitett egerekben szinte azonnal csökkent a Bacteroides nemzetség száma és nőtt a Clostridium nemzetség aránya.

A bél-mikrobióta sokfélesége megváltozhat különböző hatásokra, ilyenek a gyógyszerek, az étrend és a stressz. (Evrensel és Ceylan, 2015)

Az állatok anyjuktól való elszakítása is stresszel jár, amely okozhatja a bél-mikrobióta megváltozását. Ezt bizonyítja, hogy a patkányok székletében az elválasztást követő harmadik napon csökkent Lactobacillusszintet találtak, amely hosszabb ideig fennállt. (Evrensel és Ceylan, 2015). Desbonnet és mtsai (2008) is végeztek kísérleteket anyjuktól elválasztott patkányokban. Az általuk alkalmazott probiotikus terápia megszüntette a viselkedésbeli zavarokat, a normális értékre állította vissza az immunválaszt és az agy norepinefrin szintjét. (Evrensel és Ceylan, 2015) A depressziót modellező egerekben más metabolit-összetétel és lipidhálózat figyelhető meg a májban. (Zalar és mtsai, 2018). Ez alapján a következő kísérletben magas zsírtartalmú étrenddel etettek patkányokat, miközben kezelték őket Lactobacillus helveticus baktériummal. Ennek eredményeképpen 21 napig sikeresen megakadályozták, hogy a zsíros étrend miatti szorongásos viselkedés kialakuljon a vizsgált patkányoknál. (Evrensel és Ceylan, 2015)

A bél-mikrobióta befolyásolása

Léteznek olyan eljárások, amelyekkel változásokat tudunk indukálni a mikrobiom összetételében, pl: bélsár-transzplantáció, pre-és probiotikumok használata, étrendváltoztatások, antibiotikumok használata. Ezek a változások a bélflóra összetételében a depresszió kezelésére is alkalmasak lehetnek. (Zalar és mtsai, 2018) A pre- és probiotikumokkal pozitívan lehet befolyásolni a hangulatot és a stresszhormonok koncentrációját. (Tillmann és mtsai, 2018)

Bélsár-transzplantáció

Tudomásunk szerint legkorábban faecalis mikrobióta transzplantációt a 4. században Ge Hong orvos alkalmazta először Kínában: súlyos hasmenéseket szájon át beadott, „sárga levesként” emlegetett faecalis anyaggal kezelt. A 17. sz.-ban az állatorvosok körében is elterjedt volt ez a gyógymód. Érdekesség, hogy teveürülékkel kezelték a II. világjáborúban a német katonáknál kialakult bakteriális dysenteriát. A faecalis mikrobióta-transzplantáció lehetőségeit az utóbbi években kezdték jobban felfedezni. (Frecska és Móré, 2018)

Kelly és mtsai (2016) és Zheng és mtsai (2016) bélsár-transzplantációs kutatásokat végeztek rágcsálókban: depressziós betegek fekáliáját csíramentes (GM) egerekbe, valamint bélflóra mentes patkányokba transzplantálták. A rágcsálók a transzplantációt követően olyan viselkedést mutattak, amely összefüggésbe hozható az emberi depresszióval és szorongással. Ezeket a viselkedési formákat különböző eljárásokkal, pl.: szacharóz-preferencia teszttel, labirintusos tesztekkel vizsgálták. A viselkedésváltozásokon kívül megmérték a rágcsálók depresszióra jellemző fiziológiai paramétereit is: a transzplantált patkányokban megnőtt a plazmában a kinurenin és a kinurenin / triptofán arány, ezt a depressziós donorcsoportban is megfigyelték. Az acetát és az összes rövid szénláncú zsírsav mennyisége is növekedett az ürülékükben mérve. (Zalar és mtsai, 2018; Winter és Hart, 2018) A kísérlet igazolja azt a hipotézist, miszerint a bél mikrobiomjában bekövetkező változások a bél-agy kommunikációs útján depressziót válthatnak ki, amelynek kezelésére a bélsár- transzplantáció egy potenciális gyógymód lehet. (Winter és Hart, 2018)

Konklúzió

A fenti kísérletekből és tanulmányokból látható, hogy a bélflóra által termelt metabolitok befolyással vannak a gazdaszervezet szerotoninszintézisére (Yano és mtsai, 2015), valamint külön hatnak egyes agyi központokra is, mint a motoros tevékenység illetve a szorongó viselkedés központjaira. (Heijtz és mtsai, 2011) Ez azt bizonyítja, hogy a bélflóra megfelelő összetételének biztosítása elengedhetetlen egy egészségesen működő szervezet számára, legyen szó egérről, vagy emberről.

A legfrissebb kutatásokból arra következtethetünk, hogy a bél-mikrobióta képes befolyásolni a hangulatot. A rossz étkezési szokások miatt nagyobb a kockázat depresszió kialakulására. A kutatások szerint depresszió megelőzésekor illetve kezelésekor sikeresen alkalmazhatóak lehetnek a következők: diéta, probiotikumok, bélsártranszplantáció. A bél-agy tengely segíthet a neuropszichiátriai rendellenességek, különösen a depresszió megértésében és kezelésében. Számos kutató javasolja, hogy hozzanak létre egy új gyógyszercsoportot pszichomikrobiotikumok néven, amelyek mikroorganizmusokat tartalmaznak, és pszichiátriai rendellenességek kezelésére szolgálnak. (Evrensel és Ceylan, 2015)

Irodalomjegyzék:

1. Desbonnet, L.; Garrett, L.; Clarke, G.; Bienenstock, J.; Dinan, T.G. (2008): The probiotic Bifidobacteria infantis: An assessment of potential antidepressant properties in the rat. J Psychiatr Res. 43: 164–174 https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2008.03.009

2. Evrensel, A.; Ceylan M. E. (2015): The Gut-Brain Axis: The Missing Link in Depression. Clinical Psychopharmacology and Neuroscience 13: (3) 239–244 https://doi.org/10.9758/cpn.2015.13.3.239

3. Frecska, E; Móré, Cs. (2018): A bélflóra szerepe a mentális egészségben. Lege Artis Medicinae 28: (1-2) 11-15

4. Heijtz, R. D.; Wang, S.; Anuar, F.; Qian, Y.; Björkholm, B.; Samuelsson, A.; Hibberd, M. L.; Forssberg, H.; Pettersson S. (2011): Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108: 3047-3052 https://doi.org/10.1073/pnas.1010529108

5. Kelly, CR.; Khoruts, A.; Staley, C.; Sadowsky, M. J.; Abd, M.; Alani, M.; (2016): Effect of Fecal Microbiota Transplantation on Recurrence in Multiply Recurrent Clostridium difficile Infection: A Randomized Trial. Ann Intern Med 165: 609-616 https://doi.org/10.7326/M16-0271

6. Neufeld, K. M.; Kang, N.; Bienenstock, J.; Foster, JA. (2011): Reduced anxiety-like behavior and central neurochemical change in germ-free mice. Neurogastroenterol Motil 23: 255–264 https://doi.org/10.1111/j.1365-2982.2010.01620.x

7. Tillmann, S.; Abildgaard, A.; Winther, G.; Wegener, G. (2019): Altered fecal microbiota composition in the Flinders sensitive line rat model of depression. Psychopharmacology 236: 1445–1457 https://doi.org/10.1007/s00213-018-5094-2

8. Winter, G.; Hart, R. A. (2018): Gut microbiome and depression: what we know and what we need to know. Reviews in the Neurosciences 29: 629–643 https://doi.org/10.1515/revneuro-2017-0072

9. Yano, J. M.; Yu, K.; Donaldson, G. P.; Shastri, G. G.; Ann, P.; Ma, L.; Nagler, C. R.; Ismagilov, R. F.; Mazmanian, S. K.; Hsiao, E. Y. (2015): Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell 161: 264-276 http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.02.047

10. Zalar, B.; Haslberger, A.; Peterlin, B. (2018): The role of microbiota in depression - a brief review. Psychiatr. Danub. 30: 136–141 https://doi.org/%2010.24869/psyd.2018.136

11. Zheng, P.; Zeng, B.; Zhou, C.; Liu, M.; Fang, Z.; Xu, X.; Zeng, L.; Chen, J.; Fan, S.; Du, X.; és mtsai. (2016): Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host’s metabolism. Mol. Pschychiatry 21: 786-796 https://doi.org/10.1038/mp.2016.44

Ábrajegyzék:

• 1. ábra: A bél-agy tengely felépítése (átrajzolt): Mohamed Essa; M. Walid Qoronfleh (2020): Personalized Food Intervention and Therapy for Autism Spectrum Disorder Management. https://doi.org/10.1007/978-3-030-30402-7

• 2. ábra: A szerotonin szerkezete (saját készítésű)

• 3. ábra: A bélflóra szerotonintermelése (átrajzolt): Yano, J. M.; Yu, K.; Donaldson, G. P.; Shastri, G. G.; Ann, P.; Ma, L.; Nagler, C. R.; Ismagilov, R. F.; Mazmanian, S. K.; Hsiao, E. Y. (2015): Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell 161: 264-276 http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.02.047