A mikrobiom jellemzése

Az ember mikrobiomját (a testben élő összes kommenzális, szimbiotikus és patogén mikroorganizmust értjük ezalatt) különböző mikrobioták alkotják, amelyek a test különböző ökoszisztémáiban élő mikroorganizmus-populációt jelentik, pl.: bőr-mikrobióta, bél-mikrobióta, másnéven bélflóra. A bélflóra kb. 10 14 mikroorganizmust tartalmaz, ez az emberi sejtek számának tízszerese. (Evrensel és Ceylan, 2015)

A bélflóra emberben főleg a vastagbélben található, azonban háziállatokban változó, pl.: kérődzőkben az előgyomrokban; lóban és nyúlban a vakbélben van a legtöbb mikroorganizmus. A mikroorganizmusok a bélben metabolitokat, nukleinsavakat termelnek, amelyek a vérbe kerülve a szervezetre vannak hatással. (Evrensel és Ceylan, 2015) Fontos tápanyag- ill. vitaminforrások is, valamint a zsírfelhalmozásban betöltött szerepük is jelentős. (Frecska és Móré, 2018; Zalar és mtsai, 2018)

A mikrobiom kialakulása:

A gastrointestinalis rendszer a születéskor és azt követően népesül be, amelyben többek között a vaginális flóra is szerepet játszik. A nyugati orvoslásban az anya szülés előtt kérhet beöntést, valamint szokás a gáttájékot fertőtleníteni, így elkerülik, hogy az újszülött széklettel találkozzon. Ez azonban nem természetszerű, mert az újszülöttnek nincs lehetősége találkozni a széklettel ami segítene a béflóra betelepítésében. Hasonló jelenség figyelhető meg a császármetszéssel születetteknél is: náluk a bélflóra betelepedése több héttel, akár egy hónappal is késhet, és először a bőr-mikrobióta telepszik meg a belükben. Ez az elmaradás kihat az immunrendszer fejlődésére is, mivel a bél-mikrobióta betelepedésének fontos szerepe van az egészséges immunrendszer kialakításában (Frecska és Móré, 2018)

A bélflóra összetétele:

A bélflóra igen változatos, mindössze 1/3-a azonos az emberekben, a maradék 2/3-a egyénenként változik, és sok dolog hatással van rá mint: a genetikai hajlam, a postnatalis környezet, az anyagcsere, a kor, a földrajzi elhelyezkedés, a stresszhatás valamint egyes gyógyszerek hatása stb. (Frecska és Móré, 2018; Zalar és mtsai, 2018)

A bélflóra változatossága miatt nehéz megállapítani, hogy milyen az optimális, azonban az fontos, hogy stabil és nagyfokú legyen a diverzitása (Winter és Hart, 2018). A bélflórában több mint 1000 faj, és 7000 alfaj él. (Evrensel és Ceylan, 2015) Meghatározásukhoz az egyik módszer a széklet 16S RNS-szekvenálása, amely a baktériumok nemzetségi szinten történő azonosítására alkalmas. (Zalar és mtsai, 2018; Winter és Hart, 2018)

A felnőtt emberek bélflóráját 90%-ban a Bacteroidetes és Firmicutes baktériumtörzs alkotja (Winter és Hart, 2018), ezen kívül jelentősek a Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria és Verrucomicrobia törzsek is.(Zalar és mtsai, 2018)

A bélflóra aktív metabolitokat termel az emberi szervezet számára, amelyek neurotranszmitterként hasznosulnak:

• a Lactobacillus és a Bifidobacterium nátrium-glutamátból szintetizál GABA-t.

• az Escherichia coli, Bacillus és Saccharomyces norepinefrint termel

• a Candida, Streptococcus, Escherichia és Enterococcus serotonint termel

• a Bacillus és Serratia dopamint termel. (Evrensel és Ceylan, 2015)

Különböző kísérletek alapján a depressziós emberekben megváltozik a mikroorganizmusok száma és összetétele. A depressziósokban megfigyelték a Bacteroidetes, a Proteobacteria és a Acinobacteria törzs egyedszámának növekedését, valamint a Firmicutes törzs egyedszámának csökkenését is. Depresszióban szenvedőknél az egyedszám változásán kívül, a fajok diverzitásának jelentős csökkenését is kimutatták. (Zalar és mtsai, 2018)

A bélflóra hatása a szervezetre:

Ha a bélflóra diverzitása és stabilitása megváltozik, dysbiosis alakul ki, amelynek többek között stressz, autizmus, depresszió, diabetes, asthma valamint irritábilis bélszindróma lehet a következménye. Egyes gyógyszereknek is lehet dysbiotikus hatása.(Winter és Hart, 2018)

A dysbiotikus bélflórának az agyműködésre is lehet hatása a szimpatikus- és paraszimpatikus idegrendszeren valamint a neuroendokrin és neuroimmun folyamatokon keresztül, így többek között a hangulatra is lehetnek hatással. (Winter és Hart, 2018; Frecska és Móré, 2018)

A bélflóra kapcsolatban van a bél epitheliumával és az immunrendszer sejtjeivel, így sok anyagcsere-rendellenesség, főleg az autoimmun betegségek kialakulásában vesznek részt. (Evrensel és Ceylan, 2015) A bélflóra és az immunrendszer szoros kapcsolatával magyarázható az, hogy ha krónikus alacsony szintű gyulladás van a szervezetben, a mikrobióta valamilyen formában (pozitívan vagy negatívan) befolyásolja azt. A depresszió és a szorongás hátterében is ilyen gyulladásos folyamatok állnak. (Frecska és Móré, 2018)

Az anyai bélflóra által termelt metabolitok a magzat idegrendszeri fejlődésére is hatással vannak. A placentán átjutó szerotonin (5-hidroxi-triptamin) befolyásolja a magzat thalamokortikális axon hálózatának kiépülését (Yano és mtsai, 2015), illetve a hippokampusz szerotonin szintjét. (D3.)

Szorongás, depresszió jellemzése, megjelenése egerekben és emberekben

Epidemiológiáját tekintve, a depresszió napjaink társadalmában népbetegségnek számít, ez a leggyakoribb mentális betegség. Világszerte több mint 300 millió ember depressziós és ez a szám egyre nagyobb ütemben növekszik. A depresszióra visszavezethető halálesetek száma megközelíti a dohányzás okozta megbetegedések miatti elhalálozások számát. Ez a szám évente körülbelül 2,74 millió halálesetet jelent, amelyért a mentális betegség a felelős. (Winter és Hart, 2018). 5-ből 1 ember a fejlett országokban depressziós betegségben szenved, ez a negyedik vezető ok a betegségek listáján. Az esélye annak, hogy életünk során depressziósak leszünk nőknél 10-25%, férfiaknál 5-12%. (Zalar és mtsai, 2018)

A depresszió főleg az agy betegsége, tünetei emberben: rossz hangulat, különböző változások a fizikai és mentális funkciókban, alvásnehézség, koncentrációs nehézségek, retardáció, szomorúság, súlyosabb esetben a halál gondolata. Emellett hatással van a szervezet egészére, ezt bizonyítja, hogy súlyváltozást is előidézhet. Az okozott tünetei alapján széleskörűen kell vizsgálni, hiszen nem csak az agyra korlátozódó betegségről van szó (Winter és Hart, 2018; Zalar és mtsai, 2018)

Állatokban való megjelenésére összességében elmondható, hogy a külvilággal szembeni érdektelenség jellemzi.

A szorongás, nyugtalanság tünetei egerekben többféle kísérletben is vizsgálhatóak:

• Ha nyitott dobozba helyezzük egyesével az egereket, megfigyelhető hogy a kiegyensúlyozottabb egyedek több időt töltenek a doboz közepén, valamint többet mozognak. A nyugtalanabbak ezzel szemben a sarokba húzódnak.
• Fényes-sötét doboz használatakor a szorongó egyedek több időt töltenek a doboz sötét területein.
• Labirintusban a nyugtalan egerek kisebb távot tesznek meg, és kevesebb időt töltenek a nyitott tereken. (Heijtz és mtsai, 2011)

Ezek a tapasztalatok különböző hipotéziseket vizsgáló kísérleti modellekben felhasználhatóak.

A depresszió egy komplex betegség, kialakulásának többféle oka is lehet, valamint több, később jelentkező kórkép létrejöttének esélyét is megnöveli. Mind genetikai, mind környezeti faktorok meghatározhatják. Kialakulásának egyik fontos előzménye lehet a bélflórát alkotó mikroorganizmusok összetétele és tevékenysége. (Zalar és mtsai, 2018) Kórfejlődése továbbá összefüggésben van a stresszel és a krónikus gyulladással, valamint a szerotoninnal és más, az agy közvetítette faktorokkal. (Frecska és Móré, 2018)

Vizsgálatának lehetséges területei lehetnek az immunrendszer, a hypothalamo-hypohysealis tengely és neurotranszmitterek, valamint a bél-agy tengely tanulmányozása. (Winter és Hart, 2018)

A bél-agy tengelyt egyszerűen jellemezhetjük az úgynevezett „BIG T” -vel (brain-immun-gut triangle) ez az agy, az immunrendszer és a bél által alkotott háromszöget jelenti, amelyben mindegyik csúcs mindegyik másikra hat, ahogyan az 1. ábrán is látható. (Frecska és Móré, 2018) Ez a tengely magába foglalja a központi idegrendszert, a neuroendokrin, a neuroimmunrendszert, a vegetatív idegrendszert, a bél idegrendszerét, és a bélflórát. (Zalar és mtsai, 2018) Létrejön egy kétirányú homeostaticus kommunikációs út („bottom-up” és „top-down” irányok) az agy és a bél között. (Zalar és mtsai, 2018; Frecska és Móré, 2018)

Ez a kommunikáció vagy a központi idegrendszer receptorain keresztül, vagy a bélflóra által végzett emésztés és fermentáció során keletkezett metabolitok epigenetikus mechanizmusai révén kerül lebonyolításra. (Zalar és mtsai, 2018; Frecska és Móré, 2018)

A bél-agy tengelyben négy fő információhordozó játszik szerepet:

• A vagális és gerincvelői idegsejtek által szállított idegi üzenetek. (Zalar és mtsai, 2018). Az elsődleges kapcsolat bél-agy tengelyben a nervus vagus afferens szárán keresztül történik. Szorongásos rágcsáló modelleken végzett kísérletek kimutatták, hogy mikrobiota szekréció során aktiválódnak a vagális afferens rostok, amelyek továbbítják a jelet a központi idegrendszernek, ahol szabályozzák a hypaktiváló hormonok és neurotranszmitterek: a cholecystokinin, az adrenalin, a glutamát és a szerotonin. (Winter és Hart, 2018) A korai fejlődési szakaszokban a bélflóra nervus vagust befolyásoló hatása akár az egész életre kihathat.othalamo-hypophysealis-adrenalin (HPA) tengely stresszválaszát. (Winter és Hart, 2018) . „A vagális afferenseket
• A citokinek által szállított immunüzenetek. (Zalar és mtsai, 2018) A gastrointestinalis-rendszer (GIS) a legnagyobb immunszerv és a hozzá kapcsolódó termékeknek neuropathogén hatásuk lehet. (Evrensel és Ceylan, 2015)
• A hormonok által szállított endokrin üzentek. (Zalar és mtsai, 2018)
• Mikroorganizmusok által termelt metabolitokon (pl: szerotonin, noradrenalin, dopamát, glutamát, GABA) keresztüli kommunikáció, melyek neurotranszmitterként hatnak, de a másik három szállítórendszerrel is kapcsolatot teremthetnek. (Winter és Hart, 2018; Zalar és mtsai, 2018)

A bél mikrobiomja a bél-agy tengelyen keresztül hatással lehet az érzelmi állapotra, a szorongásos betegségekre és a depresszióra is.(Zalar és mtsai, 2018)

Három lehetséges ok-okozati összefüggés van a bél mikrobióta és a depresszió között:

• A bélflóra egyes fajainak csökkenése megelőzi az agy neurotranszmitter- szintjének csökkenését, ami hozzájárulhat a depresszióhoz.
• A depressziós állapotok megváltoztathatják a bélflóra fajainak összetételét, és végül hozzájárulhatnak a súlyosabb depresszió kialakulásához.
• Az agy és a bél idegrendszeri neurotranszmittereiben bekövetkező változások egyszerre fordulnak elő így a közöttük lévő kapcsolat csak véletlen. (Winter és Hart, 2018)

= Szerotonin, mint agy-bél hormon jellemzése =

Az agy-bél hormonok a gastrointestinális traktusban keletkeznek nagy mennyiségben. A vérárammal eljutva a szervezet különböző pontjaira, a központi idegrendszerben, különösen az agyban, neurotranszmitterként fejtik ki hatásukat. Egyik legfontosabb képviselőjük a szerotonin, más néven 5-hidroxitriptamin (5- HT). (Yano és mtsai, 2015)

Szerkezete

Az 5-hidroxitriptamin egy biogén, primer amin. Az 5- hidroxi-triptofán dekarboxilezésével keletkezik. Szerkezeti képlete a 2. ábrán látható

Termelődése

A szervezet szerotoninszintjének több, mint 90%-a a gastrointestinalis traktusban keletkezik. A bélflóra bizonyos baktériumai olyan metabolitokat termelnek amelyekből adott faktorok serkentik az 5-HT szintézist a bélfal endokrin sejtjeiben, az enterokromaffin sejtekben. A 3. ábrán látható, ahogy a baktériumok metabolitjainak hatására a barnával jelölt enterokromaffin sejtekben megindul a szerotoninszintézis, amely a plexus myentericus kék színnel jelölt idegsejtjét stimulálja. A szerotonin kialakulásáért a triptofán-hidroxiláz enzim (Tph) a felelős, melyből kétféle izoenzim a Tph1 és Tph2 ismert. A nem idegrendszeri eredetű szerotonin szintézis mediátora a Tph1, ennek az enzimnek az expresszióját befolyásolják a bélflóra bizonyos baktériumai által termelt metabolitok. Az enterokromaffin sejtek a szerotonint a luminális és basolaterális oldalukon szekretálják. A szintézis a vastagbél szakaszain figyelhető meg, míg a vékonybélben nem, tehát valóban a mikroflóra jelenléte áll a hátterében. (Yano és mtsai, 2015)

Szerepe

A szerotonin legfontosabb szerepét az agyban tölti be, mint neurotranszmitter. Ezen hatásain kívül szabályozó faktor a gastrointestinalis traktusban és más szervrendszerekben. Különböző receptorokon hat, így különböző feladatok ellátására alkalmas. Receptorai megtalálhatóak az enterális neuronok amelyeken keresztül a motoros és szekretoros reflexeket szabályozza.Az immunválasz szabályozásában is részt vesz. Ezen hatásain kívül szabályozza a csontfejlődést és a szívfunkciókat is. Hiányában különböző betegségek alakulnak ki szervezet szerte, mint a cardiovascularis betegségek, osteoporosis. vagy az irritábilis bélszindróma (IBS). (Yano és mtsai, 2015)