A bélflóra felépítése

A bélflóra összetétele egyedekre jellemző, kortól és környezettől függő tényező, amely a bél különböző szakaszain is eltérő. A gyomorban a baktériumok csak kis számban fordulnak elő és általában fakultatív anaerob baktériumok. Ilyen például a Streptococcus, a Staphilococcus és a Lactobacillus. A vékonybélben már több baktérium található, amelyek elsősorban fakultatív anaerobok (Lactobacillus, Streptococcus, Enterobacteria), de ezen a szakaszon már előfordulnak anaerob baktériumok is (Bifidobacterium spp., Bacteroides spp.). A gyomorban és a vékonybélben található alacsony baktériumszám oka, hogy a savas kémhatás, az epe és a hasnyál váladéka nagyrészt elpusztítja őket. A legtöbb baktériumot tartalmazó szakasz a vastagbél, ahol 300-500 különböző faj él és számuk tízszer több, mint az egyedben található eukarióta sejtek száma. A vastagbél bélflórája egyaránt tartalmaz obligát anaerob és fakultatív anaerob baktériumokat.

A probiotikumok hatása a bélflórára, szerepük az immunvédekezésben

A probiotikumoknak nevezzük az olyan táplálék kiegészítőket, melyek az emberi szervezet szempontjából jótékony baktériumokat tartalmaznak. Egyes probiotikumoknak mint például a Lactobacillus acidophilus és Bifidobacterium bifidum az immunrendszert befolyásoló jótékony hatását mutatták ki. A következő pontokban ezeknek a jótékony hatásoknak a hatás típusa szerinti csoportosítását mutatjuk be.

Humorális válaszok

Már több tudományos kutatás is kimutatta, hogy az sIgA termelésének a növekedése következett be probiotikumos kezelések hatására. Például az L. casei, L. acidophilus és a joghurt a szervezetbe jutott dózissal arányos mértékben fokozta az IgA termelő plazmasejtek számát (Perdigon és munkatársai,1995). Egy másik vizsgálatban kimutatták, hogy az L. casei jelentősen növeli az sIgA mennyiségét a Salmonella typhimuriummal való oltásra adott válasz esetén (Perdigon és munkatársai, 1991). Ez a fokozott IgA szekréció elegendő volt ahhoz, hogy megakadályozza a bélfertőzés kialakulását.

Sejtes immunválasz

Kevés olyan tanulmányt tettek közzé, amelyben a probiotikumoknak a sejtes immunválaszban betöltött szerepét vizsgálták. Az egyik vizsgálatban az egereket tejsavbaktériumokkal etették és a T-, illetve a B-sejtek által termelt mitogének hatására a splenocyta proliferatiójának növekedése következett be (De Simone és munkatársai, 1993). A probiotikumoknak a sejtes immunválasszal kapcsolatos összes többi hatását különböző specifikus betegségekkel, elsősorban az autoimmun betegségekkel összefüggő vizsgálatokban tapasztalták.

Citokin termelése

A probiotikus baktériumok módosítják a kórokozók által kiváltott citokintermelés mennyiségét és ezáltal az immunreakció erősségét. A citokinek a bélcsatorna más szakaszaira is eljuthatnak és ott is aktiválhatják a lymphocytákat, ezért a baktériumok hatása nem csak a környező területekre terjed ki. Számos tanulmány kimutatta, hogy az immunsejtek citokin termelését a probiotikumok segítségével meg lehet változtatni. Így például, négy, a joghurtokban található Streptococcus thermophilus törzs egy T-helper sejtvonal és egy macrophag sejtvonal citokin termelésére való hatását vizsgáltak az L. bulgaricus, a Bifidobacterium adolescentis, és a B. bifidum hatásával összevetve (Marin és munkatársai 1998). Az összes vizsgált citokin közül a TNFa, a IL-6, a IL-2 és a IL-5 termelésére volt hatással a hővel elölt S. thermophilus. Az IL-6 mennyisége és a TNFa produkciója nagymértékben növekedett a baktériumok hatására. Germ-free és baktériummal fertőzött egerekben hasonlították össze az IL-1,az IL-6 és a TNFa termelését, és azt tapasztalták, hogy a baktériummal fertőzött egyedek macrophagjai több IL1-et és Il6-ot termeltek, mint a germ-free állatoké.

Nem specifikus immunitás

Számos tanulmány igazolta a tejsavbaktériumoknak a nem specifikus immunválasz fellendülésére gyakorolt jótékony hatását. A probotikus baktériumok a nem specifikus immunválaszban úgy vesznek részt, hogy fagocitálják a bélcsatornában lévő kórokozókat. A legtöbb tanulmány, amely a probiotikumoknak a fagocitózisra kifejtett hatását vizsgálta, izolált macrophagokon végzett kísérleteken alapul. Azonban az egyik vizsgálatban, az újszülött csecsemőből izolált L. acidophilus törzset germ-free egereknek és hagyományos egereknek oltották és így az E.coli fagocitózisát in vivo körülmények között figyelhették meg (Neumann és munkatársai 1998). Germ-free egerekben a tejsav-baktériumok hatására nőtt a macrophagok phagocytáló képessége, amit az E. coli intravénásan mért clearancéből állapítottak meg. Egy másik tanulmány a probiotikus baktériumoknak a nem specifikus immunválaszban való részvételét kutatták a normál és hyperszenzitív szervezet esetében (Pelto és munkatársai 1998). Tejérzékeny és egészséges felnőtteknek adtak Lactobacillus GG-t tartalmazó és attól mentes tejet. A tejérzékeny emberek esetében a tej növelte a neutrophil granulocyták CR1, FcgRI és FcaR, a monocyták CR3 és FcaR expresszióját. Ezzel szemben a tej Lactobacillus GG tartalma megakadályozta a receptorok expressziójának növekedését. Az egészséges személyben a tej nem növelte a receptor expressziót, míg a Lactobacillus GG hatására megnőtt a neutrophil granulocytákban a CR1, a CR3, az FcgRIII és az FcaR expresszió. A kutatók ebből arra következtettek, hogy a probiotikumnak az egészséges szervezetben immunstimuláló, a tejérzékeny szervezetben down-regulátor szerepe van. Összességében azt a következtetést vonták le, hogy a probiotikus baktériumoknak szelektív hatásuk van az immunválaszra, de a mechanizmusok, amik lezajlanak meghatározottak.

A normál bélflóra által kiváltott immunreakciók

A bélflóra kialakulása

Az újszülöttek gastrointestinális traktusának baktériumokkal való betelepülése születés után kezdődik. Kezdetben, a szállítás típusa és a táplálkozás típusa van hatással a kolonizáció folyamatára. Ezen kívül más környezeti tényezők is jelentős szerepet játszanak a bélflóra kialakulásában: különbségek vannak a fejlődő és fejlett országokban született illetve a különböző kórházi kórtermekben elhelyezett újszülöttek között. A pionír baktériumok képesek módosítania gazdaszervezet epithelsejtjeinek a génexpresszióját. A kezdeti kolonizáció nagyon fontos a felnőttkori összetétel kialakulásában. A germ-free állatokban a bélflóra az anyai bélflórától, a genetikai adottságtól és a helyi környezettől függ.

Immunológiai éberség

A bél normál mikroflóráját egymással kommenzalizmusban élő baktériumok alkotják, melyek környezetükkel, a bél nyálkahártyájával szimbiózist tartanak fenn. Ezek a mikroorganizmusok a gazdaszervezettől barrierek által elválasztottan vannak jelen a bél nyálkahártyájában, mégpedig úgy, hogy egy sajátságos környezetet alakítanak ki: például az E. coli baktériumok egy ún. extracellularis matrix-ot hoznak létre maguk körül, mely védő bevonatként szolgál számukra az ellen, hogy a bélnyálkahártyában ellenük immunválasz induljon el. Ez a bakteriális eredetű extracellularis matrix bomlik meg tartós antibiotikumos kezelés hatására, mely a normál bélflóra egyensúlyának felbomlásához vezethet. Emiatt egyes fertőző bélbetegségek is könnyen kialakulhatnak (pl.: a Clostridium difficile okozta colitis pseudomembranosus). A bélnyálkahártyában az ún. Paneth-sejtek szintén megakadályozzák a baktériumok belépését a cryptákba.(Mathias W. Hornef, Mary Jo Wick, Mikael Rhen and Staffan Normark: Bacterial strategies for overcoming host innate and adaptive immune responses, 2002)

Az immunreakciók mechanizmusa a bélflórába jutó kórokozók hatására

A bélflórában működő immunrendszer egésze

A bélcsatornába bekerülő és a bélnyálkahártyát megtámadó mikroorganizmusok ellen speciális, antigén felismerő immunsejtek indítanak immunválaszt. A fertőzés helyszínére kemotaxis révén phagocyta sejtek érkeznek, melyek egyben az adott antigén felismerésére is képesek. A kórokozó mikroorganizmusokban (és a baktériumokban általában is) genetikailag kódoltan jelen van egy, az adott baktériumra specifikusan jellemző szekvenciájú molekula. Ez az ún. PAMP, mely lehet lipopoliszacharid vagy peptidoglikán. Ez a szekvencia egyedien azonosítja az adott baktériumot (ilyen pl.: a bakteriális flagellin, vagy az LPS). Ezek ellen a felismerő macrophagok membránjának felületén a megfelelő sejtfelszíni receptor expresszálódik (pl.: LPS-kötő fehérje, CD14-receptor, MD2-receptor, TLR-2-, TLR-9 és TLR-4-receptor, mely a bélhámsejtel Golgi-apparatusának membránjában is megtalálható). A macrophag felületén a bakteriális antigén és a sejtfelszíni receptor között ligandkötés alakul ki, majd megtörténik a phagocytosis, a sejten belüli emésztés és a kórokozóra jellemző speciális antigén szekvencia bemutatása a folyamat fő szabályozó sejtjeinek, az ún. T-sejteknek.(Mathias W. Hornef, Mary Jo Wick, Mikael Rhen and Staffan Normark: Bacterial strategies for overcoming host innate and adaptive immune responses, 2002) A T-sejtek szerepet játszanak a bélflóra és az egyes antigének közötti kapcsolat kialakulásában, ezért funkciójuk teljes vagy részleges zavara esetén az immuntolerancia hiánya lép fel.(M Boirivant, A Amendola and A Butera: Intestinal microflora and immunoregulation; Mucosal Immunology, 2008)

Kórokozók által kialakított stratégiák az immunválasz befolyásolása céljából

A normál bélflóra és a fertőző betegségeket okozó baktériumoknak a gazdaszervezet immunrendszerével szembeni rezisztenciájáért és a tápanyagokért való küzdelme miatt egyes fertőző betegségeket okozó baktériumok megpróbáltak alkalmazkodni a környezetükhöz, azonban a teljes mértékű alkalmazkodás nem lett volna előnyös számukra, mert túl nagy energiabefektetést jelentett volna. Azonban sikeresen befolyásolják az immunválaszt, többféle módon: Egyes mikroorganizmusok képesek behatolni a bélhámsejtekbe, és képesek keresztülmenni az epitheliumon, miközben bakteriális produktumokat transzportálnak a sejtek cytoplasmájába. Ezek a produktumok nukleotid-kicserélő faktorok, melyek egyrészt a cytoskeletalis rendszer szabályozását alakítják át, befolyásolva az aktin polimerizációt, másrészt pedig transzkripciós szinten stimulálják a phagocytáló sejteket, azokkal speciális cytokineket termeltetnek, melyek által a sejt felkészül a bakteriális ellenanyagok (pl.: LPS, NOD fehérjecsalád) érkezésére. Ez egy ún. fertőzés előtti génmanipuláció. Így például a Salmonella és Sighella baktériumok az M-sejteket manipulálják úgy, hogy azokon keresztül lépik át a Peyer-plaque-okat, így ezek a kótokozók a luminalis oldalról átkerülnek a bélhámsejtek basolateralis oldalára. Ezek a kórokozók a programozott sejthalált előkészítő folyamatokat indukálják úgy, hogy a cytosolban a NADPH-oxidáz gátlásával anaerob környezetet próbálnak fenntartani. Egyes kórokozó mikroorganizmusok a humoralis immunválaszt próbálják befolyásolni. Ilyenek a Yersinia és a S. enterica baktériumok, melyek immunoszupresszív hatású faktorokat termeltetnek (pl.:cytokineket, interleukinokat). A Y. enterica baktérium IL-10-et termeltet, ezzel gátolja a kemotaxist, a felismerő sejteket valamint a szabályozó T-sejteket is. Vannak olyan kórokozók is, melyek az antigén prezentációt gátolják, mellyel az antigén macrophagban való túlélését célozzák. Így a Helicobacter pylori a T-sejtek aktivitását gátolja, akadályozva az MHC-II, CD1 és CD4+ receptorok expresszióját. A kórokozók egy másik csoportja pedig a T- és B-sejtek funkcióit blokkolják (H. pylori – FasL receptor expresszálás T-sejteken, programozott sejthalál; Y. pseudotuberculosis – IL-2 termeltetés, tirozin foszforiláció gátlása a T-sejtekben, CD86-receptor gátlása a B-sejtekben).(Mathias W. Hornef, Mary Jo Wick, Mikael Rhen and Staffan Normark: Bacterial strategies for overcoming host innate and adaptive immune responses, 2002)

A bélflórába jutó kórokozók által kiváltott immunfolyamatok in vitro vizsgálata

Kísérletesen előidézett colitis kiértékelésével bebizonyosodott, hogy a regulátor T-sejtek és az interleukin-10 együttesen alakítanak ki hatékony specifikus immunválaszt. Egereknek 2,4,6-trinitrobenzol-szulfonsavat és oxazolont adtak be intrarectalisan, mely Th1 és Th2 mediált fertőzésen keresztül TBNS-colitist okozott. A tapasztalat TGF-ß-antigén és IL-10 együttes megjelenése a lamina propriában. A magyarázat: a TGF-ß-antigéneket a regulátor T-sejtek termelik, melyek az IL-10-zel együtt hatékonyan visszaszorítják a TBNS-colitist. Ezután anti TGF-ß-t adtak be az egereknek. Csökkent a TGF-ß termelődés, így a szabályozó sejtek szerepe kiesett. Az IL-10 továbbra is termelődött, de a hatékony immunválaszhoz ez nem volt elég. Végül, anti-IL-10 beadása után a TGF-ß-antigén és az IL-10 termelődése is csökkent. Tapasztalat: az IL-10 molekulák serkentik a T-sejtek TGF-ß-antigén termelését, a T-sejtek a colitis elsődleges gátlói. Majd ezek után TNP-kezelt vastagbélproteineket adtak be az egereknek oralisan, melyek nemcsak a T-sejtek antigénre való reagálását indukálták, hanem hatásukra a T-sejtek a bélflóra saját fehérjéivel is reakcióba léptek. A kísérletesen előidézett colitis-ból kigyógyult egereknek probiotikumkeveréket adtak be. Bebizonyosodott, hogy probiotikus kezelés hatására nagymértékben lecsökken újabb colitis kialakulásának a veszélye. Ennek oka, hogy a lamina propriában IL-10 függő nagymagvú sejtek jelentek meg, melyek hatására a regulátor T-sejt látens alakjának (LAP+ T-sejt) membránjában CD4+ receptor expresszálódott, valamint TGF-ß-antigént termelő regulátor sejtek jelentek meg. A probiotikumoknak a CD4+ CD25+ lymphocytákra is hatása van, mégpedig úgy, hogy a CD4+ sejtek CD25-receptorának expresszálódását serkentik. Mivel a CD25+ sejtek többségen LAP-, így ebben a formában az immunhiány miatt kialakuló colitis kiküszöbölhető, megelőzhető. (M Boirivant, A Amendola and A Butera: Intestinal microflora and immunoregulation; Mucosal Immunology, 2008)

Az immunológia elváltozások miatt kialakuló betegségek

Crohn-betegség

A Crohn-betegség az emésztőrendszer ismeretlen eredetű krónikus gyulladásos betegsége, mely a bélfal minden rétegét érintheti. Egyes feltételezések szerint ennek a betegségnek a kialakulásában fontos szerepet játszhatnak a bélflórában élő baktériumok. A betegségnek 3 fő oka lehet: genetikai hajlam, egy környezeti tényező, amely valószínűleg a normál bélflórának is az alkotója, valamint szöveti sérülés. A genetikai fogékonyság szerepet játszhat a szabályozatlan immunválaszban, a szivárgó nyálkahártya barrier létrejöttében, vagy a bélflórában az egyensúly felborulásában. A Crohn-betegséget okozó baktérium keresése során először Escherichia coli fajokat találtak a betegek belében, majd később úgy gondolták, hogy a Pseudomonas fluorescens is hatással lehet a kór kialakulására. Azonban lehet, hogy nem a baktériumok miatt, hanem a környezeti tényezők hatására alakul ki a betegség. Ugyanis a Crohn-betegséggel párhuzamosan az atópia, az asztma és az inzulin-függő diabetes mellitus is megjelenik. Egyre több bizonyíték van arra, hogy a szövetkárosodást kiváltó baktériumok a normál bélflórából származnak. Több tanulmány esetén is azt tapasztalták, hogy a bélflóra hiányában nem alakul ki a betegség. A bélflóra káros hatásának egy másik bizonyítéka, hogy az elváltozást mutató területeken magasabb a bélbaktériumok száma. A újabb kutatások során azt találták, hogy a NOD2/CARD15 génjének károsodása hozzájárulhat a betegség kialakulásához. A NOD2/CARD15 mint intracelluláris receptor vesz részt a NF-jB út szabályozásában, ami a bélgyulladás fő modulátora.(Francisco Guarner, Juan-R Malagelada, 2003)

Bélrák

A végbélrák molekuláris genetikailag jól megalapozott, de a környezeti tényezők, mint például a táplálkozás is nagymértékben befolyásolják. A zsíros és nagymennyiségben fogyasztott vörös húsok, különösen feldolgozott formában növelik a rák kialakulásának valószínűségét. Ugyanakkor a gyümölcs és zöldség, a teljes kiőrlésű gabonák, a hal és kalcium rendszeres fogyasztása csökkenti. A táplálék közvetetten befolyásolja a metabolikus folyamatokat és a mikroflóra összetételét, amely hatással van az immunvédekezésre.

A bélflórának a bélrák kialakulásában betöltött szerepének a fontosságát csak elmúlt években mutatták ki. Az egyik lehetséges mód, ahogyan a bélflóra a bélrák fejlődésében szerepet játszik, az a bélflórában élő kommenzalista baktériumok gyulladáskeltő hatása. Egy egereken végzett kísérlet az azoxymetán karcinogén hatását vizsgálta. Azt tapasztalták, hogy a normál körülmények között tartott egereknél kialakult bélrák, míg a germ-free egereknél nem. Érdekes módon azt találták, hogy a tejsav baktériumok lenyelése megelőzheti a karcinogén elváltozások és tumorok kialakulását (Rowland és munkatársai,1998). B. fragilis baktériummal fertőzött egerek vizsgálata során, a Th17-nek a bél filtrátumában való előfordulását tapasztalták, melyek a bélrák indukciójában vesznek részt (Wu és munkatársai, 2009). Ezenkívül Th17-et találtak más tumorból származó sejtek filtrátumában is, például prosztatában (Sfanos és munkatársai, 2008), hasnyálmirigyben (Gnerlich és munkatársai, 2010), petefészekben (Kryczek és munkatársai., 2009), valamint gyomorban (Zhang és munkatársai, 2008). Ezek alapján lehetséges, hogy a bélflórában élő kommenzalista baktériumoknak, amik a Th17 termelését váltják ki, szerepük van a tumorok kialakulásában a tumor típusától és fejlettségi állapotától függően.

A bélflóra szerepe az allergiák kialakulásában

A bélflórának az ételekre adott immunreakcióit két típusba sorolhatjuk: ételallergia (IgE-típusú) és ételintolerancia (nem IgE típusú immunválasz). Főként a nyugati országokban magas a száma a tejre, a tojásra, a földimogyoróra, a diófélékre, a halakra és a kagylókra allergiás embereknek. A regionális étkezési szokásoknak köszönhetően különböző országokban más és más allergiák a gyakoribbak. Például Kínában főtt és sült mogyorót is esznek, Amerikában szinte kizárólag pörkölt mogyorót fogyasztanak. A magasabb hő, vízmentes pörkölés növeli az allergén földimogyoró fehérjék számát. Növényi allergének találhatók például a cupin és a prolamin szupercsaládokban, valamint a növény védelmi rendszerének fehérjéiben. A cupin szupercsalád 7S-ből és 11S-ből áll, a mag tartalék fehérjéi tartoznak ide. A prolamin szupercsalád tagjai ciszteinben gazdag 2S albumin tárolására alkalmas fehérjék, nem specifikus lipid transzfer fehérjék, valamint a gabona-alfa-amiláz és proteáz inhibitorok. A profilinek, fontos szerepet játszanak a polimerizációs aktin filamentumok kialakításában. Azoknál a csecsemőknél, akiknél tehéntej-allergia alakul ki egy éves korukig, az esetek 80%-ában az 5. születésnapig klinikai tolerancia fejlődik ki. A csecsemők 60%-a, akiknél tehéntej-érzékenységet tapasztaltak, 35%-ban allergiás lesznek más ételekre is. A nyálkahártya immunrendszere napi rendszerességgel nagymennyiségű antigént juttat a szervezetbe és általában elnyomja az immunreaktivitásra ártalmatlan antigéneket (például, ételfehérjék és kommenzális organizmusok). Azonban a barrier különböző fejlődési fejletlensége csökkenti az immunrendszer hatékonyságát. Például az enzimaktivitás nem megfelelő újszülöttekben és a Siga rendszer sem működik rendesen négy éves korig. Így könnyen ki tud alakulni az élet első néhány évében ételallergia és gastrointestinalis fertőzés. Körülbelül az elfogyasztott ételek miatt termelt antigéneknek a 2%-át szívja fel a barrier és intakt formában szállítja el az egész szervezetbe. Általában tolerancia alakul ki, aminek létrejöttében valószínűleg a különböző antigénprezentáló sejtek, különösen a bél epithelialis sejtei és a különböző dendritikus sejtek, valamint a szabályozó T-sejtek játszanak központi szerepet. 5 különböző, a bél immunfolyamataiban résztvevő szabályozó T sejtet azonosítottak: a TH3 sejteket és CD4+ sejtek populációját, ami TGF-β-t termelnek; TR1 és CD4+ sejteket, amik IL-10-et szekretálnak; CD4+ és CD25+ szabályozó T-sejteket; CD8+ védő T-sejteket; és γδ T sejteket. A bél epithelialis sejtek képesek feldolgozni és a T-sejtek MHC-II komplexének bemutatni a luminális antigéneket, de hiányzik belőle egy második jel, ami arra utal, hogy központi szerepet játszanak a tolerancia kialakulásában.

Összefoglalás

Munkánk során bemutattuk a bélflóra és az immunrendszer működésének összefüggéseit. Megállapítható, hogy a normál bélflóra összetételét számtalan tényező (faj,fajta,táplálkozási szokások stb) befolyásolhatja.A normál,a születés után megfelelően kialakult bélflóra az "immunológiai ébérség" fenntartásának fontos eszköze. Az immunvédekezésben a probitikus bélflóra igen fontos szerepet játszik mind a humorális mind a sejtes immunválasz kialakításában, a citokinek termelésében, és a nem specifikus imunnvédekezésben.A bélbe kerülő kórokozókra adott immunválasz fontos eszköze a bélflóra immunrendszere, melynek befolyásolására az egyes patogén ágensek megfelelő stratégikat dolgoznak ki, ezáltal lehetővé téve az adott betegség kialakulását.Ezen stratégiák alapos in vitro vizsgálata hozzásegít a betegségek elleni hatékonyabb védekezés kialakításához. Vizsgálják a bélben élő baktériumok szerepét egyes ma még nem teljesen tisztázott eredetű enteralis megbetegedések kialakulásában is ( pl.Crohn-betegség, bélrák). Szintén szerepet játszik a bélflóra összetétele a napjainkban mind emberben, mind állatokban egyre nagyobb jelentőséggel bíró táplálkozási allergiák kialakulásában is.

Források

Francisco Guarner, Juan-R Malagelada (2003): Gut flora in health and disease. The Lancet, Vol. 361 No. 9356 pp 512-519
M. Boirivant, A. Amendola and A. Butera (2008): Intestinal microflora and immunoregulation. Mucosal Immunology (2008) 1 (Suppl 1), S47–S49. doi:10.1038/mi.2008.52
Hornef MW, Wick MJ, Rhen M, Normark S. (2002): Bacterial strategies for overcoming host innate and adaptive immune responses. Nature Immunology 3, 1033 – 1040 (2002) doi:10.1038/ni1102-1033
West NP, Pyne DB, Peake JM, Cripps AW. (2009): Probiotics, immunity and exercise: a review. Exerc Immunol Rev. 2009;15:107-26.
R. A. Rastall (2004): Bacteria in the Gut: Friends and Foes and How to Alter the Balance. J. Nutr. August 1, 2004 vol. 134 no. 8 2022S-2026S
Kent L. Erickson and Neil E. Hubbard (2000): Probiotic Immunomodulation in Health and Disease. J. Nutr. 130: 403S–409S, 2000.