Ritmus, szezonalitás, ciklikusság A cirkadián ritmus és a melatonin

A szervezetünkben zajló élettani folyamatok egyfajta ciklikusságot, ingadozást mutatnak. Ez lehet 18 órán belül ismétlődő, ún. ultradián ritmus (pl. légzés, NREM-REM fázis), vagy 24 órán belül ismétlődő cirkadián ritmus (pl. alvás/ébrenlét, hormontermelés, maghőmérséklet), de vannak 24 órán túl ismétlődő infradián ciklusok is (pl. ivarzás).

A CIRKADIÁN RITMUS

Endogén biológiai szabályozó rendszer, melyet külső és belső stimulusok egyaránt befolyásolnak. Már a legősibb lényekben is felfedezték meglétét, ebből következtetve létfontosságú vezérlő mechanizmusa a belső homeostasisnak, ugyanis mai napig fennmaradt az evolúció során. Feltételezik, hogy a DNS replikáció UV fény elleni védelmét biztosította.

Története

A biológiai óra központi idegrendszerben való pontos elhelyeződését 1972-ben, egy kísérletsorozat keretein belül lokalizálták. A kutatások kimutatták, hogy a suprachiasmatikus mag (suprachiasmatic nucleus; továbbiakban: SCN ) nagy terjedelmű afferens neuront fogad a retinától a hypotalamus felé és ezeknek a károsodása a cirkadián ritmus kiesését okozza. Későbbi munkálatok során bebizonyították, hogy a SCN egyedi neuronjai genetikailag meghatározott óra mechanizmussal rendelkeznek, amely transzkripciós-transzlációs feedback szabályozással biztosítja a közel 24 órás ciklust. (Clifford és mtsai, 2005)

Folyamata

A cirkadián ritmus mozgatója egy vagy több központi oszcillátor („rezgéskeltő”), mely a külső környezeti változások jeleire mindennap újrahangolják a belső ritmust. Ezeket a jeleket a tudomány 1960 óta Jürgen Aschoff nyomán zeitgeber („időadó”) nevezi, ilyen például a fény, táplálékforrás, hőmérséklet, szociális környezet. Bertolucci mtsaival leírták, hogy az oszcillátorok hátterében gének által kódolt transzkripciós faktorok állnak (clock gének). Hüllőkben, madarakban, emlősökben ezek a gének magas százalékban azonosak.

Vannak kiegészítő, perifériás oszcillátorok a test számos pontján szövetekbe, szervekbe ágyazva. (pl. szem, szív, máj, tüdő, bőr). Szerepük a lokális szabályozás, felülírás és a központ tehermentesítése. (Schulz és Steimer, 2009)

Emlősökben a cirkadián ritmus centruma a hypothalamus területén található SCN dolgozza fel a környezetből a retinális ganglionokon keresztül érkező input információkat, majd továbbítja a következő lényeges központhoz a tobozmirigyhez (corpus pineale), vagy a hypothalamicus magvakhoz. Ezek alakítják ki az output válaszokat. (1.ábra)

Az SCN projekciós pályái (immunhisztokémiai festés alapján) három, különböző lefutású rostra oszthatóak. Ez a hálózat kapcsolatot létesít a thalamus, a hypothalamus területeivel és a magjaival, mint például a thermoregulacióért felelős mediális preoptikus mezővel (2.ábra, A részlet), vagy a jóllakottság központjaként ismert ventromediális maggal, továbbá ágakat ad ahhoz a SCN-től dorsálisan és caudálisan boltívet képző szövethez, amelyet subparaventriculáris zónának nevezünk. Ventrális része az alvás-ébrenlét cirkadián ritmusához szükséges, a dorsalis része pedig a testhőmérséklet cirkadián ritmusához nélkülözhetetlen. Valamint a SCN egyes axonjai közvetlenül beidegzik azokat a területeket, amelyek szabályozzák az alvás-ébrenlét ciklust, a táplálkozás regulációját és hormonok szekrécióját, mint a melatonin és a corticotropin-releasing hormon (CRH). A melatonin ritmust az SCN és a paraventrikuláris mag közvetlen beidegzésén keresztül irányítja. (2.ábra, B részlet)

További anatómiai kutatások kimutatták, hogy a dorsomediális mag széles körben kapcsolatot létesít azokkal az effektor területekkel, amelyek ezeket a funkciókat leginkább befolyásolják. (Clifford és mtsai, 2005) GABAerg neuronjai a ventrolaterális preoptikus magot, míg glutamáterg neuronjai a laterális hypothalamust idegzik be, valamint a hypothalamus paraventriculáris magját innerválja. A laterális hypothalamust thyrotropin-releasing hormon (TRH) szekrécióval is befolyásolhatja. Ebből következően a dorsomediális magnak szerepe van a cirkadián ritmus formázásában elsődlegesen az éberség fokozásával (az izgalmi ébrenlét neuronjai a laterális hypothalamusban gátolják az alvás neuronokat a ventrolaterális preoptikus magban). A dorsomediális mag továbbá a vSPZ egyik nagy rostjának a célpontja. Ekképen az alvás-ébrenlét és a locomotorikus aktivitás e két jeláramlástól függ. (2.ábra, C részlet)

Ez a bonyolult szabályozó mechanizmus lehetővé teszi az agy számára a cirkadián ritmus rugalmas beállítását. Például a melatonin szekréció, ami a SCN és a paraventriculáris mag között lévő legegyszerűbb monoszinaptikus szabályozása alatt áll, szorosan hozzá van fűzve a SCN-ben lévő cirkadián órához. Az SCN nappal sokkal aktívabb és feltehetően a GABAerg neuronjai gátolják a paraventriculáris mag melatonin szekréciót serkentő neuronjait. A sötét szakaszban ez a gátlás felszabadul és a melatonin szekréció eléri a maximumát, tekintet nélkül arra, hogy az állat nappali (diurinális), vagy éjszakai.

Állatfaji különbségek

Éjjeli és nappali állatok közti eltérés

Nem minden folyamatot lehet adaptívan szabályozni ilyen egyszerű kontroll mellett. Ha az SCN mindig a fényszakaszban aktív és az effernes neuronok mindig ugyanazt a feladatot látják el az alvás-ébrenlét ciklusban, akkor nehezen lenne megmagyarázható, hogy az egyes állatok miért éjszakaiak, míg a többi nappali. A sokszoros szinaptikus kapcsolat a rendszerben lehetővé teszi az állat számára, hogy evolúciós nyomás hatására adaptálódjon a fiziológiai ciklusok és a napi viselkedési mintázat környezethez való igazításával. Valójában az éjszakai-nappali beállítottság nincs lefixálva, sőt egyes állatok életük során váltogatni tudják a kettőt. Például a degu képes a napi ritmusát nappaliról éjszakaira cserélni. Laboratóriumi körülmények között megfigyelték, hogy az állatok melegebb hőmérsékletben éjszakaiak, míg hűvösebb levegőnél nappaliak. (Clifford és mtsai, 2005) Éjszaka könnyebben kerülik el a ragadózókat, de ha a hő vesztés túlsúlyba kerül ezzel az előnnyel szemben, akkor a degu nappal keres táplálékot. Hasonló jelenséget figyeltek meg a finn denevéreknél, amelyeket mindig is kizárólagosan éjszakai állatoknak tartottak. Késő tavasszal és kora ősszel, amikor hűvösebbek az éjszakák és emiatt kevesebb rovar száll a levegőben, a denevérek azokban az esti órákban a legaktívabbak, amikor még a nap nem ment le. Sőt akár nappali életmódra válthatnak kritikus esetekben. Így sokkal eredményesebb a táplálék szerzésük. A többlépcsős cirkadián integrátor megengedi ezt a rugalmasságot, mert az afferens neuronok a többi rendszerből (mint a hőszabályzó és a táplálék felvevő rendszer) interakcióba léphetnek az óra jellel a SPZ-nél és a dorsomediális magnál lévő szinaptikus kapcsolatokon keresztül, hogy optimális, adaptív napirendet alakítson ki. (ld. 2.ábra) Például mindkét régió viscerális, afferens információt kap és értesítést kap a jóllakottság hormonjáról, a leptinről, amelynek receptorai mind a dorsomediális, mind a ventromediális magban fellelhetőek. Egyéb táplálkozással kapcsolatos peptidek (mint a cholecystokinin és a grelin) receptorai szórtan fellelhetőek ezekben a struktúrákban. Ekképpen a táplálék elérhetősége (a túlélés egyik feltétele) direkt hatással rendelkezhet a cirkadián ritmusra.

Hüllők

Az állatvilág osztályainak eltérő életviteléhez igazodva az evolúció során kialakult számos filogenetikai differencia. Az ősibbnek tekinthető hüllőkben működnek extraretinalis és agytörzsi photoreceptorok. Ezt azzal magyarázhatjuk, hogy a hüllők illetve még a kétéltűek is rendelkeznek az ún. harmadik szemmel (parietal eye). Az epithalamus ezen része közvetlenül, extraretinalis úton a fény ingert a tobozmirigyhez juttatja, így a hormonháztartáson keresztül regulálja a hőháztartást. Ezen kívül szerepe van még az égboltozat alapján való tájékozódásban. (Bertolucci és mtsai, 2017) A hüllők osztályának képviselői poikilotherm életmódot folytatnak, így számukra jelentősen megkönnyítette az endogén thermoregulációt ez a rapid folyamat. Az exogén fény mellett a hőmérsékleti inger is szerepet játszik a szabályozásban, ugyanis azonnal a tobozmirigybe jutva szabályozott melatonin szekréciót vált ki. C. Bertolucci és mtsai (2017) kísérletekkel bizonyították, hogy a hüllők hőmérséklet függvényében szabályozott up-down regulációt folytatnak a clock gének expressziójával kapcsolatban.

Bizonyos állatfajok másoktól teljesen eltérő életmódot folytatnak vagy éppen extrém körülmények között élnek. Nálunk másképpen jelenik meg a cirkadián jelenség. Például a vak, földalatti emlősöknél. A földikutyákat, vakondokokat nem éri külső fénystimulus, mégis megmaradt a belső szabályozó óra. Működése abban tér el a többi fajtól, hogy nem a földi 24 órás ciklussal van szinkronban, hanem egy sajátos fáziskésés figyelhető meg. Emiatt eltérő testhőmérséklet vagy éppen emésztési ciklus alakul ki náluk. A sarkvidéki állatokban is átalakult, környezethez alkalmazkodott a belső óra működése. Csak az év azon időszakában indul be a cirkadián ritmus, amikor a nap is mutat ciklikusságot. Norvég kutatók kísérletesen bizonyították a szélességi fokoknak megfelelően kialakuló speciális ritmicitásokat az állatfajokban (pl. rénszarvas). (Stokkan és mtsai, 2007)

A CIRKADIÁN RITMUS ZAVARAI

A cirkadián ritmus minden egyedben más „időre” áll be. A kórosan nagy eltérés a 24 órás ciklustól különféle betegségeket, zavarokat idézhet elő. Ilyenkor a külső környezeti körforgás (pl. éj-nappal változás) és a belső óra között aszinkrónia alakul ki. (Torres-Ruiz és mtsai, 2017) Amennyiben ez az egész testre ható kényes rendszer bármilyen oknál fogva, hosszabb vagy rövidebb időre felborul, számos fizikai illetve mentális betegséget okoz. A következő ábrák (3. és 4. ábra) ezeket ismertetik:

Torres-Ruiz és mtsai (2017) tanulmányaik során megállapították, hogy a például az immunrendszer sejtjei is rendelkeznek saját cirkadián ritmussal. Megfigyelték, hogy számos autoimmun betegség hátterében alvászavar illetve fáradtság van, melynek kiváltója a cirkadián ritmus felborulása.

Cirkadián fáziseltolódás elmélet

Ezen elmélet szerint a szezonális depresszió kialakulásának oka a 24 órás alvás-ébrenlét ciklusában bekövetkező elváltozás. A késői napfelkelte és nappali órák számának csökkenésével megváltozik a ciklus és felborul a biológiai működés ritmusa. Ez a zavarodás éppúgy következik be, mint a jet lag-nél, de az utóbbi regenerációs ideje rövid (néhány nap), míg az évszakváltozással bekövetkező hangulatzavar helyre állási ideje 5 hónapot is igénybe vehet.

A jet-lag problémát az időzónák által generált idő eltolódás váltja ki. Általában 3 vagy több idózán átívelő repülőutak alatt alakul ki. Diszharmónia jön létre a belső (biológiai) óra és a külső időmeghatározó-tényezők között, melyet a szervezet nem tud követni. Következményei a nappali teljesítmény csökkenés, általános rossz közérzet, gastrointestinalis tünetek. A panaszok függenek az életkortól, az átrepült időzónák számától és a repülés irányától. A repülés után 1-2 nappal hyposomnia, vagy hypersomnia figyelhető meg, ugyanis zavart szenved a normális alvás-ébrenlét ciklus.

Az emberi szervezet működését külső környezeti tényezők befolyásolhatják, amelyek akár összetett pszicho-fiziológiai elváltozásokat okozhatnak. Erre az egyik példa a szezonális affektív zavar, amelyhez a szezonális depresszió is tartozik. A betegség hátterében bonyolult pszichés és biológiai tünetek játszódnak le, de kialakulásának oka az évszakok váltakozása. A környezeti viszonyok ingadozására a szervezet különböző mértékben reagálhat egyénenként. Neutralitástól a betegséggé alakulásig bármi előfordulhat, ez a szezonalitásra való érzékenység függvénye. A szezonális depresszió létrejöttének okát több elméletben is leírták és az alkalmazott terápiák nagyrészt ezeken alapulnak.

Terápiás lehetőségek

Fényterápia

A módszernek az alkalmazása során naponta legalább 2-3 órán át tartó 2500 luxos, vagy napi fél órán keresztül 10 000 luxos, fluoreszcens, fehér megvilágítást használnak a terápiás hatékonyság eléréséhez. Napfelkeltekor a leghatékonyabb, a terápiás válasz 1-3 hét után jelentkezik és az alkalmazás felfüggesztése után körülbelül ugyanennyi idő elteltével jelentkeznek újra a tünetek, emiatt a módszert a tavaszi visszaállásig kell alkalmazni, egyénekhez mérten. A páciens a kezelés alatt a fényforrástól egy méterre tartózkodik, félig oldalt tekintő helyzetben, közben más tevékenységet (olvasás, munkavégzés) is végezhet, a lényeg, hogy a szemei végig nyitva legyenek. A terápia alkalmazásával szemben nincs abszolút ellenjavallat, azonban bipoláris zavarban szenvedők esetén érdemes hangulatjavító gyógyszerekkel együtt alkalmazni. Mellékhatások is felléphetnek, leggyakrabban fejfájás, hányinger, émelygés, agitácó stb. A módszer önmagában nem jelent mindig megoldást, a vizsgálatban résztvevők 47%-ánál nem fejtett ki megfelelő terápiás hatást és csupán 43%-uknál húzódtak vissza teljesen a tünetek.

Hajnal szimulálása (dawn therapy)

A reggeli fény alkalmas a cirkadián ritmus eltolására és ezáltal enyhíteni a szezonális depresszió tüneteit. A hajnal szimulálásra egy lámpát alkalmaznak, amely másfél órával a tervezett ébredés előtt fokozatosan 250 luxig emeli a fény erősségét.

Kronoterápia

Főleg jet-leg betegek terápiás módszere, mely során az alvás idejét még az utazás megkezdése alapján, pár nap leforgása alatt az új időzóna ritmusához hangolják exogén melatonin adagolásával. Fokozatosan eltolják az alvást az utazás irányának megfelelően: nyugati irány esetén későbbre (westward módszer), keletinél korábbra (eastward módszer). A megérkezéskor a helyi időnek megfelelően kell fel kelni. Ezáltal viszonylag stabil, új alvás-ébrenlét ciklus alakul ki.

Módszerei

• „Eastward” Az indulás napján helyi 18 és 19 óra között melatonin, az érkezés napján helyi idő szerinti este 10-11 órakor 4 napig ugyanez a dózis. Ha tartózkodása több, mint 4 nap, az utolsó napon 18-19 órakor körül kell bevenni a melatonint, majd hazaérkezéskor négy napig a helyi 22-23 órakor négy napig ugyanennyit.

• „Westward” Induláskor nincs melatonin, hanem érkezéskor a helyi 23 –24 órának megfelelően 4 napig kell alkalmazni a melatonin-kúrát.

Az alkalmazás során figyelembe kell venni , hogy a hajnalban alkalmazott melatonin álmosságot okozhat!

A MELATONIN

Jelentős szerepe van a cirkadián ritmus, az alvás-ébrenlét illet az ivarzás kezdeti kialakításában, szabályozásában. A melatonin, vagy N-acetil-5-metoxitriptamin, fényhiányra létrejövő, a tobozmirigy (corpus pineale) által termelt hormon. A tobozmirigy, mint endokrin transzducer, érzékeli a fényhatásokat. A retinában található receptorok segítségével a fény ingerületté alakul, ami eljut a SNC-ba, végül számos szimpatikus kapcsolat útján a tobozmirigybe. Nappali órákban a szerotonin termelődése dominál, de a fény csökkenésével, elkezdődik a szerotonin-melatonin átalakulás. A téli depresszió során a szenzibilis egyének melatonin termelő periódusa meghosszabbodik a téli sötétebb időszak alatt, így melatonin szintjük nappal az átlagnál magasabb lesz. Ennek oka, hogy a fény mennyiségének csökkenésével párhuzamosan csökken a tobozmirigy gátlása és emiatt a melatonin termelés rendelkezésére álló idő is megnő. A téli depresszió két általános tünete az alvási időszak meghosszabbodása, illetve testtömeg gyarapodás, amit legtöbbször a megnövekedett szénhidrát fogyasztás okoz. Ez rendkívül hasonlít a téli álmot alvó emlősök viselkedéséhez. Tehát a melatoninszint nemcsak rövidebb napszakos, hanem hosszabb évszak szerinti ingadozást is mutat.

Cirkadián hatása az ivari ciklusra

Hormonálisan

Állatorvosi szempontból a melatoninnak a depresszió kialakításánál sokkal nagyobb jelentősége van a szezonális nemi ciklus kialakításában. Azon rövidnappalos állatfajokban (pl. kecske, juh), melyek ősszel ivarzanak a melatoninnak gonadostimulatív hatása van. Akkor történik a megtermékenyítés, amikor a megvilágított órák száma kevesebb, mint 9-10 óra. Ez esetben a vemhességi idő általában 5-6 hónap, vagyis az utódok tavasszal, kedvező feltételek mellett születnek. A hosszúnappalos fajokban (pl. ló, macska) a gonadoszupresszív hatás dominál. Vagyis az ivarzás a tavaszi időszakra esik, amikor növekszik a napsütéses órák száma. Az utód, fajra jellemző vemhességi időtől függően, szintén a legkedvezőbb tavaszi időszakban jön a világra.

Azonban fontos tudni, hogy a túl nagy mennyiségű melatonin gátolja a szexuális aktivitást és anösztruszt idéz elő.

Genetikai szinten

Az ivarzási ciklus fő fenntartója a hipotalamo-hipofizealis rendszer, ám az endogén cirkadián ritmus is jelentős szerepet vállal a szabályozásában. Főleg a proösztrusz-ösztrusz ideje alatt fejti ki hatását. Javarészt rágcsálókon végzett kísérletek bebizonyították, hogy az emelkedett ösztrogénszinthez hasonlóan, a cirkadián serkentés is szerepet játszik az ovuláció beindításában. Kutatások alapján feltételezik, hogy a tobozmirigy sejtjei egyfajta cirkadián clock géneket (Bertolucci és mtsai, 2017) termelnek, melyek szerepet játszhatnak a hipotalamikus GnRH szignálban. A növekvő GnRH hatásra fokozódik a LH termelés, mely magas koncentrációban az ovuláció kiváltásáért felelős a petefészekben.

Ezek alapján érthető, hogy a cirkadián ritmus zavara az ösztrusz ciklus felborulását is eredményezi. Humán viszonylatban általában rendszertelen, hosszabb lefolyású a menstruációt okoz, illetve jellemző még a hangulatingadozás, csökkenő teherbeesési ráta és a mellrák kialakulása iránti fogékonyság a felborult hormonháztartás miatt.

Megjegyezendő, hogy a cirkadián ritmus fő szerepe szaporodásbiológiailag az ovuláció kiváltásában (LH stimulus) van, de, ugyan közvetve, szerepet játszik a többi ciklushormon szintézisében is a GnRH szekréción keresztül. Vagyis serkenti az FSH, E2, P4, PRL és PGF2a szekréciót is (ld. 5. ábra), fenntartja a normál ivarzási ciklust és biztosítja a megfelelő infradián ciklus (jelen esetben az ivarzás) kialakulását.