Ritmus, szezonalitás, ciklikusság A cirkadián ritmus és a melatonin
Contents
A szervezetünkben zajló élettani folyamatok egyfajta ciklikusságot, ingadozást mutatnak. Ez lehet 18 órán belül ismétlődő, ún. ultradián ritmus (pl. légzés, NREM-REM fázis), vagy 24 órán belül ismétlődő cirkadián ritmus (pl. alvás/ébrenlét, hormontermelés, maghőmérséklet), de vannak 24 órán túl ismétlődő infradián ciklusok is (pl. ivarzás).
A CIRKADIÁN RITMUS:
Endogén biológiai szabályozó rendszer, melyet külső és belső stimulusok egyaránt befolyásolnak. Már a legősibb lényekben is felfedezték meglétét, ebből következtetve létfontosságú vezérlő mechanizmusa a belső homeostasisnak, ugyanis mai napig fennmaradt az evolúció során. Feltételezik, hogy a DNS replikáció UV fény elleni védelmét biztosította.
Története:
A biológiai óra központi idegrendszerben való pontos elhelyeződését 1972-ben, egy kísérletsorozat keretein belül lokalizálták. A kutatások kimutatták, hogy a suprachiasmatikus mag (suprachiasmatic nucleus;továbbiakban: SCN) nagy terjedelmű afferens neuront fogad a retinától a hypotalamus felé és ezeknek a károsodása a cirkadián ritmus kiesését okozza. Későbbi munkálatok során bebizonyították, hogy a SCN egyedi neuronjai genetikailag meghatározott óra mechanizmussal rendelkeznek, amely transzkripciós-transzlációs feedback szabályozással biztosítja a közel 24 órás ciklust. (Clifford és mtsai, 2005)
Folyamata:
A cirkadián ritmus mozgatója egy vagy több központi oszcillátor („rezgéskeltő”), mely a külső környezeti változások jeleire mindennap újrahangolják a belső ritmust. Ezeket a jeleket a tudomány 1960 óta Jürgen Aschoff nyomán zeitgebernek („időadó”) nevezi, ilyen például a fény, táplálékforrás, hőmérséklet, szociális környezet. Bertolucci mtsaival leírták, hogy az oszcillátorok hátterében gének által kódolt transzkripciós faktorok állnak (clock gének). Hüllőkben, madarakban, emlősökben ezek a gének magas százalékban azonosak. Vannak perifériás, kiegészítő oszcillátorok a test számos pontján szövetekbe, szervekbe ágyazva. (pl. szem, szív, máj, tüdő, bőr). Szerepük a lokális szabályozás, felülírás és a központ tehermentesítése. (Schulz és Steimer, 2009)
Emlősökben a cirkadián ritmus centruma a hypothalamus területén található SCN dolgozza fel a környezetből a retinális ganglionokon keresztül érkező input információkat, majd továbbítja a következő lényeges központhoz a tobozmirigyhez, vagy a hypothalamicus magvakhoz. Ezek alakítják ki az output válaszokat. (ld.: 1.ábra)
|
Az SCN projekciós pályái (immunhisztokémiai festés alapján) három, különböző lefutású rostra osztható. Ez a hálózat kapcsolatot létesít a thalamus, a hypothalamus területeivel és ámagjaival, mint például a thermoregulacióért felelős mediális preoptikus mezővel (2.ábra, A részlet), vagy a jóllakottság központjaként ismert ventromediális maggal, továbbá ágakat ad ahhoz a SCN-től dorsálisan és caudálisan boltívet képző szövethez, amelyet subparaventriculáris zónának (SPZ) nevezünk. A SPZ ventrális része (vSPZ) az alvás-ébrenlét cirkadián ritmusához szükséges, a dorsalis része (dSPZ) pedig a testhőmérséklet cirkadián ritmusához nélkülözhetetlen. Valamint a SCN egyes axonjai közvetlenül beidegzik azokat a területeket, amelyek szabályozzák az alvás-ébrenlét ciklust, a táplálkozás regulációját és hormonok szekrécióját, mint a melatonin és a corticotropin-releasing hormon (CRH). A melatonin ritmust az SCN és a paraventrikuláris mag közvetlen beidegzésén keresztül irányítja. (2.ábra, B részlet)
További anatómiai kutatások kimutatták, hogy a dorsomediális mag széles körben kapcsolatot létesít azokkal az effektor területekkel, amelyek ezeket a funkciókat leginkább befolyásolják. (Clifford és mtsai, 2005) GABAerg neuronjai a ventrolaterális preoptikus magot, míg glutamáterg neuronjai a laterális hypothalamust idegzik be, valamint a hypothalamus paraventriculáris magját innerválja. A laterális hypothalamust thyrotropin-releasing hormon (TRH) szekrécióval is befolyásolhatja. Ebből következően a dorsomediális magnak szerepe van a cirkadián ritmus formázásában elsődlegesen az éberség fokozásával (az izgalmi ébrenlét neuronjai a laterális hypothalamusban gátolják az alvás neuronokat a ventrolaterális preoptikus magban). A dorsomediális mag továbbá a vSPZ egyik nagy rostjának a célpontja. Ekképen az alvás-ébrenlét és a locomotorikus aktivitás e két jeláramlástól függ. (2.ábra, C részlet)
Ez a bonyolult szabályozó mechanizmus lehetővé teszi az agy számára a cirkadián ritmus rugalmas beállítását. Például a melatonin szekréció, ami a SCN és a paraventriculáris mag között lévő legegyszerűbb monoszinaptikus szabályozása alatt áll, szorosan hozzá van fűzve a SCN-ben lévő cirkadián órához. Az SCN nappal sokkal aktívabb és feltehetően a GABAerg neuronjai gátolják a paraventriculáris mag melatonin szekréciót serkentő neuronjait. A sötét szakaszban ez a gátlás felszabadul és a melatonin szekréció eléri a maximumát, tekintet nélkül arra, hogy az állat nappali (diurinális), vagy éjszakai.
Állatfaji különbségek:
Éjjeli és nappali állatok közti eltérés:
Azonban nem minden folyamatot lehet adaptívan szabályozni ilyen egyszerű kontroll mellett. Ha az SCN mindig a fényszakaszban aktív és az effernes neuronok mindig ugyanazt a feladatot látják el az alvás-ébrenlét ciklusban, akkor nehezen lenne megmagyarázható, hogy az egyes állatok miért éjszakaiak, míg a többi nappali. A sokszoros szinaptikus kapcsolat a rendszerben lehetővé teszi az állat számára, hogy evolúciós nyomás hatására adaptálódjon a fiziológiai ciklusok és a napi viselkedési mintázat környezethez való igazításával. Valójában az éjszakai-nappali beállítottság nincs lefixálva, sőt egyes állatok életük során váltogatni tudják a kettőt. Például a degu (rágcsáló) képes a napi ritmusát nappaliról éjszakaira cserélni. Laboratóriumi körülmények között megfigyelték, hogy az állatok melegebb hőmérsékletben éjszakaiak, míg hűvösebb levegőnél nappaliak. (Clifford és mtsai, 2005) Éjszaka könnyebben kerülik el a ragadózókat, de ha a hő vesztés túlsúlyba kerül ezzel az előnnyel szemben, akkor a degu nappal keres táplálékot. Hasonló jelenséget figyeltek meg a finn denevéreknél, amelyeket mindig is kizárólagosan éjszakai állatoknak tartottak. Késő tavasszal kora ősszel, amikor hűvösebbek az éjszakák és emiatt kevesebb rovar száll a levegőben, a denevérek azokban az esti órákban a legaktívabbak, amikor még a nap nem ment le. Sőt akár nappali életmódra válthatnak kritikus esetekben. A többlépcsős cirkadián integrátor megengedi ezt a rugalmasságot, mert az afferens neuronok a többi rendszerből (mint a hőszabályzó és a táplálék felvevő rendszer) interakcióba léphetnek az óra jellel a SPZ-nél és a dorsomediális magnál lévő szinaptikus kapcsolatokon keresztül, hogy optimális, adaptív napirendet alakítson ki. Például mindkét régió viscerális, afferens információt kap és értesítést kap a jóllakottság hormonjáról, a leptinről, amelynek receptorai mind a dorsomediális, mind a ventromediális magban fellelhetőek. Egyéb táplálkozással kapcsolatos peptidek (mint a cholecystokinin és a grelin) receptorai szórtan fellelhetőek ezekben a struktúrákban. Ekképpen a táplálék elérhetősége (a túlélés egyik feltétele) direkt hatással rendelkezhet a cirkadián ritmusra.
Hüllők:
Az állatvilág osztályainak eltérő életviteléhez igazodva az evolúció során kialakult számos filogenetikai differencia. Az ősibbnek tekinthető hüllőkben működnek extraretinalis és agytörzsi photoreceptorok. Ezt azzal magyarázhatjuk, hogy a hüllők illetve még a kétéltűek is rendelkeznek az ún. harmadik szemmel (parietaleye). Az epithalamus ezen része közvetlenül, extraretinalis úton a fény ingert a tobozmirigyhez juttatja, így a hormonháztartáson keresztül regulálja a hőháztartást. Ezen kívül szerepe van még az égboltozat alapján való tájékozódásban. (Bertolucci és mtsai, 2017) A hüllők osztályának képviselői poikilotherm életmódot folytatnak, így számukra jelentősen megkönnyítette az endogén thermoregulációt ez a rapid folyamat. Az exogén fény mellett a hőmérsékleti inger is szerepet játszik a szabályozásban, ugyanis azonnal a tobozmirigybe jutva szabályozott melatonin szekréciót vált ki. C. Bertolucci és mtsai (2017) kísérletekkel bizonyították, hogy a hüllők hőmérséklet függvényében szabályozott up-down regulációt folytatnak a clock gének expressziójával kapcsolatban.
Bizonyos állatfajok másoktól teljesen eltérő életmódot folytatnak vagy éppen extrém körülmények között élnek. Nálunk másképpen jelenik meg a cirkadián jelenség. Például a vak, földalatti emlősöknél. A földikutyákat, vakondokokat nem éri külső fénystimulus, mégis megmaradt a belső szabályozó óra. Működése abban tér el a többi fajtól, hogy nem a földi 24 órás ciklussal van szinkronban, hanem egy sajátos fáziskésés figyelhető meg. Emiatt eltérő testhőmérséklet vagy éppen emésztési ciklus alakul ki náluk. A sarkvidéki állatokban is átalakult, környezethez alkalmazkodott a belső óra működése. Csak az év azon időszakában indul be a cirkadián ritmus, amikor a nap is mutat ciklikusságot. Norvég kutatók ezt kísérletesen bizonyították a szélességi fokoknak megfelelően kialakuló speciális ritmicitásokat. (Stokkan és mtsai, 2007)
A CIRKADIÁN RITMUS ZAVARAI:
A cirkadián ritmus minden egyedben más „időre” áll be. A kórosan nagy eltérés a 24 órás ciklustól különféle betegségeket, zavarokat idézhet elő. Ilyenkor a külső környezeti körforgás (pl. éj-nappal változás) és a belső óra között aszinkrónia alakul ki. (Torres-Ruiz és mtsai, 2017) Amennyiben ez az egész testre ható kényes rendszer bármilyen oknál fogva, hosszabb vagy rövidebb időre felborul, számos fizikai illetve mentális betegséget okoz. A következő ábrák (3. és 4. ábra) ezeket ismertetik:
Torres-Ruiz és mtsai (2017) tanulmányaik során megállapították, hogy a például az immunrendszer sejtjei is rendelkeznek saját cirkadián ritmussal. Megfigyelték, hogy számos autoimmun betegség hátterében alvászavar illetve fáradtság van, melynek kiváltója a cirkadián ritmus felborulása.
Cirkadián fáziseltolódás elmélet
Ezen elmélet szerint a szezonális depresszió kialakulásának oka a 24 órás alvás-ébrenlét ciklusában bekövetkező elváltozás. A késői napfelkelte és nappali órák számának csökkenésével megváltozik a ciklus és felborul a biológiai működés ritmusa. Ez a zavarodás éppúgy következik be, mint a jet lag-nél, de az utóbbi regenerációs ideje rövid (néhány nap), míg az évszakváltozással bekövetkező hangulatzavar helyre állási ideje 5 hónapot is igénybe vehet.
Az emberi szervezet működését külső környezeti tényezők befolyásolhatják, amelyek akár összetett pszicho-fiziológiai elváltozásokat okozhatnak. Erre az egyik példa a szezonális affektív zavar, amelyhez a szezonális depresszió is tartozik. A betegség hátterében bonyolult pszichés és biológiai tünetek játszódnak le, de kialakulásának oka az évszakok váltakozása. A környezeti viszonyok ingadozására a szervezet különböző mértékben reagálhat egyénenként. Neutralitástól a betegséggé alakulásig bármi előfordulhat, ez a szezonalitásra való érzékenység függvénye. A szezonális depresszió létrejöttének okát több elméletben is leírták és az alkalmazott terápiák nagyrészt ezeken alapulnak.
Terápiás lehetőségek
Fényterápia
A módszernek az alkalmazása során naponta legalább 2-3 órán át tartó 2500 luxos, vagy napi fél órán keresztül 10 000 luxos, fluoreszcens, fehér megvilágítást használnak a terápiás hatékonyság eléréséhez. Napfelkeltekor a leghatékonyabb, a terápiás válasz 1-3 hét után jelentkezik és az alkalmazás felfüggesztése után körülbelül ugyanennyi idő elteltével jelentkeznek újra a tünetek, emiatt a módszert a tavaszi visszaállásig kell alkalmazni, egyénekhez mérten. A páciens a kezelés alatt a fényforrástól egy méterre tartózkodik, félig oldalt tekintő helyzetben, közben más tevékenységet (olvasás, munkavégzés) is végezhet, a lényeg, hogy a szemei végig nyitva legyenek. A terápia alkalmazásával szemben nincs abszolút ellenjavallat, azonban bipoláris zavarban szenvedők esetén érdemes hangulatjavító gyógyszerekkel együtt alkalmazni. Mellékhatások is felléphetnek, leggyakrabban fejfájás, hányinger, émelygés, agitácó stb. A módszer önmagában nem jelent mindig megoldást, a vizsgálatban résztvevők 47%-ánál nem fejtett ki megfelelő terápiás hatást és csupán 43%-uknál húzódtak vissza teljesen a tünetek.
Hajnal szimulálása
A reggeli fény alkalmas a cirkadián ritmus eltolására és ezáltal enyhíteni a szezonális depresszió tüneteit. A hajnal szimulálásra egy lámpát alkalmaznak, amely másfél órával a tervezett ébredés előtt fokozatosan 250 luxig emeli a fény erősségét.
A MELATONIN
Jelentős szerepe van a cirkadián ritmus, az alvás-ébrenlét illet az ivarzás kezdeti kialakításában, szabályozásában. A melatonin, vagy N-acetil-5-metoxitriptamin, fényhiányra létrejövő, a tobozmirigy (corpus pineale) által termelt hormon. A tobozmirigy, mint endokrin transzducer, érzékeli a fényhatásokat. A retinában található receptorok segítségével a fény ingerületté alakul, ami eljut a SNC-ba, végül számos szimpatikus kapcsolat útján a tobozmirigybe. Nappali órákban a szerotonin termelődése dominál, de a fény csökkenésével, elkezdődik a szerotonin-melatonin átalakulás. A téli depresszió során a szenzibilis egyének melatonin termelő periódusa meghosszabbodik a téli sötétebb időszak alatt, így melatonin szintjük nappal az átlagnál magasabb lesz. Ennek oka, hogy a fény mennyiségének csökkenésével párhuzamosan csökken a tobozmirigy gátlása és emiatt a melatonin termelés rendelkezésére álló idő is megnő. A téli depresszió két általános tünete az alvási időszak meghosszabbodása, illetve testtömeg gyarapodás, amit legtöbbször a megnövekedett szénhidrát fogyasztás okoz. Ez rendkívül hasonlít a téli álmot alvó emlősök viselkedéséhez. Tehát a melatoninszint nemcsak rövidebb napszakos, hanem hosszabb évszak szerinti ingadozást is mutat.
Cirkadián hatása az ivari ciklusra:
Hormonálisan:
Állatorvosi szempontból a melatoninnak a depresszió kialakításánál sokkal nagyobb jelentősége van a szezonális nemi ciklus kialakításában. Azon rövidnappalos állatfajokban (pl. kecske, juh), melyek ősszel ivarzanak a melatoninnak gonadostimulatív hatása van. Akkor történik a megtermékenyítés, amikor a megvilágított órák száma kevesebb, mint 9-10 óra. Ez esetben a vemhességi idő általában 5-6 hónap, vagyis az utódok tavasszal, kedvező feltételek mellett születnek. A hosszúnappalos fajokban (pl. ló, macska) a gonadoszupresszív hatás dominál. Vagyis az ivarzás a tavaszi időszakra esik, amikor növekszik a napsütéses órák száma. Az utód, fajra jellemző vemhességi időtől függően, szintén a legkedvezőbb tavaszi időszakban jön a világra. Továbbá a nagymennyiségű melatonin gátolja a szexuális aktivitást és anösztruszt idéz elő.
====Genetikusan: ==== Az ivarzási ciklus fő fenntartója a hipotalamo-hipofizealis rendszer, ám az endogén cirkadián ritmus is jelentős szerepet vállal a szabályozásában. Főleg a proösztrusz-ösztrusz ideje alatt fejti ki hatását. Javarészt rágcsálókon végzett kísérletek bebizonyították, hogy az emelkedett ösztrogénszinthez hasonlóan, a cirkadián serkentés is szerepet játszik az ovuláció vagyis a tüszőrepedés beindításában. Kutatások alapján feltételezik, hogy a tobozmirigy sejtjei egyfajta cirkadián clock géneket (Bertolucci és mtsai, 2017) termelnek, melyek szerepet játszhatnak a hipotalamikus GnRH szignálban. A növekvő GnRH hatásra fokozódik a LH termelés, mely magas koncentrációban az ovuláció kiváltásáért felelős a petefészekben.