Definition und Begriffserklärungen

Klinisches Bild

Tritt mindestens eines der nachfolgenden Symptome auf, spricht man vom klinischen Bild der COVID-19 Erkrankung:

Als Folge der Erkrankung kann der Tod eintreten.

Erreger

Das SARS-CoV-2 ist ein neuer Beta-Coronavirus, der Anfang 2020 als Auslöser von COVID-19 identifiziert wurde. Zu den Beta-Coronaviren gehören u.a. auch SARS-CoV und MERS-CoV Coronaviren, welche weit verbreitet unter Säugetieren und Vögeln sind. Sie verursachen beim Menschen Erkältungssymptome, sowie Lungenentzündungen. Um in die Wirtszelle zu gelangen, verwendet das SARS-CoV-2 Virus den ACE-2 als Rezeptor. Viele davon sind in den Atemwegen, dem Darm, den Gefäßen, den Nieren und dem Herzmuskel vorzufinden. Das Virus wurde vermutlich Ende 2019 in Wuhan, in Zentralchina, von Fledermäusen auf den Menschen übertragen. Bereits am 11. März 2020 wurde die Verbreitung des Virus als Pandemie eingestuft.

Übertragung

Die Übertragung findet hauptsächlich über das respiratorische System durch die Aerosolaufnahme statt, z.B. beim Atmen oder beim Sprechen. Dabei handelt es sich um eine Tröpfcheninfektion. In geschlossenen Räumen können die Aerosole längere Zeit durch die Luft schweben, um schließlich zu Boden zu sinken. Die Konzentration in der Luft ist abhängig von der Anzahl, der Temperatur und der Luftfeuchtigkeit des Raumes. Die Wahrscheinlichkeit einer Exposition ist im Umkreis von 1 bis 2 Metern um eine infizierte Person am größten. Bei einem Aufenthalt von circa 15 Minuten in kleinen oder schlecht belüfteten Räumen, kann sich die Verbreitung der kleinen Partikel auch über diese Distanz ausdehnen. Einen effektiven Schutz bieten die Mund-Nasen-Atemmasken. Auch ist eine Übertragung durch kontaminierte Oberflächen nicht auszuschließen. Eine Übertragung durch Lebensmittel stellt dabei eher keine Gefahr dar. Es wurde bisher wenig erforscht, inwiefern eine erkrankte Schwangere den Virus an ihr Kind, während und nach der Geburt, übertragen kann. Bei einer Erkrankung zeigen sowohl Neugeborene als auch Kinder meist keine Krankheitsanzeichen.

Diagnostik

Aufgrund des breiten und unspezifischen Symptomspektrums ist die virologische Diagnostik wichtig. Für den direkten Erregernachweis benötigt man folgendes Probenmaterial:

Zusätzlich zum PCR Test kann man Antigennachweise durchführen. Ein negatives Ergebnis schließt wiederum eine mögliche bestehende Infektion nicht aus und ein positives Ergebnis spricht auch nicht gleich für eine Infektion. Die Sicherheit eines Antigennachweises ist noch nicht aussagekräftig genug, deshalb muss ein positives Ergebnis mittels eines PCR-Tests bestätigt werden.

Symptome und Krankheitsverlauf

Die Virusinfektion ist geschlechtsunspezifisch, jedoch haben Männer meist einen schwereren Krankheitsverlauf und sterben laut Robert-Koch-Institut (RKI) doppelt so häufig wie Frauen. Zu den meldepflichtigen Symptomen in Deutschland gehören folgende: Husten, Fieber, Schnupfen, Geruchs- und oder Geschmacksverlust. Der Krankheitsverlauf kann von Symptomlosigkeit bis zu schwerer Pneumonie mit Lungenversagen reichen und bis zum Tod führen. Ebenso entwickeln Schwangere selten Symptome.

Co-Infektionen treten v.a. bei schwer Erkrankten auf. Nachgewiesene Erreger sind hier Mycoplasma pneumoniae, Candida albicans, Aspergillus spp. oder multiresistente Bakterien. Die Symptomlänge kann variieren:

Manifestation und Langzeitfolgen

Manifestationsorte außerhalb der Lunge sind, wie bereits erwähnt, Gewebe mit vielen ACE-2 Rezeptoren. Die Inkubationszeit dabei beträgt fünf bis sechs Tage. Nachfolgend werden die möglichen Langzeitfolgen erwähnt:

Aufgrund der Aktualität der Thematik sind die Langzeitfolgen noch nicht vollständig erforscht, jedoch sind höheres Alter und oder hoher BMI Risikofaktoren. Frauen sind gefährdeter sich zu infizieren, wobei unter schwer infizierten Männern die Sterblichkeit höher ist.

Kontagiösität

Bei der Kontagiösität handelt es sich um die Dauer der Ansteckungsfähigkeit einer erkrankten Person. Diese ist noch nicht genau definierbar. Erwiesen ist, dass die Ansteckungsgefahr zum Zeitpunkt des Symptombeginns am größten ist und im Laufe der Erkrankung abnimmt. Stark Infizierte scheiden über einen längeren Zeitraum infektiöse Partikel aus. Nach derzeitigem Stand geht die Kontagiösität 10 Tage nach Symptombeginn zurück.

Therapie

Generell beginnt die Behandlung mit grundlegender Therapie, wie Sauerstoffgabe, Flüssigkeitszufuhr durch Infusionen, gegebenenfalls eine Antibiose zur Bekämpfung von bakteriellen Co-Infektionen. Zur speziellen Behandlung der COVID-Infektion gibt es viele klinische Untersuchungen zu Therapieansätzen, beispielsweise gibt es das direkt antiviral wirkendeRemdesivir (Veklury®), welches am 03. Juli 2020 bedingt zugelassen wurde für schwer erkrankte Patienten. Ein Krankenhausaufenthalt kann dadurch verkürzt werden. Des Weiteren gibt es das immunmodulatorische Dexamethason, welches zusätzlich verabreicht werden kann.

Immunität

Eine Infektion induziert die Antikörperbildung, welche in der zweiten Woche nach Symptombeginn nachweisbar ist. Der Titer der Antikörper nimmt, v.a. bei Personen mit milderem Infektionsverlauf, ab. Endemische Coronaviren können eine kreuzreaktive Immunantwort an den B- und T-Zellen auslösen. Die Dauer der Immunität ist noch nicht erwiesen. Feststeht, dass eine Impfreihe immer aus zwei Impfungen bestehen soll, damit eine stärkere Immunantwort zu erwarten ist. Ebenso ist die Wirksamkeit gegenüber dem SARS-COVID-2 nicht geklärt, jedoch ist anzunehmen, dass einzelne Mutationen wenig Einfluss auf die Impfwirkung haben.

Impfstoff

Warum werden Impfstoffe benötigt?

Impfstoffe werden benötigt zur Bekämpfung und Eliminierung von Infektionskrankheiten. Sie verbessern die sozialen und hygienischen Lebensbedingungen und bieten sowohl individuellen Krankheitsschutz als auch Populationsschutz. Herdenimmunität soll hierbei dafür sorgen, dass auch Menschen geschützt sind, die selbst aufgrund von Vorerkrankungen nicht geimpft werden können. Ziel ist die Bildung von Antikörpern gegen einen Erreger. Der Impfstoff sollte Ähnlichkeiten zum echten Erreger haben, da die gebildeten Antikörper später den richtigen Erreger eliminieren sollen.

Herstellung von Impfstoffen

Der Herstellungsprozess umfasst sieben Phasen:

  1. Analyse des Virus
    • Was ruft die Immunreaktionen hervor?
  2. Design des Impfstoffes
    • Welche Bestandteile des Virus und welche Zusatzstoffe sollen enthalten sein?
  3. Testphase mit Tieren
    • Wie verträglich und wirksam ist der Impfstoff?
  4. Testphase mit Freiwilligen
    • Wie hoch muss die Dosis sein und wie oft muss diese verabreicht werden?
    • Wie zuverlässig ist der Schutz?
  5. Großproduktion
  6. Zulassungsverfahren
  7. Versorgung der Bürger

Die Antigenherstellung erfolgt durch Züchtung von Viren und Bakterien. Hierfür gibt es folgende Möglichkeiten:

  1. Einsetzen des Virus in ein befruchtetes Hühnerei
    • Nach mehrwöchiger Bebrütung Absaugen des Eiklars
    • Inaktivierung des Virus mit Chemikalien- Bruchstücke der Virenhülle bleiben erhalten
    • Totimpfstoff oder Lebendimpfstoff
  2. Herstellung durch Zellkulturen
    • Es eignen sich Nierenzellen vom Affen, Hund oder menschliche Zellkulturen
    • Werden in Bioreaktoren gezüchtet
    • Vervielfältigen die Viren mit denen sie infiziert wurden
  3. Herstellung mithilfe von Genen
    • Teile des Erbguts des Virus werden in Bakterien, Hefen oder andere Zellen eingesetzt

    • Bruchstücke der Virenhülle werden produziert z. B. Hämagglutinin undNeuramidase

Bei allen oben genannten Methoden werden folgende Schritte durchgeführt: das Antigen wird isoliert, gereinigt und weitere Komponenten, die die Wirkung oder Haltbarkeit verlängern, werden hinzugefügt. Eine nachfolgende Qualitätskontrolle ist erforderlich. Diese umfasst die Sicherung vor der Zulassung, die Kontrolle nach Markteinführung und die Meldepflicht bei Nebenwirkungen. Der gesamte Prozess bis zur endgültigen Zulassung darf einen Zeitraum von sieben Monaten nicht überschreiten.

Aufbau eines Impfstoffes

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Abb. 3: SARS-COVID-2 Impfstoff

Lebendimpfstoff

Die Bestandteile eines Lebendimpfstoffes können sich noch vermehren, jedoch wurden die krankmachenden Eigenschaften vorab entfernt. Es handelt sich um einen abgeschwächten Impfstoff. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind Vakzine gegen Röteln, Mumps und Masern.

Totimpfstoff

Abgetötete, nicht mehr vermehrungsfähige Krankheitserreger befinden sich im Totimpfstoff. Nur einzelne Moleküle der Erreger sind enthalten. Ein Beispiel für Totimpfstoffe ist das Vakzin gegen Hepatitis A oder Influenza.

Vektorimpfstoff

Vektorimpfstoffe haben ihren Namen von den harmlosen Teilen der Virushülle, den Vektoren. Diese sind im Menschen nicht oder nur begrenzt vermehrungsfähig und unterscheiden sich in zwei Arten:

  1. Der Vektor enthält ein Molekül aus der Hülle des Krankheitserregers, anstatt eines anderen Moleküls aus der Virushülle
  2. Der Vektor enthält Information zum Aufbau von einem oder mehreren Antigenen des Krankheitserregers, Information wird dann in menschlicher Zelle abgelesen, Antigen des Erregers wird hergestellt, Immunantwort wird ausgelöst

Sputnik oder Astra Zeneca sind Vektorimpfstoffe gegen COVID-19. Ervebo ist ebenfalls ein Vektorimpfstoff gegen Ebola.

mRNA Impfstoff

Der mRNA-Impfstoff basiert auf Boten-Ribonukleinsäuren. Er stimuliert die körpereigene Immunantwort, indem er Informationen aus der Virus DNA, u. a. den Bauplan oder Code eines Virusantigens, entnimmt. Anhand dieser kann der Körper das Antigen selbst produzieren. Die mRNA überträgt Informationen an die Zellmaschinerie. Dies hat zur Folge, dass Proteine produziert werden und die Zellen nun das Antigen auf der Zelloberfläche tragen.Spike-Proteine des COVID-19 Virus auf der Oberfläche werden erkannt. Die Immunantwort wird mithilfe der T-Zellen ausgelöst.

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Abb. 4: mRNA Impfstoff

Verschiedene COVID-19-Impfstoffe

mRNA-Impfstoffe

Comirnaty (Biontech/Pfizer)

Der Impfstoff ist bei -70 °C sechs Monate und bei 2-8 °C 5 Tage haltbar. Der Hersteller beschreibt eine Wirksamkeit von 95%. Die Impfserie sollte im Abstand von vier bis sechs Wochen erfolgen.

Moderna

Moderna ist bei -20 °C sechs Monate und bei 2-8°C 30 Tage haltbar. Innerhalb von vier Wochen sollten zwei Dosen verabreicht werden, deren Wirksamkeit bei 94% liegt.

Vektorimpfstoffe

Vaxzevria (Astra Zeneca)

Bei Astra Zeneca ist bei 2-8 °C sechs Monate haltbar. Die zwei Dosen können jedoch nur im Zeitraum von neun bis 12 Wochen geimpft werden. Je nach Studie verspricht das Vakzin eine Wirksamkeit von 62-90%.

Janssen (Johnson&Johnson)

Bei diesem Impfstoff beträgt die Haltbarkeit bei 2-8 °C nur etwa drei Monate. Der Vorteil dieses Impfstoffes ist, dass nur eine Dosis benötigt wird. Der Hersteller verspricht eine Wirksamkeit 66%- 85% bei schweren Verläufen.

Sputnik V

Seine Besonderheit ist, dass in den beiden Dosen jeweils ein anderes Trägervirus verwendet wird. Das erste Trägervirus ist das Adenovirus rAD26. In der zweiten Dosis befindet sich ein anderes Trägervirus rAD5. Die Wirksamkeit von 91,6 % ist umstritten, da keine aussagekräftigen Studien existieren und die Testphasen nicht vollständig durchgeführt wurden.

weitere Impfstoffe

Sinopharm „Vero“ und Sinovac

Bei den chinesischen Impfstoffen Vero und Sinovac handelt es sich um einen inaktivierten COVID-19- Virus. Es liegen keine verlässlichen Studien vor, da zu wenige Teilnehmer zur Verfügung standen. Sinovac wird zur Notfallvakzination bei den chinesischen Senioren verwendet.

Impfstoff

Preis pro Dosis (€)

Comirnaty

12

Moderna

15

Astra Zeneca

1,78

Janssen

7

Abb. 5: Preisvergleich

Vor- und Nachteile der verschiedenen Impfstoffe

Bei der Verabreichung von COVID-Impfstoffen können Impfreaktionen und Nebenwirkungen auftreten. Die Impfreaktion tritt dabei innerhalb von einigen Tagen nach der Impfung auf. Die Nebenwirkungen können allerdings auch erst vierzehn Tage nach der Verabreichung zum Vorschein kommen. Zu den häufigsten Impfreaktionen zählen u.a. ein Schmerz an der Einstichstelle, Kopfschmerzen und Fieber. Die Wirksamkeit der einzelnen Impfstoffe gegenüber den auftretenden Mutationen ist nicht ausreichend erforscht. Mittlerweile wird davon ausgegangen, dass ein eher unzureichender Schutz besteht.

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Abb. 6: Vorteile und Nachteile Impfstoffe

Wirkungsweise von Impfstoffen

Auf eine Impfung reagiert der Körper mit zwei Immunantworten. Mit der ersten Impfung wird der Organismus mit spezifischen Antigenen konfrontiert. Dies führt zu schneller Erscheinung von geringen IgG- Antikörpertitern. Die B-Zellen vermehren sich in den germinativen Zentren und verteilen sich in die Plasmazellen. Ungefähr vier Wochen nach der ersten Immunisierung steigt der IgG-Antikörpertiter auf einen Spitzenwert. Aufgrund des schnellen Absterbens der Plasmazellen sinkt dieser jedoch schnell wieder. Es folgt die zweite Immunantwort durch eine Boosterimpfung, wodurch das Immungedächtnis reaktiviert wird. Dies hat einen schnellen Anstieg des Antikörperlevels zur Folge. Durch die gebildeten Gedächtniszellen ist der Körper gegen eine erneute Infektion mit demselben Erreger gewappnet.

Impfschema

Im Moment steht nur eine begrenzte Anzahl an Impfstoffen zur Verfügung. Daher wurden von einer Ethikkommission Priorisierungsstufen eingeführt. Die erste Priorität haben Personen mit hohem Risiko zu schweren bis tödlichen Krankheitsverläufen. Mittlerweile werden auch Personen, welche aus beruflichen Gründen einem höheren Infektionsrisiko ausgesetzt sind oder in engem Kontakt mit gefährdeten Personen stehen, bevorzugt geimpft. Zur ersten Stufe gehören folgende Personen:

Es folgen die Priorisierungsstufen 2 bis 4. Sofern mehr Impfstoff zur Verfügung steht, kann der Stufenplan überarbeitet werden.

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Abb. 7: Impfpriorisierung

Für die Umsetzung sind die Bundesländer zuständig. Vor der Impfung muss eine sorgfältige Aufklärung erfolgen. Eine Impfserie sollte immer mit dem gleichen Impfstoff ausgeführt werden. Jedoch wird von der Ständigen Impfkommission (STIKO) empfohlen, dass Personen unter 60 Jahre, die die erste mit Astra Zeneca erhielten, zwölf Wochen später einen mRNA-Impfstoff bekommen sollen. Sollte nach der ersten Impfdosis eine SARS-CoV-2 Infektion auftreten, darf die zweite Impfung erst frühestens sechs Monate später erfolgen. Des Weiteren werden Personen, welche eine COVID-Infektion durchgemacht haben, vorerst nicht geimpft. Trotzt Impfung kann eine Infektion möglich sein, jedoch ist der Verlauf meist leicht und mit verminderter Virusausscheidung.

Impfung international

Die Impfungen außerhalb von Deutschland erfolgen auf ähnliche Art und Weise.

Ungarn

Ungarn hat ebenfalls eine festgelegte Reihenfolge. Nicht verwendete Impfdosen dürfen allerdings von den Hausärzten frei vergeben werden. Als einziges EU-Land verwendet Ungarn Sputnik V, welcher im Notverfahren zugelassen wurde. Auch wird der chinesische Impfstoff Sinopharm geimpft.

Israel

In Israel wird die Impfreihenfolge nicht eingehalten und nicht benutzte Impfdosen, stehen frei zur Verfügung. Die Impfung kann in Bars, am Arbeitsplatz oder in Impf-Drive-Ins erfolgen.

USA

Bis Ende Mai soll in den USA, ausreichend Impfstoff für alle zur Verfügung stehen. Es handelt sich hierbei um eines der zehn impfstärksten Länder.

Brasilien

Brasilien hat sich zu einem globalen Hotspot entwickelt. Mittlerweile hat sich die hoch ansteckende Mutation P1 verbreitet. Das Gesundheitssystem ist kurz vor dem Kollaps, jedoch schätzt der Präsident die Lage anders ein. Die Wirkung der Impfungen wird angezweifelt und Impfdosen fehlen.

Zulassung eines Impfstoffes

In Deutschland ist für die Zulassung eines Impfstoffes, das Paul-Ehrlich Institut (PEI) zuständig. Die STIKO bewertet die Wirksamkeit und Sicherheit des Impfstoffes, wozu diese die erhobenen Daten des PEI benötigt. Unerwünschte Reaktionen nach einer Impfung, werden von diesem überprüft. Für die Zulassung der COVID-Impfstoffe in den EU-Ländern sowie Norwegen und Israel, ist die Europäische Arzneimittelagentur zuständig. Der Impfstoff muss Phase I bis III durchlaufen, um zugelassen zu werden.

Phase I

Phase II

Phase III

Die Impfstoffzulassung erfolgt in den Nicht-EU-Ländern ähnlich wie in Deutschland. Jedoch wurden mit Sinopharm bereits Personen vor der Marktzulassung geimpft. Da die Phase III bei diesem Impfstoff fehlt, gibt es nur eine bedingte Marktzulassung.

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Abb. 9: Zulassung Impfstoff

Literaturverzeichnis

Bücher

Fachartikel

Weiterführende Links

Abbildungsverzeichnis