A ciklooxigenáz (COX) gátlás, azaz a nem szteroid gyulladáscsökkentők szerepe a daganatterápiában

A ciklooxigenáz gátló anyagok (NSAIDs) a világ leggyakrabban használt gyógyszerei a gyulladások kezelésére. A gyulladáscsökkentő szerepük a ciklooxigenáz rendszerekkel való kölcsönhatásuk során mutatkozik meg, melyről a későbbiekben lesz szó.

A gyulladás egy olyan biológiai láncreakciós válasz, mely a szervezetet érő negatív hatás ellen lép fel. Ezen folyamat kialakításában és lezajlásában sok anyag kölcsönhatása, szintézise vagy éppen lebomlása történik meg. Máig sem teljesen tisztázott ez a fejezet az orvostudományban, de egy fontos területet képvisel ezen szerek (mellék)hatásainak és egyéb jellemzőinek a kutatása.

A ciklooxigenázokról általában

A ciklooxigenáz enzimrendszernek két főbb izoformája létezik: az élettani szereppel bíró, ún. konstitutív a COX-1, és az induktív, gyulladásos folyamatokkal összefüggésbe hozható COX-2.

A ciklooxigenázok másik ismert neve a prosztaglandin- endoperoxid szintáz (PTGS). Kódoló génjeik is ezt a nevet viselik, PTGS1 és PTGS2. Kis eltolódással sikerült izolálni őket: A COX-1-et több mint 20 éve tisztították meg először, és klónozták 1988-ban (Bakhle, 1999), míg a COX-2-t néhány évvel később fedezték fel (Simmons és mtsai, 1991).

Kutyákban létezik egy COX-3 forma is, mely a PTGS1 génről íródik le, viszont egy olyan intron megmarad rajta, ami a COX-1-ről lekerül (Botting, 2003).

A rendszer két katalítikus centrummal rendelkezik, és mindkét enzim 3 részből áll: egy növekedési faktor-, egy membránkötő- és egy enzimaktivitással rendelkező régió. Felépítésüknél fontos, hogy a membrán lipidrétegei között könnyű az arachidonsav mozgatása (Újszászy és mtsai, 2000).

A ciklooxigenázok hatásmechanizmusa

A gyulladás elindításában különböző ingerek vesznek részt. Ennek hatására az immunsejtek hisztamint, a (sérült) sejtmembrán foszfolipidjei pedig arachidonsavat termelnek. Az arachidonsav termelődését foszfolipáz-A2 enzim serkenti. Ez az arachidonsav különböző enzimek segítségével 3 különböző úton más anyagokká alakulhat át:

• CIKLOOXIGENÁZ ÚT (ciklooxigenáz enzim) során Prosztaglandin (PG), Prosztaciklin és Tromboxán jöhet létre;
• LIPOXIGENÁZ ÚT (lipoxigenáz enzim) lipoxin és leukotrién szintézissel végződik;
• EPOXIGENÁZ ÚT (epoxigenáz enzim) folyamán epoxi származékok jelennek meg.

ezen anyagok eikozanoidok:

1. prekurzor → arachidonsav
2. 20 szénatomosak
3. lokális lipid hormonok, ott hatnak, amely sejten megtalálható a receptoruk
4. anyagcsoporttól függően hatnak a sejtek működésére

COX-1

Élettani szerepet betöltő ciklooxigenáz, de kis mértékben a gyulladásos folyamatokat is szabályozza. Főbb szerepek (Halis, 2007):

• Citoprotektív prosztaglandin (PGE2) termelés ⇒ trombocytákban, az erek endotheliumában, a gyomornyálkahártyában (cAMP-t növeli→mucus elválasztás is nő), vesében, Langerhans- szigetekben;
• Prosztaglandin (PGF 2alfa) ⇒ luteolizáló hatású, magyarán az ösztrusz ciklus fenntartásában is segít;
• Prosztaciklin termelés ⇒ endotheliumnál véralvadásgátló szerep, gyomor mucosa hidrogén ion elválasztása lanyhul;
• Tromboxán (TXA2) ⇒ thrombocyta aggregációt segíti elő

Azon anyagok (pl.: ibuprofen, naproxén), amik a COX-1- et jobban gátolják mint a COX-2- őt, nagyobb kárt tesznek a gyomor szövetében. (Laudanno és mtsai, 2000)

COX-2

Gyulladás kialakításában vesz részt, mivel az ehhez szükséges gyulladáskeltő prosztaglandinokat termeli. Konstitutív funkcióval is bír. Termelődését segítő anyagok között megemlíthető a citokinek, mitogének és endotoxinok szerepe.

Egyéb gyulladáskeltő mediátorok:

• Nitrogén-monoxid (NO) ⇒ prosztaglandin termelést serkenti, vasodilatatiot okoz, permeabilitást növeli;
• sejtadhéziós molekulák szerepe (Anderson és mtsai, 2002)
• proinflammációs citokinek ⇒ T helper sejtekből szabadulnak fel, az inflammációs citokinek termelésére hat a tumor nekrózis faktor amely anyag egy másik megoldást jelenthet a tumor ellenes terápiában (Wen-Ming, 2013)

Irodalomjegyzék

Bakhle, Y.R. (1999): Structure of COX-1 and COX-2 enzymes and their interaction with inhibitors. Drugs Today 35(4-5): 237

W. L. Xie; J. G. Chipman; D. L. Robertson; R. L. Erikson; and D. L. Simmons (1991): Expression of a mitogen-responsive gene encoding prostaglandin synthase is regulated by mRNA splicing. Proc Natl Acad Sci U S A 88(7): 2692–2696.

Botting, R. (2003): COX-1 and COX-3 inhibitors. Thrombosis Research 110 (5-6): 269–272

Újszászy, L.; Nemesánszky, E.; Rácz, I. (2000): A ciklooxigenáz-2 (COX-2) enzim gátlás evolúciója és az alkalmazás gasztroenterológiai vonatkozásai. Gyógyszereink 50. 181-189. 2000.

Gyires, K.; Fürst Zs. (2011): A farkmakológia, Medicina Könyvkiadó Zrt.

Halis, S.; Berna, D.; Yalçin, K. (2007): Anti-inflammatory and side effects of cyclooxygenase inhibitors. Pharmalogical Reports 59: 247-258

Laudanno, O.M.; Cesolari, J.A.; Esnarriaga, J.; Rista, L.; Piombo, G.; Maglione, C.; Aramberry, L.; Sambrano, J.; Godoy, A.; Rocaspana, A. (2000): Gastrointestinal damage induced by celecoxib and rofecoxib in rats. Dig Dis Sci, 46, 779–784.

Yusuf-Makagiansar, H.; Anderson, M. E.; Yakovleva, V. T.; Murray, S. J.; Siahaan, J. T. (2002): Inhibition of LFA-1/ICAM-1 and VLA-4/VCAM-1 as a therapeutic approach to inflammation and autoimmune diseases. Med Res Rev, 22, 2, 146–167

Wen-Ming, C. (2013): Tumor necrosis factor. Cancer Letters, 328, 2, 222–225