A ciklooxigenáz (COX) gátlás, azaz a nem szteroid gyulladáscsökkentők szerepe a daganatterápiában

A ciklooxigenáz gátló anyagok (NSAID-ok) a világ leggyakrabban használt gyógyszerei a gyulladások kezelésére. A gyulladáscsökkentő szerepük a ciklooxigenáz rendszerekkel (COX) való kölcsönhatásuk során mutatkozik meg, melyről a későbbiekben lesz szó.

A gyulladás egy olyan biológiai láncreakciós válasz, mely a szervezetet érő negatív hatás ellen lép fel. Ezen folyamat kialakításában és lezajlásában sok anyag kölcsönhatása, szintézise vagy éppen lebomlása történik meg. Máig sem teljesen tisztázott ez a fejezet az orvostudományban, de egy fontos területet képvisel ezen szerek (mellék)hatásainak és egyéb jellemzőinek a kutatása.

Contents

  1. A ciklooxigenáz (COX) gátlás, azaz a nem szteroid gyulladáscsökkentők szerepe a daganatterápiában
    1. A ciklooxigenázokról általában
    2. A ciklooxigenázok hatásmechanizmusa
      1. COX-1
      2. COX-2
    3. A COX rendszer gátlása
      1. NSAID csoportok és főbb mellékhatásaik
        1. Specifikus COX-1 gátlók (szalicilátok)
        2. Nemszelektív COX gátlók (fenil-propionsav származékok)
        3. Szelektív COX-2 gátlók
        4. Specifikus COX-2 gátlók (coxibok)
    4. COX-2 a klinikai gyakorlatban
    5. Gyulladás és tumor kapcsolata
    6. NSAID-ok használata a tumor terápiában
    7. Vizsgálati módszerek
    8. A NSAID-ok jövője
  2. Irodalomjegyzék

1. A ciklooxigenázokról általában

A ciklooxigenáz enzimrendszernek két főbb izoformája létezik: az élettani szereppel bíró, ún. konstitutív a COX-1, és az induktív, gyulladásos folyamatokkal összefüggésbe hozható COX-2.

A ciklooxigenázok másik ismert neve a prosztaglandin- endoperoxid szintáz (PTGS). Kódoló génjeik is ezt a nevet viselik, PTGS1 és PTGS2. Kis eltolódással sikerült izolálni őket: A COX-1-et több mint 20 éve tisztították meg először, és klónozták 1988-ban (Bakhle, 1999), míg a COX-2-t néhány évvel később fedezték fel (Simmons és mtsai, 1991).

Kutyákban létezik egy COX-3 forma is, mely a PTGS1 génről íródik le, viszont egy olyan intron megmarad rajta, ami a COX-1-ről lekerül (Botting, 2003).

A rendszer két katalítikus centrummal rendelkezik, és mindkét enzim 3 részből áll: egy növekedési faktor-, egy membránkötő- és egy enzimaktivitással rendelkező régió. Felépítésüknél fontos, hogy a membrán lipidrétegei között könnyű az arachidonsav mozgatása (Újszászy és mtsai, 2000).

2. A ciklooxigenázok hatásmechanizmusa

A gyulladás elindításában különböző ingerek vesznek részt. Ennek hatására az immunsejtek hisztamint, a (sérült) sejtmembrán foszfolipidjei pedig arachidonsavat termelnek. Az arachidonsav termelődését foszfolipáz-A2 enzim serkenti.

felugró szöveg
1. Ábra
Arachidonsav

felugró szöveg
1. Ábra
Arachidonsav

Ez az arachidonsav különböző enzimek segítségével 3 különböző úton más anyagokká alakulhat át:

ezen anyagok eikozanoidok:

  1. prekurzor → arachidonsav
  2. 20 szénatomosak
  3. lokális lipid hormonok, ott hatnak, amely sejten megtalálható a receptoruk
  4. anyagcsoporttól függően hatnak a sejtek működésére

2.1. COX-1

Élettani szerepet betöltő ciklooxigenáz, de kis mértékben a gyulladásos folyamatokat is szabályozza. Főbb szerepek (Halis, 2007):

Azon anyagok (pl.: ibuprofen, naproxén), amik a COX-1- et jobban gátolják mint a COX-2- őt, nagyobb kárt tesznek a gyomor szövetében. (Laudanno és mtsai, 2000)

2.2. COX-2

Gyulladás kialakításában vesz részt, mivel az ehhez szükséges gyulladáskeltő prosztaglandinokat termeli. Konstitutív funkcióval is bír. Termelődését segítő anyagok között megemlíthető a citokinek, mitogének és endotoxinok szerepe.

Egyéb gyulladáskeltő mediátorok:

A mediátorok egymással kölcsönhatásban vannak, így jön létre a gyulladás önerősítése. Mindemellett a gyulladás helyén gyulladáscsökkentő anyagok felszabadulása is megfigyelhető.

3. A COX rendszer gátlása

Több betegség (pl.: reuma) elleni harc már több ezer évre visszanyúlik. A múltban különféle gyógymódokkal próbálkoztak az emberek: főzetekkel, kivonatokkal amelyeket legtöbbször bizonyos növényekből sikerült előállítaniuk. Ezekről a modern kutatások során kiderült, hogy szalicilátokat tartalmaznak. 1897-ben Felix Hoffman előállította a szalicilsav acetilezett formáját és az 'Aspirin' nevet adta a vegyületnek. 1971-ben Vane felfedezte az Aspirin működési mechanizmusát, hogy miként fejti ki gyulladáscsökkentő, fájdalom-, és lázcsillapító hatását. Leírta, hogy miként hat a prosztaglandinok egy csoportjára amelyek a láz, a gyulladás, a fájdalom és a duzzanat kialakításáért felelősek. Mindemellett kiemelte, hogy az egészséges működéshez szükséges prosztaglandinokat is gátolja a vegyület. Ez a tanulmánya fontos volt az aszpirin-szerű gyógyszerek működésének megértésében, így a terápiás hatások mellett megjelenő mellékhatások okának további kutatásában. 20 év múlva aztán kimutatták a ciklooxigenáz rendszer két különböző izoenzimét, ezzel is bizonyítva ezen mechanizmus lezajlásának komplexitását. (Vane és Botting, 2003)

Az ilyen hatású anyagokat a tudomány ma Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (Nem szteroid gyulladáscsökkentők), röviden NSAID néven ismeri. Világszerte mintegy 30 millió ember szed NSAID-ot naponta, a 65 év felettiek 10–15%-a használja rendszeresen. (Al-Saeed, 2011)

Működési mechanizmusaik az arachidonsav átalakulását gátolja, mivel megbénítja az ehhez szükséges enzimeket. Ezáltal gátolják a COX és leukotrién (LO) termékek létrejöttét, magyarán megelőzik az oxigén gyökök, lizoszomális enzimek létrejöttét. Ezenfelül a neutrophil granulocyták aggregációját- adhézióját és kemotaxisát is befolyásolja. Egyébiránt felmerült a peroxiszóma proliferátor-aktivált receptorjainak (PPAR) stimulációjának, a nucleáris kappa B faktor (NF-κB) és egyéb transzkripciós anyagok szerepe az NSAID mechanizmus lezajlásánál.

A PPAR egy olyan nucleáris receptorcsalád tagja, amelynek három fajtája különböző szövetek sejtjeinek felületén expresszálódik, viszont mindhárom megjelenik az erek falánál és az immunsejtekben. A receptorok expressziója zsírsavak, gyógyszerek mellett például az eikoszanoidok hatására is megtörténik és fontos szerepet töltenek be a génexpresszió szabályozásában (célgén-promóter kötés, transzkripciós illesztések). Emellett a PPAR-ok gátolják a transzrepresszorokként működő egyes gyulladásos válaszgének aktiválódását.

A nucleáris kappa B faktor felelős a sejtnövekedést, az inflammációt kialakító és az apoptózist beindító (programozott sejthalál) gének expressziójáért. Tulajdonképpen inaktív állapotában a citoplazmában található meg egy gátló fehérjével (IκB) kapcsoltan. Induktorai (gyulladásos citokinek, reaktív oxigén vegyületek, vírus termékek) hatására az IKK komplex lebontja a gátlófehérjét, ennek köszönhetően a kappa B faktor a magba kerülhet, ahol befolyásolhatja a célgének transzkripcióját (Süleyman és mtsai, 2007).

Kísérletesen összehasonlították az NSAID-ok és a SAID-ok (szteroid gyulladáscsökkentők) hatásait vírusfertőzött borjak tüdejére (Bednarek és mtsai, 1999). Szteroid szerként a flumetazont, nem szteroid szerként pedig meloxicam-ot használtak. Az utóbbi nem változtatta a hematológiai paramétereket, viszont mindketten növelték a TNF (tumor nekrosis factor) termelését a fagocitáló sejteknek.

3.1. NSAID csoportok és főbb mellékhatásaik

A nem szteroid gyulladáscsökkentők csoportokra oszthatók, miszerint melyik izoenzim formára fejtik ki leginkább a hatásukat (Lakatos és mtsai, 2008):

3.1.1. Specifikus COX-1 gátlók (szalicilátok)

Az acetilszalicilsav (ASA), aszpirinként ismert a szalicilátok legismertebb fajtája. Ez a csoport legfőképp a COX-1-et gátolja, és ez a gátlás irreverzibilis. Az ASA hatásos ízületgyulladás, szívizomgyulladás és akut rheumatoid láz esetén. Fontos megjegyezni, hogy ezek mellett kialakíthat fekélyt és vérzéseket a gyomorban, mivel károsítja az epitheliumot a gyomor mucosájában. (Kelly, 1996) Ez a hatás a máj véralvadási faktorainak szintézisénél és a tromboxán szintáz gátlásánál alakul ki, melyek lezajlásának idejét az ASA redukálja. Ezenkívül neurotoxikus és hepatotoxikus hatásokat is tulajdonítanak ezeknek a szereknek (Jolobe, 2001)

Nátrium-szalicilát egy másik NSAID, bár gyengébbb hatással rendelkezik mint az acetilszalicilsav, éppen ezért nem jellemzőek itt a gastrointestinális problémák. Hatását a tromboxán szintáz gátlásán fejti ki.

Egyes difluorofenil származékok is rendelkeznek gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatással. Hosszabban hatnak, de hatásaik megegyeznek, csak gyengébbek a többi szalicilátnál.

3.1.2. Nemszelektív COX gátlók (fenil-propionsav származékok)

Az ide tartozó anyagok egyaránt gátolják mindkét COX rendszert.

Az ibuprofen hatásosan alkalmazható az izületi-, csont-, és köszvényes ízületi gyulladással szemben. Mindezek mellett fontos gyógyszere a fájdalommal járó betegségeknek (fejfájás, fogfájás) és lázcsillapító hatású, köszönhetően a prosztaglandin szintézist gátló hatásának. Mellékhatásai közt található gastrointestinális probléma, csontvelő leépülés, vese működési zavarok (Laine és mtsai, 1999)

A naproxen hatása hosszan tartó, mindkét COX rendszer gátolja. Legerősebb gátló hatása a leukocytákkal szemben valósul meg, ennek is köszönhető a gyulladáscsökkentő hatása. Használják reumára, Bechterew-kór kezelésére (főként csigolyák közti ízületi gyulladás), ízületek és az azt körülvevő szövetek traumás sérülésének kezelésére. Mellékhatásai közt tartják számon a szédülést, depressziót, fejfájást és gastrointestinalis irritációkat. (Süleyman és mtsai, 2007)

Egyéb származékok: Ketoprofen, Fenbufen, Tiaprofen

3.1.3. Szelektív COX-2 gátlók

A COX-2 szelektív inhibitorai olyan gyógyszerek, amelyek terápiás hatása ugyanolyan erős, mint a hagyományos gyulladás csökkentőké, de amelyek kevesebb mellékhatást eredményeznek.

A meloxicam kis mennyiségben a COX-2-t gátolja, nagyobb dózisban inhibitálja a COX-1 rendszert is. Lund és munkatársai 1998-ban folytatott kutatásakor bizonyítani próbálták a meloxicam biztonságosabb mivoltát a többi NSAID-hoz képest.

Nimesulid hatással rendelkező gyógyszerek, mely a kimutatások szerint ötször jobban gátolja a COX-2 enzimet, mint a COX-1-et (Cullen, 1998). Prosztaglandin szintézis gátlásával éri el a lázcsillapító hatását, a fájdalomcsillapítást pedig a citokinekre kifejtett gátlásának köszönheti. Gastrointestinális mellékhatást nem figyeltek még meg, emellett antioxidáns szerepet is tulajdonítanak neki.

3.1.4. Specifikus COX-2 gátlók (coxibok)

A celecoxib és a rofecoxib a hagyományos gyulladáscsökkentőkkel azonos hatással rendelezik, viszont az előbbi 375-ször az utóbbi 800-szor nagyobb az affinitásal viszonyul a COX-2-höz mint az 1-es izoenzimhez. Gastrointestinalis hatásuk nem jellemző, viszont összefüggésbe hozzák trombotikus keringési problémákkal (Süleyman és mtsai, 2007).

Manapság egyre több coxib megjelenésével új távlatok nyílhatnak. Ezeknek a vegyületek specifikáltabbak a COX-2-re a celecoxibnál és a rofecoxibnál is. Egyik ilyen anyag a valdecoxib, mely nagyobb biokémiai szelektivitású a celecoxibnál. Ennek a prekurzora a parecoxib, mely az injektálható inhibitorok közé tartozik. Még egy ilyen gátló anyag a lumiracoxib az egyik legszelektívebb inhibitor in vitro és egyike a savas coxiboknak.

Ezen anyagok, melyek COX-2-re hatnak (specifikus és szelektív gátlók csoportja) nem gátolják a tromboxán A2 szintézist. Azt feltételezték róluk, hogy nem használhatóak aszpirin helyett (Halter, 2001). Fontos még megjegyezni, hogy ezek az inhibitorok a PGI2-re hatnak, ami vasodilatator hatású és segíti a trombocyta aggregációt, így közvetetten hathatnak a trombotikus folyamatokra. Mellékhatásaikként (főleg rofecoxibnál) jelentkezett vérnyomás probléma és renális toxicitás.

A vesében ezeken felül szintúgy megtalálható a COX-2 mint a COX-1, emiatt a COX-2 gátló anyagok a renális prosztaglandinokra nagyjából azonos hatással vannak mint a nonszelektív inhibitorok. A PGE2 a nátrium visszatartásban, a PGI2 a renin felszabadulását stimulálja, ezáltal közvetett hatással van a bevitt farmakon az aldoszteron felszabadulásra, ezáltal az Na reabszorpcióra és a K sekrécióra. PGI2 vasodilatátor szerepe az egészséges szervezetben elenyésző, míg a nem egészséges funkcionalitásnál fenntartja az élettani glomeruláris filtrációs szintet és a keringési térfogatot. A prosztaglandinok élettani funkcióját ismerve és átlátva logikailag felépíthető az inhibitorok vesére gyakorolt hatása. Így megemlíthető, hogy a renális PGE2 gátlás nagyobb nátrium visszatartást eredményezhet, ami túlsúlyt, perifériás ödémát és magas vérnyomást okozhat. Éppen ezért gyakran vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazása is szükségeltetik a kezelésnél. Kialakulhat hyperkalaemia, amely káros mellékhatásokhoz vezethet, például akut veseelégtelenséghez.

4. COX-2 a klinikai gyakorlatban

5. Gyulladás és tumor kapcsolata

A gyulladás a természetes immunitás legfőbb reakciója, azzal a céllal, hogy megvédje a szervezetet a patogénektől. A gyulladást baktériumok és vírusok egyaránt indukálhatják. Emellett fizikai sérülés vagy kémiai vegyület is kiválthatja.

A speciális receptorok aktivációja intracelluláris jelet vált ki, amelyek gyulladásos citoknek [interleukin 1 beta (IL1β), tumor necrosis factor alpha (TNFα), interleukin 6 (Il6)], chemokinek és sejtkötő proteinek expresszióját szabályozzák. Végül az immunsejtek megerősödéséhez és aktivációjához vezetnek. Számos betegség összekapcsolható krónikus gyulladással, mint az osteoarthritis, a Crohn betegség és a rák. Habár az első bizonyíték a gyulladás és a rák kapcsolata közt több, mint egy évszázadra nyúlik vissza, csak mostanában lett ez a kapcsolat részletesebben kutatva. Számos rák előfordulása szorosan összefügg a gyulladással, úgy mint a vastagbél-, mell-, és prosztatarák esetében. Ezt a hipotézist alátámasztja az a felfedezés, hogy a tumor közvetlen környezetét meghatározza a különböző, citokinek felszabadításáért felelős immunsejtek beszűrődése. Ezen citokinek szerepét a tumor előfordulásában számos tanulmányban bizonyították. Például a TNFα túlzott kifejeződése tüdőtumoros transzgénikus egérben a tumor méretének növekedésével jár.

Ezen felül tartós NSAID bevitel szignifikáns csökkenést okoz a legtöbb tumorban. A colorectalis rák (CRC), ami jelentős halálozási ok az iparosított világban, egy olyan tumor típus, ami NSAID-del kezelhető. A gyulladás talán azzal játszik fontos szerepet a tumorképződésben, hogy fokozza a reaktív oxigén gyökök képződését, felelős a DNS károsodásért, így növeli a mutáció előfordulási esélyét. A tumor fejlődésében is lehet szerepe a gyulladásnak , ahol a növekedési faktor szekrécióját fokozza, úgy mint az epithel és a fibroblast growth factort. A kiegyensúlyozatlanság a sejtburjánzás és a sejthalál között különböző sejt túlélési utakhoz vezet. A gyulladás közben termelt különböző citokinek szintén tudják aktiválni ezeket a menekülő utakat, ami ahhoz vezet, hogy a tumorsejtek el tudják kerülni a sejthalált. Jól ismert, hogy a TNFα hatás, amit a tumor és immunsejtek termelnek, a rákos sejtek túléléséhez vezet. Ez az antiapoptotikus fehérjék túltermelésén keresztül valósul meg. (Sobolewski és mtsai, 2009)

A COX-2 túlzott kifejeződése számos tumornál volt tapasztalható, úgy mint a colorectális-, emlő-, hasnyálmirigy- és tüdőráknál. Felmerült, hogy a COX-2 szerepet játszhat a rák fejlődésében, azzal, hogy serkenti a mutálódott sejtek burjánzását.

A COX-2 túltermelés összefügg a megnövekedett PGE2 termeléssel, ami a COX-2 egyik legfőbb produktuma. Ez modulálja a sejtosztódást, a sejthalált, és a tumor inváziót számos ráktípusban. A prosztaglandin E2 különbőző membránreceptorokon keresztül hat. Ezeket EP receptoroknak (EP1, EP2, EP3, és EP4) Ezek a receptorok a sejtfelszínen helyezkednek el, és 7 transzmembrán doménnel jellemezhetők. Rodopszin típusú G-protein receptorok, de különböző jelátviteli utak jellemzők rájuk. Így az EP1 a foszfolipázC/ inozitol trifoszfát úton intercelluláris calcium mobilizációhoz vezet.Az EP2 és EP4 receptorok G-protein kapcsoltak, amelyek az adenilát ciklázt aktiválják, így az intracelluláris cAMP szintet növelik. A cAMP így már képes aktiválni a kinázokat, úgy mint a protein kináz A-t és a GSK3-at, ami a β-catenin aktivációjához vezet. Egy út, ami szabályozza a sejtosztódást.Az EP3 Gi protein kapcsolt, így az adenilát cikláz gátlásához vezet, tehát csökkenti az intercelluláris cAMP szintet. Ezen különböző receptorok eltérő kifejeződése magyarázhatja a PGE2 különböző és ellentétes hatásait.

Már több bizonyíték is van a PGE2 szerepére a tumor létrejöttében néhány ráktípusnál. Valóban számos tanulmány született arról, hogy a PGE2 a legfontosabb prosztaglandin, amit a colorektális carcinogenezis során termelődik. Familiáris adenomatosus polyposis (FAP) esetén a tumor növekedése összefüggésben volt a prosztaglandin bioszintézissel. A PGE2 képes az apoptosis gátlására humán vastagbélrák sejteknél az anti-apoptotikus protein termelés serkentésével.

A PGE2 tumor növekedését szabályzó hatása más vastagbél rákos modellekben is mutatkozott, például a HT-29 sejteken, amelyek EP receptorokat expresszáltak. Ebben a sejttípusban a PGE2 a cAMP szint növelésével hatott az EP4 receptorokon keresztül. A hatás L-161982-vel megfordítható volt, ami az EP4 antagonistája. Az SC-236, COX-2 gátló, képes a HT-29 sejtek osztódását gátolni, és ez a hatás erősíthető amphiregulin semlegesítő antitestek alkalmazásával. A PGE 2 az amphiregulin szint növekedésével az EGFR aktivitást is növelte. Ebben a sejtvonalban az amphiregulin mennyisége egyenes arányosságot mutatott a COX-2-vel.

Az EGFR aktiváció AKT aktivációhoz vezethet, amely egy jól ismert túlélési út. Ezt egy tanulmányban (Tessner és mtsai) kimutatták, hogy a 16,16-dimethyl PGE2 gátolja a sugárzás-indukált sejthalált egér bélhámsejteken. A dmPGE2 EP2 receptorokhoz kötődése szorosan összefügg az AKT foszforizációjához az EGFR aktiváción keresztül

A PGE2 szabályozó hatását tüdőráknál is kikmutatták. (Yamaki és mtsai) szerint a PGE2 aktiválja az Src kinázt A549 sejtekben, ezzel sejtnövekedéshez vezetve. Az Src kináz foszfozálja a p27-et. Egy fehérjét, amely a sejtciklus gátlásában vesz részt, főleg a G1/S átmenetben. A nem foszforizált p27 gátolja a sejtciklust, így a sejtosztódát is. A foszforizált p27 serkenti. A PGE2 növeli a sejtosztódást a p27 foszforizációjával az EP4 receptorokon keresztül.

A PGE2 szintén fontos a tumor invázió szempontjából. Egy tanulmányban (Ma és mtsai) leírták, hogy a PGE2 növeli a metastasisok számát. Ezt a hatást egy modellel demonstrálták, ahol egér emlőrák sejteket injektáltak syngenikus immun kompetens egerekbe. Ezek a sejtvonalak mind EP 1, 2, 3 és 4 receptorokat expresszáltak. Ep 4 antagonisták használatával csökentették a felületi tumor telepeket és csökkentették a tumor inváziót.

Egy másik tanulmányban a PGE2 VEGF szint növelő szerepét vizsgálták granulómában. A VEGF egy fontos faktor az angiogenezisben és így a tumor fejlődésében is, annak erekkel történő ellátásában.

Mindent összevetve A PGE2, így COX-2 is fontos szerepet játszik a tumor fejlődésében. Serkenti a sejtek osztódását, sejtek túlélését, és a tumor inváziót. A PGE2 receptorok és a különböző jelátviteli utak különböző hatásokat eredményeznek. Ezek a sejttípustól és az expresszált receptoroktól függnek. Sok jelátviteli út, amely a tumor növekedéssel van kapcsolatban a PGE2-höz kapcsolt. Ez megmagyarázza, hogy a COX-2 gátlók miért lehetnek hasznosak a daganatterápiában. Habár az EP receptorok jelátviteli utai nincsenek teljesen jellemezve, és a pontos szerepüket még tovább kell vizsgálni a klinikai alkalmazás előtt.

A COX-ok gátlása számos kémiai vegyület célja lesz. A gátlók és rák-ellenes szerek együttes alkalmazása azzal a céllal történik, hogy növelje a rák-ellenes protokollok hatékonyságát.

6. NSAID-ok használata a tumor terápiában

A legutóbbi daganat kutatásokban, és kulünböző daganatterápiákban, számos tumor ellenált a megszokott terápiás kezeléseknek. (Radioterápia, kemoterápia…stb.)

Cox-2 gátlók fontos szerepet játszanak, a daganat megelőzésében. A krónikus NSAID bevitel képes csökkenteni az előfordulását, számos tumor típusnak, ahogy az a Familial Adenomatous Polyposisban~bőrpolip, mellrákban. A szakirodalom azt javasolja, hogy a COX-2 gátlók (proliferáció gátlás, és apoptosis indukáló hatása miatt számos daganatsejttípusban), más anti-tumor hatóanyagokkal alkalmazva, növeli a tumor sejtek pusztulását.

cox-2 inhibit, Radioterápiával kombinálva: (radioterápia szilárd tumorok ellen jó (pl:here-,mell-,vastagbél-,tüdőrák)) Ionizáló sugárzás-antitumor hatás (pleitropik mch.-DNS roncsolása, rontja a szaporodást, és elősegíti az apoptózist). ezeket mondja néhány mondatban, kifejtés nélkül: Bcl-2 fehérjecsalád anti-apotozis hatás, NFkB COX-2 szint befolyásolása, COX-2 radioterápiás rezisztánciát válthat ki. Nimesulide növeli a radioterápia hatékonyságát (in vivo kopasz egérben, in vitro A549-es sejtvonalban) Ez a MnSOD (szuperoxid-diszmutáz, mangánt tartalmaz, a Mitok.-ban, antioxidáns) downreguláció miatt van. MnSOD és Bcl-2 –re szintet szintén befolyásolja a NFkB, ez pedig a radioterápia során „upregulálhat” a reaktív oxidok miatt kialakult gyulladások által. Ebből arra következtetnek, hogy a nimesulide hatással lehet NFkb-re, hogy gátolja a MnSOD-ot?

Melanoma:nagyon ellenálló a radio- és kemoterápiával szemben. Két melanoma sejtvonalat (WM35, LU1205) NS-398-al kezelve (cox-2 gátló), elősegítette az apoptosist. (cox-2 dreg. RNA zavar miatt, majd p53 és G2/M upreg. , ezzel megerősítve hogy az NS-398 a COX-2 gátlás miatt hat.

Más tanulmányok kimutatták, hogy a PC3 (humán hererák sejtek) és Hela (humán méhnyak rák sejtek), radioérzékenységét erősítette a COX-2 csökkenés a siRNA által. NS-398 képes növelni a radiérzékenységét, a PC3 cox-2 kibocsátó sejteknek, de nem a cox-2 csökkent pc3 sejteknek. Ezzel szemben a Hela sejtekben mind2 esetben növelte.

àCox-2 kombo raditerápiával, csökkentheti a radioteréápia hatékonyságát. Egy tanulmány szerint, a szelektív cox-2 gátló nimesulide csökkentette, a sugárzás hatékonyságát, két ráksejt típusban (SCC) és SCC25) amik COX-2 pozitívak voltak. Ez azt mutatja, hog y asugárzásra való érzékenyésg, erősen függhet a tumor sejt típusától is.

COX-2 inhibit con Kemoterápia

kemoterápia: sok ráksejttípus proliferációját gátolja, és indukálja a sejthalált.

A fő oka a kemoterápia kudarcának, azok a túlélő vagy fejlődő tumorsejtek, amelyek multidrog rezisztensek. Ezt a rezisztenciát számos mechanizmus alakíthatja ki: apoptózisgátló fehérje túltermelés (pl.bcl-2), érzéketlenség az apoptózis stimulusra a tumorsejtben, DNA-javító upregulációja, detoxikáló enzim kibocsátó faktorok upregulációja (glutation, s-transzferáz), kemoterápiás gyógyszerek kilőkése az ATP kötő „kazetta” család fehérjék által (pl:MRP(multidrug resistant-associated protein),BCRP(breast cancer resistance protein or mitoxantrone resistance protein). Ezek a fehérjék, szabályozzák az abszorpciót, disztribúciót, és exkréciót (birtokos mód) számos gyógyszer összetevőjének, konzekvensen a kemoterápiás hatóanyagok azonnnal kilökődnek a sejtből, ezek túltermelődése esetén. P-gp (P-glycoprotein) az egyik legjobban megértett mch. ami multidrog rezisztenciához vezet. Utóbbi időben a cox-2 gátlók (CI) azt mutatták, képesek érzékenyíteni a tumorsejteket a kemoterápiás hatóanyagokkal szemben. Vastagbélráknál gyakran fordul elő kemorezisztencia. Egy tanulmány kimutatta, hogy a CI naproxen és indomethacin heptyl észter képes volt downregulálni a P-gp-t a CACO-2 sejtvonalban (vasttagbél). Indomethacin gátolta a fehérje aktivitását, és a COX-2 mRNS és fehérje szintjét. Egy másik tanulmány szerint a meloxicam, downregulálta MDR1 szintet a HL60 (humán promyelocytic leukémia) sejtvonalban. A COX-2 cDNS-be adenovirussal transzfektálva, patkány vese mesangiális sejtjeiben, MDR1 gén uprehulációt okozott. (143-as hivatkozás).

Ezekből mind következik, hogy: a COX-2 anti-apoptokus hatása az MDR-úton és a szelektív CI használhatóak a kemoterápia hatékonyságának növelésében.

CI kombó Fotodinamicus terápiával

„A szoft-lézeres kezelés és a lézersebészet közé sorolható a fotodinámiás terápia, melynek során a szoft-lézerekhez képest többnyire nagyobb teljesítményű lézereket alkalmaznak. A fotodinámiás kezelés által kiváltott hatás nem kizárólag lézeres besugárzásnak köszönhető, speciális fényérzékenyítő anyag használata szükséges. A módszert a rák kezelésére, dolgozták ki. Egyes ráktípusok (bőr hámeredetű tumorai, ill. üreges szervek tumorai - nyelőcső, bronchus, húgyhólyag) kezelésében forradalmi újítást jelentett. A fotodinámiás terápia a következőkön alapul. A beteg szervezetébe a tumor elhelyezkedésétől függően intravénásan, vagy krém segítségével fényérzékenyítő anyagot juttatnak be, mely szelektíven dúsul a tumorszövetben, miközben az ép struktúrák a felvett anyagot néhány óra alatt kiürítik magukból. Ha a festett területet megfelelő hullámhosszúságú lézerfénnyel megvilágítják, a tumorszövet fotofluoreszcens effektus következtében világítani fog, láthatóvá, kimutathatóvá válik. Ezt a technikát fotodinamikus diagnosztikának nevezik (PDD). A PDT során egy más hullámhosszon történő megvilágítás hatására a fényérzékenyítő anyag molekuláiban beinduló reakció nascens oxigén (1/2 O2) vagy hidroxid-ion (-OH) keletkezéséhez vezet, amely az adalékanyagot tartalmazó (daganatos) sejtekben szöveti bomlást eredményez. Az eljárás tehát a fény fotokémiai hatását használja ki. A PDT előfeltétele a megfelelő paraméterekkel rendelkező fény behatolása illetve bejuttatása a kívánt szövetbe, így elsősorban a test felszínét, a direkt elérhető testüregeket valamint az endoszkóppal megközelíthető felszínek szöveteit lehet ezzel a módszerrel kezelni. Fontos paraméter, a szövet hypoxia/anoxiája, a tumor erezettsége is.” (from internet, én pl erről még sose hallottam, gondoltam egy ált. ismertetőt ebből írhatnánk, ha ezt a részt berakjuk.)

A fő oka a módszer hatástalanságának, a vérképző- és gyulladáskeltő faktorok upregulációja a tumor microkörnyezetében, amelyek erősen lecsökkentik a PTD hatékonyságát. A kapcsolat a gyulladás, és a túlélő-utak között, proliferáció, angiogenesis jól ismert a tumor fejlődésében. Kimutatták, hogy a PDT növeli a TNF-alfa, IL1ß, PGE2, VEGF (vascular endothelial GF) és MMP9 (matrix metalloproteináz) szinteket. Ezek a molekulák erősen csökkentik a PDT hatékonyságát, a sejtek túlélőképességét és proliferációját növelve. Érdekes, hogy a COX-2 upreguláció volt a PDT kezelés alatt különböző rák típusoknál. Ezért ahogy korábban, a sugárzásterápiánál, és kemoterápiánál, a PDT-nél is javasolt a COX-2 mint kutatási célpont, hogy növelje a módszer hatékonyságát.

PL

CI kombó (PDT-vel) nem működött Hela és T24-es (hugyhólyagrák) sejteknél. (hosszú modell, sztem nem fontos) C-26-os sejtekben se jó (kevésbé differenciálódott bél adenocarcinoma sejvonalak). Kivéve a nimesulide, krónikusan adagolva. Ezekből jön, hogy a CI-ok indirekt elősegítik a PDT-t. Ismert, hogy az erezettségben okozott károk, fontosak a PDT hatékonyságában. A CI-ok anti-angiogenic faktorként is működnek, így azt feltételezik, hogy ez az antiangiogenic hatás felelőst lehet az anti-tumor hatásért.

Jelenleg a PDT és CI kombinációja, még nem túl jól körülírt. Néhány tanulmány azt mondja, hogy a CI hatékony, a PDT hatékonyságának növelésében.,néhány meg, hogy nincs rá hatása. Bárhogy is, ez valószínű szintúgy tumor-sejt függő, akár csak a kemo- és sugárzásterápiánál.

Számos tanulmány mutatja, hogy a COX-2 gátlók, sejt-proliferáció gátlást okoznak, különböző tumorsejt típusokban. COX-2 gátlók emellett triggerelik a tumor sejtek apoptózisát és/agy szenzitívebbé teszik citotoxikus anyagoknak. Továbbá, a COX-2 gátlókat kombinálva, más daganatterápiákkal (sugárzásterápia, kemoterápia), hatékonyabbá teszik az apoptosist, illetve a tumort károsító hatásokat. Azonban a COX-2 független hatások óvatosságra intenek.

7. Vizsgálati módszerek

8. A NSAID-ok jövője

Irodalomjegyzék

Bakhle, Y.R. (1999): Structure of COX-1 and COX-2 enzymes and their interaction with inhibitors. Drugs Today 35(4-5): 237

W. L. Xie; J. G. Chipman; D. L. Robertson; R. L. Erikson; and D. L. Simmons (1991): Expression of a mitogen-responsive gene encoding prostaglandin synthase is regulated by mRNA splicing. Proc Natl Acad Sci U S A 88(7): 2692–2696.

Botting, R. (2003): COX-1 and COX-3 inhibitors. Thrombosis Research 110 (5-6): 269–272

Újszászy, L.; Nemesánszky, E.; Rácz, I. (2000): A ciklooxigenáz-2 (COX-2) enzim gátlás evolúciója és az alkalmazás gasztroenterológiai vonatkozásai. Gyógyszereink 50. 181-189. 2000.

Gyires, K.; Fürst Zs. (2011): A farkmakológia, Medicina Könyvkiadó Zrt.

Halis, S.; Berna, D.; Yalçin, K. (2007): Anti-inflammatory and side effects of cyclooxygenase inhibitors. Pharmalogical Reports 59: 247-258

Laudanno, O.M.; Cesolari, J.A.; Esnarriaga, J.; Rista, L.; Piombo, G.; Maglione, C.; Aramberry, L.; Sambrano, J.; Godoy, A.; Rocaspana, A. (2000): Gastrointestinal damage induced by celecoxib and rofecoxib in rats. Dig Dis Sci 46: 779–784.

Yusuf-Makagiansar, H.; Anderson, M. E.; Yakovleva, V. T.; Murray, S. J.; Siahaan, J. T. (2002): Inhibition of LFA-1/ICAM-1 and VLA-4/VCAM-1 as a therapeutic approach to inflammation and autoimmune diseases. Med Res Rev 22, 2: 146–167

Wen-Ming, C. (2013): Tumor necrosis factor. Cancer Letters 328, 2: 222–225

Sobolewski, C.;Cerella; Dicato, M.; Ghibelli, L.; Diederich, M. (2009): The Role of Cyclooxygenase-2 in Cell Proliferation and Cell Death in Human Malignancies. International Journal of Cell Biology, Volume 2010 (2010), Article ID 215158, 21 pages

Gálfi, P.; Csikó, Gy.; Jerzsele, Á. (2010): Állatorvosi Gyógyszertan I. , Robbie-Vet Kft.

Vane, J. R.; Botting, R. M. (2003): The mechanism of action of aspirin. Thrombosis Research 110: 255 – 258

Al-Saeed, A. (2011): Gastrointestinal and Cardiovascular Risk of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. Oman Med J 26(6): 385–391.

Bednarek, D.; Szuster-Ciesielska, A.; Zdzisiñska, B.; Kondracki, M.; Paduch, R.; Kandefer-Szerszeñ, M. (1999) The effect of steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs on the cellular immunity of calves with experimentally-induced local lung inflammation. Vet Immunol Immunopathol 71(1):1-15.

Süleyman, H.; Demircan, B.; Karagöz, Y. (2007): Anti-inflammatory and side effects of cyclooxygenase inhibitors. Pharmacological Reports 59: 247-258

Kelly, J. P.; Kaufman, D. W.; Jurgelon, J. M.; Sheehan, J.; Koff, R. S.; Shapiro, S. (1996): Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. Lancet 348(9039): 1413-6

Jolobe, O. M. P. (2001): Nephrotoxicity in the elderly due to co-prescription of ACE inhibitors and NSAIDs. J R Soc Med 94(12): 657–658

Laine, L.; Harper, S.; Simon, T.; Bath, R.; Johanson, J.; Schwartz, H.; Stern, S.; Quan, H.; Bolognese, J. (1999): A randomized trial comparing the effect of rofecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, with that of ibuprofen on the gastroduodenal mucosa of patients with osteoarthritis. Rofecoxib Osteoarthritis Endoscopy Study Group. Gastroenterology 117(4):776-83

Lund, B.; Distel, M.; Bluhmki, E. (1998): A double-blind, randomized, placebo-controlled study of efficacy and tolerance of meloxicam treatment in patients with osteoarthritis of the knee. Scand J Rheumatol 27(1):32-7

Cullen L.; Kelly L.; Connor S. O. ;Fitzgerald, D. J. (1998): Selective cyclooxygenase-2 inhibition by nimesulide in man. J Pharmacol Exp Ther 287, 578–582

Lakatos, G.; Herszényi, L.; Tulassay Zs. (2008): A COX-2-gátlók biztonságossága. Orvosi Hetilap 149(33): 1539-1547

Halter, F.; Tarnawski, A.; Schmassmann, A.; Peskar, B. (2001): Cyclooxygenase 2—implications on maintenance of gastric mucosal integrity and ulcer healing: controversial issues and perspectives. Gut. 49(3): 443–453.