Autismus ausgelöst durch endokrine Disruptoren

Einleitung

Molekulare Initiatoren von Autismus sind oft neuronale Netzwerkstörungen die durch eine Dysfunktion der synaptischen Übertragung entstehen. Hier wird eine kombinierte Störung in Entwicklung sowie Entstehung von Synapsen und Neuriten vermutet. Als endokrine Disruptoren bezeichnet man Substanzen welche mit dem Hormonsystem interferieren. Resultat dieser Interferenzen kann neben verschiedenen Geburtsdefekten und Diabetes, die Entwicklung von neuronalen Entwicklungsstörungen wie Autismus sein. Die Wirkungsweise eines endokrinen Disruptors ist abhängig von dem endokrinen Disruptor selbst. Autismus wird dem gegenwärtigen Verständnis nach als eine heterogene Gruppe von Krankheitsbildern definiert, die sich in ihrem Kern alle durch verbale und soziale Dysfunktionen kennzeichnen. Obwohl autistische Erkrankungen genetisch sowie phänotypisch sehr variabel sind, kann man klinisch von Kernsymptomen sprechen. Zu den Kernsymptomen gehören:

• Defizite im Sozialverhalten,
• Defizite in der Kommunikation,
• Auftreten stereotyper Verhaltensweisen.

Nach US Studien nimmt Autismus immer mehr zu und zählt bei den führenden Industrienationen nicht mehr als eine seltene Behinderungsform (vgl. Autism Speaks 2018). In den letzten Generationen ist die Häufigkeit der Erkrankungen exponentiell gestiegen. Im Jahr 2018 wird in den USA davon ausgegangen dass eins von 59 Kindern an Autismus erkrankt ist, wie in Abbildung 1 zeigt, was einen Anstieg von 15% in zwei Jahren bedeutet. Da es für Deutschland keine aktuellen Zahlen gibt, wird von einer ähnlichen Krankeitsentwicklung ausgegangen.

Abb.1 Anstieg Autismus in den USA https://www.autismspeaks.org/sites/default/files/article/image/docs/2018_prevalence_graphic_hero.jpg

Ein bedeutsamer Anstieg von Endokrinen Disruptoren, wie zum Beispiel Pestiziden (Dipl.-Biol. Wolgang Reuter) bewirkt, dass die Menge der Stoffe in der Umgebung nicht mehr im Niedrigdosenbereich liegt und schwerwiegende Folgen haben kann. Zugelassene und eingesetzte Pestizide können ab dieser Menge immuntoxische, reproduktionstoxische und neurotoxische Eigenschaften besitzen. Die Überschreitungsquote liegt in Deutschland mit 45,5 % deutlich höher als in der EU mit 3.5%.

Der gleichzeitige Anstieg der endokrinen Disruptoren und Erkrankungen (wie Autismus, PDD, Verhaltensaufälligkeiten und Gehirnerkrankungen) lässt einen starken Zusammenhang vermuten.

Wirkungsweisen endokriner Disruptoren

Hormonelle Wirkungen der endokrinen Disruptoren beeinflussen das menschliche Hormonsystem und induziert oder hemmt somit viele wichtige Abläufe im Körper. Die meisten endokrinen Disruptoren sind lipophil und können deswegen über nukleäre Rezeptoren wirken. Embryonale Entwicklungsstörungen und Fehler in der Fortpflanzung werden häufig auf die Interferenz von endokrinen Substanzen mit dem Östrogen- oder Androgenrezeptor zurückgeführt . Aber auch der Retinoid-X-Rezeptor,zusammen mit dem Peroxisomproliferatoraktivierten Rezeptor und dem Pregnan-X-Rezeptor werden oft beeinflusst. Diese Rezeptoren interargieren und produzieren Heterodimere.(Roxana M. Popovici, 2015)Überschaulicher dargestellt und den endokrinen Disruptoren zugeordnet findet man die Rezeptoren in Tabelle 1.

Die Fähigkeit der endokrinen Disruptoren an diese Kernrezeptoren zu binden und anschließende Transkriptionen der Gene zu beeinflussen, zeigt den starken Einfluss auf der genommen Ebene im Körper. Die verschiedenen Wirkungsebenen und Wirkungsweisen von endokrinen Disruptoren werden in Abbildung 2 dargestellt. Diese Beeinträchtigungen können sich als Symptome der autistischen Erkrankung zeigen.

Tabelle 1 (Roxana M. Popovici, 2015)

Abb.2 Wirkungsweise von Eds (Mol Endocrinol. 2016), Other EDC mechanisms of action may include disruption of hormone synthesis, impairment of cell signaling, and other effects) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4965846/figure/F1/

Spezifische Beispiele endokriner Disruptoren mit Einfluss auf die Reproduktion

BPA

BPA ( Bisphenol A) ist eine Chemikalie die Weltweit besonders häufig Produziert wird. In Deutschland sind es mehr als 200.000 Tonnen jedes Jahr. BPA kommt in den meisten Plastikgegenständen, wie Babyflaschen oder anderen Haushaltsgegenständen vor, sogar in Plastikteilen des Autos sind sie wiederzufinden. Auch Nahrungsmitteldosen sind auf der Innenseite häufig mit dem BPA-haltigen Epoxidharz überzogen (Brotons et al., 1995). Durch den regen Kontakt mit BPA ist es nicht verwunderlich, dass sowohl in Geweben von Feten, Blut und Urin (in mehr als 90% der US-Bürger) Spuren von BPA nachgewiesen wurde (Calafat et al., 2004).

Schon seit sechs Jahrzehnten ist bekannt dass BPA als künstliches Öestrogen welches an die natürlichen Östrogenrezeptor des Körpers bindet und hier sowohl als Östrogen Antagonist als auch Agonist wirkt. Bei in vitro- Versuchen wurde die Expression von Progesteronrezeptoren durch die Bindung von BPA und Östradiol an den ERalpha- Rezeptoren induziert (Krishnan et al., 1993). Durch diesen Versuch wurde die Xenoöstrogene Wirkung von BPA sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen, wobei die in vitro Potenz um das 10.000fache geringer ist. In vivo ist es sowohl von der Spezies als auch vom Stamm abhängig (Milligan et al. 1998; Steinmetz et al. 1997,1998).

BPA stört die fetale Neuroentwicklung, die Studie „Impact of early-life bisphenol A exposure on behavior and executive function in children.“ (JM Braun, 2011), bestätigt das eine intrauterine Exposition des Fötus zu BPA die Neuroentwicklung behindert und zu Verhaltensauffälligkeiten führt die sich mit dem dritten Lebensjahr manifestieren. Des weiteren führt eine fetale Exposition von BPA die Ausprägung einer Angststörung sowie depressive Symptome. Im Rahmen der Studie erkrankten weibliche Testobjekte wesentlich eher an einer Angststörung als männliche.

Bei einem Versuch mit Mäusen zeigte sich BPA als möglicher Disruptor der Meiose. Die meiotische Veränderung führt zu einem fehlerhaften Spindelapparat Aufbau und kann zu Anoiploiden führen. Diese Anoiploiden können wiederum eine mentale Retardierung als Folge mit sich bringen oder für Fehlgeburten sorgen (Hassold and Hunt 2001).

In einem weiteren Versuch wurde gezeigt, dass BPA in pysiologischer Höhe die T3(Triiodthyronin)- induzierte Transkription hemmt. Für eine gesunde Schwangerschaft wird eine normale Schilddrüsenfunktion (Euthyreote) vorausgesetzt. Das bedeutet einen Anstieg von 50% des Schilddrüsenhormons um den verschiedenen Vorgängen wie passieren von Thyroxin durch die Plazenta, größere Jodauschüttung , unter Östrogeneinfluss ein Anstieg des TBG und erhöhtem Schliddrüsenmetabolismus gerecht zu werden. Seit circa 20 Jahren ist bekannt, dass eine Schilddrüsenunterfunktion (Hypotyreose) bei schwangeren Frauen eine IQ Minderung des geborenen Kindes mit sich zieht. Mit diesem Aspekt, ist auch die Jodversorgung eng verbunden, da eine gute Jodversorgung für die nötige TH- Bildung von Nöten ist. Der TSH- Referenzbereich verschiebt sich bei Schwangeren nach links. Bei Abweichungen der Normalwerte empfiehlt die Amerikanische Schilddrüsengesellschaft (ATA) folgende Punkte.

• T4- Bestimmung: zur Abgrenzung von manifester und latenter Hypothyreose. Im üblichen Immunassays gelingt die fT4-Besimmung als nicht zuverlässig. Deshalb wird empfohlen bei fehlendem schwangerschafts- und trimenospezifisch freiem T4- Referenzbereich ein Gesamt-T4(TT4) oder eine fT4-Kalkulation empfohlen.

• Hypothyroxinämie: Studien haben gezeigt dass eine isolierte Hypothyroxinämie mit einem niedrigen IQ, Entwicklungsverzögerung in Sprache und Motorik und zu einem erhöhten Risiko für Autismus führt. Da bei den Versuchspersonen durch die Schilddrüsenhormonsubstitution keine Verbesserungen erzielt wurde besteht laut der ATA keine Evidenz dieser Behandlung solange die Schwangere keine Hypophysenvorderlappeninsuffizienz hat.

• Jodsupplementation: bei leichtem bis moderatem Jodmangel (Urin-Jod –Konzentration 50-150 µg/l.) Ab der 10 Schwangerschaftswoche ist eine 250µg Jod/Tag aufnahme empfehlenswert da dadurch die neurokognitive Entwicklung gefördert wird.

BPA ist ein künstliches Öestrogen welches an die natürlichen Östrogenrezeptor des Körpers bindet und hier sowohl als Östrogen Antagonist als auch Agonist wirken kann. BPA stört die fetale Neuroentwicklung, die Studie „Impact of early-life bisphenol A exposure on behavior and executive function in children.“, veröffentlicht 2011 durch JM Braun bestätigt das eine intrauterine exposition des Fötus zu BPA die Neuroentwicklung behindert und zu Verhaltensaufälligkeiten führt die sich mit dem dritten Lebensjahr manifestieren. Desweiteren führt eine fetale Exposition zu BPA die Ausprägung einer Angststörung sowie depressive Symptome begünstigt. Im Rahmen der Studie erkrankten weibliche Testobjekte wesentlich eher an einer Angststörung als männliche. (Marya G. Zlatnik (2016))

Phthalate

Phtalatsäureester werden als Weichmacher für harte Polymere eingesetzt. Am häufigsten findet man Dierthylhexylphthalat (DEHP). Dieses ist mittlerweile in fast allen Gegenständen des Alltags vorhanden, zum Beispiel in Farben und Lösungsmitteln, Spielsachen, Medizinischen Instrumenten sowie auch Kosmetik. So können sie über die Haut in den Blutkreislauf aufgenommen werden und die Plazentaschranke durchqueren.

DEHP ist eine lipophile Substanz und wirkt an nukleären Rezeptoren. Deswegen können Effekte auf die steroidogene Genexpression festgestellt werden. Als tetsikuläre Schädigung gelten frühe Vakuolisierungen der Sertoli Zellen, was eine häufig vorkommende Antwort auf Sertoli-Zellgifte ist. Die schnelle Vakuolisierung weist auf spezifische Wirkungsmechanismen hin, zu denen bis dato die Zinkabhängige Enzymaktivität, der Hormonstatus, FSH-abhängige Wege und metabolische Funktionen gehören. DEHP hat sich außerdem, bei einem Versuch mit männlichen Long-Evans-Ratten (Alkingbemi 2004), als indirektes Östrogen erwiesen. Bei einer Aussetzung im fetalen Alter hat es antiandrogene Effekte (wie in Abbildung 3 beschrieben) und wirkt sich auf die Reproduktion und geistige Entwicklung aus.

• Abb.3 Modell DEHP (Holger M. Koch (2006), Untersuchung der Di(-2-ethylhexyl)phthalate (DEHP)-Belastung der Allgemeinbevölkerung, Doktorarbeit an der Naturwissenschaftlichen Fakultäten

der Universität Erlangen-Nürnberg) file:///C:/Users/Acer/Downloads/HolgerMKochDissertation.pdf

Perflourierte Verbindungen

Perflourierte Verbindungen sind synthetisch flourierte organische Substanzen die beim Verarbeiten von Leder, Papier, Textilien und Kunststoffen angewendet werden. Sie blinden im Blut an die Proteine und halten sich hauptsächlich Leber und Niere auf. Bei Mäusen führt eine Aussetzung zu einer erhöhten neonatalen Mortalitätsrate und verlangsamten Wachstum. Bei Menschen ist ein verändertes Sexualverhalten und verminderte Testosteron bzw. auch gesteigerte Östradiolwerte zu erkennen. Somit hat es Auswirkungen auf den Hormonhaushalt, die Fortpflanzung und die Entwicklung. Eine erhöhte PFC-Konzentration im Nabelschnurblut führt außerdem auch zur Abnahme des Geburtsgewicht und des Kopfumfanges der Neugeborenen.

Pestizide

Viele Pestizide, insbesondere Herbizide und Insektizide gelten als Endokrine Disruptoren (Weiss et al., 2004). Diese befinden sich auch Jahre nach einem Verbot oder nicht Gebrauch noch in Böden und Grundwasser und können so in den Körper gelangen und zu Krankheiten führen. Bei Studien von Loewenherz et al. 1997; Lu et al. 2000; Simcox et al. 1995 wurden Kinder von Müttern im 500m Umkreis von Chlorkohlenwasserstoff behandelter Felder und Kinder von Müttern ohne Nähe zu behandelten Feldern verglichen. Kinder mit nähe zu den behandelten Feldern haben eine erhöhte Wahrscheinlichkeit von 6:1 (95% Konfidenzintervall) eine Krankheit des Autismus Spektrums zu bekommen. Dabei steigt das Risiko mit der Menge des Pestizids und sinkt mit größerem häuslichem Abstand zu den Feldern. Die neurotoxischen Stoffe können pränatal über die Plazenta übertragen werden und fördern die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke, sodass diese bis über das erste Lebensjahr durchlässig bleibt. Dies führt zu einer Verzögerung der Neuroentwicklung (Grandjean et al., 2005) und kann Autismus auslösen.

PCB

Polychlorierte Biphenyle(PCB) haben ein weites Verwendungsspektrum und werden unter anderem als Brandschutzmittel genutzt. Aufgrund der chemischen Stabilität der PCB´s sind sie ein grundlegender Faktor der Verunreinigung der Umwelt. PBDEs, welche neben vielen anderen Stoffen auch Teil der Gruppe der PCBs sind, werden als Flammschutzmittel in vielen Textilien benutzt und wurden bei schwangeren Frauen im Blut sowie im Nabelschnurblut gefunden. Die pränatale Exposition eines Fötus zu PBDEs konnte in Assoziation mit neurologischen Entwicklungsstörungen gebracht werden. Außerdem ist die Ausprägung einer Aufmerksamkeitsstörung im alter von 5 Jahren, sowie eine schlechtere Entwicklung der Feinmotorik zwischen dem fünften und siebten Lebensjahr bei Kindern causal zu einer hohen Konzentration an PBDEs im Blutserum der Mütter während der Schwangerschaft. Zudem entwickeln Kinder die pränatal unter einer Exposition zu PBDEs standen einen niedrigeren IQ und zeigen Verhaltensauffälligkeiten. PBDEs interagieren mit Steroidhormonrezeptoren und verringern die Thyroid Hormon Aktivität. Eine normale Thyroid Hormon Aktivität ist eine Voraussetzung für die gesunde Entwicklung des fetalen zentralen Nervensystems (Marya G. Zlatnik (2016))

PBDEs interagieren mit Steroidhormonrezeptoren und verringern die Thyroidhormon Aktivität. Eine normale Thyroid Hormon Aktivität ist eine Voraussetzung für die gesunde Entwicklung des fetalen zentralen Nervensystems (Marya G. Zlatnik (2016))

Abb.4 Entdeckungen (Mol Endocrinol. 2016 ) ,Milestones in the development of the EDC field) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4965846/figure/F2/

Schwermetalle

Auch Schwermetalle zählen zu den endokrinen Disruptoren. Da die Pathogenese der verschiedenen Schwermetalle oftmals gleich ist, wirken diese in Kombination deutlich verstärkt. Somit kann auch vor dem Erreichen der spezifischen Grenzwerte durch die Korrelation der verschiedenen Metalle eine toxische Wirkung hervorgerufen werden (Institoris et al., 2006). Zudem wirken Schwermetalle als Summationsgifte und zeigen oft auch toxische Wirkungen bei langer Exposition selbst bei geringen Dosen. Die Einwirkzeit bestimmt somit auch den Grad des Schadens (Jennrich, 2013). Schwermetalle gelangen bei Autisten leichter in den Körper, da bei ihnen sehr häufig eine Pyrrolurie vorliegt oder auch generelle Darmschleimhautschädigungen durch Darmschleimhautsentzündungen oft vorkommen. Zusätzlich beschädigt der ungesunde Verzehr von Fastfood und Süßigkeiten mit Zusatzstoffen wie Aspartam oder Glutamat die Blut-Hirn-Schranke. Das zytosolische Protein S100 kann daraufhin durchtreten und sich übers Blut im Körper verteilen. Seine Funktion ist allerdings eigentlich die DNA zu stabilisieren. Die Schwermetalle können nun leichter ins Gehirn und dort Gehirnschäden verursachen und Mitochondrien negativ beeinflussen indem sie die Mitochondrieninnenmembran schädigen und den Atmungsstoffwechsel in der Zelle hemmen. Bei den überwiegenden autistischen Kindern findet man Spuren von Schwermetallen im Gehirn. Cadmium, Blei, Kupfer, Aluminium, Quecksilber stellen ein Beispiel dar (Dr. G. Gammel et al. Reichelt, 2003).

Thiomersal ist ein Quecksilberhaltiger Impfstoffzusatz und scheint ein Auslöser auf Autismus zu sein. In den USA wurde er seit 1931 zur Konservierung diverser Impfstoffe verwendet.Dabei stieg die Häufigkeit von Autistischen Erkrankungen bei Kindern von fünf auf 60 Fälle bei einer Gruppe von 10.000 Kindern. Postnatal mit einer hohen Quecksilberbelastung ist die Wahrscheinlichkeit für Autismus exponentiell höher als bei einer gleichaltrigen Vergleichsgruppe. Zudem haben Autisten oft eine geminderte Quecksilbervergiftung durch genetische Polymorphismen für die Cystein- und Gluthation Synthese. Dies korreliert häufig mit einer Methylen-tetrahydropholat-reduktase (MTHFR) Dysfunktion, wodurch die folgenden Methylierungsreaktionen gestört werden. Dadurch entsteht eine erhöhte Quecksilberkonzentration, welche die Methylierung von DNA, RNA sowie Neurotransmittern behindert, was eine gestörte Gehirnentwicklung zur Folge hat. Die Methylierung ist durch Thiomersal um das 100-fache verstärkt im Vergleich zu anorganischem Quecksilber. Dies hat oxidativen Stress bis zu Apoptose zur Folge (Sullivan et al., 2005). Außerdem verdrängt Quecksilber wichtige Spurenelemente aus der Superoxyd-Dismutase, wie Kupfer und Zink. Somit ist die Entgiftungsfunktion der Leber für Quecksilber und andere Gifte eingeschränkt (Assheuer und Huesker, 2018).

Tabelle.2 Weitere ED´s (Mol Endocrinol. 2016)https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4965846/#B2

Referenzen

Fachartikel

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18. Dr. G. Gammel, ADHD (Aufmerksamkeitsdefizitstörung mit/ohne Hyperaktivität) und AUTISMUS http://www.webmed.ch/Archiv_akuelle_Meldungen/Autismus.htm

Fachbücher

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2. Spektrum Kompakt (2017), Autismus: Entwicklungsstörung mit vielen Facetten https://books.google.de/books?id=Ui94DwAAQBAJ&pg=PA6&dq=autismus+anstieg&hl=de&sa=X&ved=0ahUKEwirvsSQooTpAhWvw6YKHZ1hCOEQ6AEIKDAA#v=onepage&q=autismus%20anstieg&f=false

Abbildungen

Abb.1 Anstieg Autismus in den USA https://www.autismspeaks.org/sites/default/files/article/image/docs/2018_prevalence_graphic_hero.jpg

Abb.2 Thaddeus T. Schug (2016), Other EDC mechanisms of action may include disruption of hormone synthesis, impairment of cell signaling, and other effects, Mol Endocrinol. doi: 10.1210/me.2016-1096 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4965846/figure/F1/

Abb.3 Modell DEHP, Holger M. Koch (2006), Untersuchung der Di(-2-ethylhexyl)phthalate (DEHP)-Belastung der Allgemeinbevölkerung,Disseration zur Erlangung des Grades eines Doktors der Naturwissenschaftlichen Fakultäten der Universität Erlangen-Nürnberg file:///C:/Users/Acer/Downloads/HolgerMKochDissertation.pdf

Abb.4 Thaddeus T. Schug (2016) ,Milestones in the development of the EDC field, Copyright © 2016 by the Endocrine Society https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4965846/figure/F2/ doi: 10.1210/me.2016-1096

Tabellen

Tabelle.1 Selbst erstellt aus Informationen von: Roxana M. Popovici, (2015) Endokrin wirkende Umweltgifte. Gynäkologische Endokrinologie 13, 168–174 (2015).

Tabelle.2 Selbst ins Deutsche übersetzt, Thaddeus T. Schug (2016), Copyright © 2016 by the Endocrine Society Legacy Endocrine Dispurting Chemicals https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4965846/#B2 doi: 10.1210/me.2016-1096