#acl DA7WM2,ZF8CTC,AFM4OO:read,write Default = A fájdalom függőség fiziológiája; magatartásra gyakorolt hatások = || {{attachment:HLabra3.png|szerkezet|height="534",width="682"}} <
>'''1. Ábra'''<
>''A fájdalom útja;fájdalomgátlás [mPFC:medialis prefrontalis cortex, HT:hypothalamus, AMY:amygdala, HIPP:hyppocampus, PAG:periaqueductalis szürkeállomány, S,,1,2,,:primer és secunder somatosensoros cortex, THAL:thalamus NAc:nucleus accumbens, HB:habenula]'' || A fájdalom elengedhetetlenül fontos az élőlények túléléséhez. Fájdalmat vált ki minden olyan inger figyelemfelkeltés gyanánt, mely veszélyes és káros a szervezetre nézve, ezáltal megvédve azt. Ebből adódóan nehéz elképzelni, hogy vannak olyan emberek, akik örömforrás céljából szándékosan keresik a fájdalmat. Megismerve az idegrendszerben, legfőképp az agy jutalmazó rendszerében (brain reward system) zajló folyamatokat és változásokat, erre a kóros pszichés magatartásra is magyarázatot kaphatunk. <> == A fájdalom == === A fájdalom útja a perifériáról a központba === A fájdalom egy szenzomotoros, illetve érzelmeket befolyásoló és kognitív komponensekkel rendelkező komplex rendellenesség (Neugebauer, 2015). A fájdalom ingerét minden szervben megtalálható, szabad idegvégződések fogják fel, ezek a nociceptorok. Két típusuk ismert: a magas ingerküszöbű mechanoreceptorok, illetve a polymodális nociceptorok. Utóbbiak a sérülés következtében a szövetekből felszabaduló fájdalomkeltő anyagokkal (= algogének) ingerelhetőek; pl. hisztamin, bradykinin, szerotonin. Mindezek mellett olyan anyagok (eikozanoidok) is felszabadulnak a sérült szövetben, melyek túlérzékenységet (hyperalgesia) váltanak ki: olyan ingerek is fájdalomérzést keltenek, melyek alapvetően nem fájdalmasak. Az ingerületet szállító afferens idegrostoknak is két típusa van: Aδ (myelinizált) és C (nem myelinizált). ||~+Rosttípus+~ ||Aδ (myelinizált) ||C (nem myelinizált) || ||~+Vezetési sebesség+~ ||5-15m/sec ||0.5-2 m/sec || ||~+Helyeződés+~ ||testfelszín, izom, ízületek ||legtöbb szövetben || ||~+Fájdalom érzékelése+~ ||hirtelen, éles, jól lokalizálható ||diffúz, tompa || ||~+A szinapszis helyeződése a dorsalis szarvban+~ ||I és V zóna ||II. zóna (substantia gelatinosa) || Az afferens rostok a gerincvelő dorsalis szarvába futnak be, ahol átkapcsolódnak egy másodlagos neuronra, majd a rostok kereszteződése után kontralaterálisan futnak felfelé a spinoreticularis és spinothalamicus tractusokon keresztül a felsőbb központokba. Az ascendáló pályák a thalamusba futnak, és ott átkapcsolódnak. A rostok a primer és secunder sensoros cortexbe jutnak, ahol tudatosul a fájdalom helyeződése és erőssége. Azonban, mielőtt a kortex értelmezni tudná, ezek a beérkező nociceptív jelek gátlódhatnak, illetve fel is erősödhetnek. Az elsődleges érzőkéreg mellett a nyúltvelői formatio reticularis, a prefrontális cortex, a hypothalamus és a limbikus rendszer is értesül a fájdalomingerről; e területek felelősek a fájdalomra adott reakciók modulálásáért (Steeds, 2009) [1. Ábra]. A limbikus rendszer részei (a formatio reticularis magvai, a colliculus superior, a nucleus parabrachialis és a hypothalamus mellett) fájdalommal kapcsolatos információt kapnak a nucleus thalamicus medialison és az agytörzsi magvakon keresztül a tractus spinothalamicus medialistól. Majd az információ feldolgozása után érzelmi, motivációs és kognitív aspektusokat közvetítenek, és félelmet, védekező válaszokat váltanak ki. A prefrontális kéreg feladata a fájdalom tudatosítása, felerősítése, elnyomása, emellett a tanulás, a tervezés és az információk összerendezése. A magasabb szintű agyi területek az agytörzsi magvakkal pl. a periaqueductalis szürkeállománnyal való kapcsolataik révén részt vesznek ezekben a modulációs folyamatokban (Elman és Borsook, 2015). === A fájdalom csillapítása === A fájdalom csillapítása történhet egyrészt a substantia gelatinosa aktivitásának csökkentésével, így a fájdalomküszöb megemelkedésével, vagy pedig az érzelmi reakciók megváltoztatásával. A fájdalom csillapításában a leszálló szerotoninerg és noradrenerg pályák játszanak szerepet: a gerincvelőben gátolják az ingerület átadását közvetlenül az 5-HT1 és 5-HT2 receptorokon keresztül, vagy közvetve a gátló opioid interneuronok felületén található 5-HT3-R közvetítésével. Az interneuronok aktiválódásával endogén opiátok (pl. enkephalin, dynorphin) szabadulnak fel, mely a perifériáról érkező Aδ és C rostokon helyeződő µ-opioid receptorokhoz kötődnek; a három receptortípus (µ, δ és κ) közül ezeknek van elsődleges szerepe a fájdalomcsillapításban. A gerincvelő dorsalis szarván kívül a Sylvius-féle zsilip és a III. agykamra körüli szürkeállományban, illetve a limbikus rendszeren belül a thalamus, az amygdala és a hyppocampus területén fordulnak még elő opioid receptorok (Murányi és Radák, 2008). == Az opioid rendszer == || {{attachment:opioidrec.png|Opioid receptorok|height="440",width="552"}} <
>'''2. Ábra'''<
>''Opioid receptorok'' || Az endogén opioidokat három opioid peptid prekurzor gén kódolja: az enkefalinokat [5. Ábra] a preproenkefalin, a dynorphinokat [3. Ábra] a preprodynorphin, a β-endorfint [4. Ábra] pedig a proopiomelanocortin (POMC); ezek mellett a rendszer tagjait képezik még a három (µ, δ és κ) receptor típust kódoló gének is. Az opioid receptorok a G-protein kapcsolt receptor család részei. A termelődő opioidok közül az enkefalinok a δ-, a dynorphinok a κ-, a β-endorfin pedig a µ-receptorokon hatnak (Kieffer és Gavériaux-Ruff, 2002; Murányi és Radák, 2008; Lutz és Kieffer, 2013; Befort, 2015). === Az opioidok hatásmechanizmusa === Az opioidok hatásukat pre- és posztszinaptikusan is kifejtik. Posztszinaptikusan G-proteinhez kötődnek, mely ebben az esetben deaktiválja az adenilát-cikláz enzimet, így csökkentve az intracelluláris cAMP szintet. Ennek következtében csökken a cAMP érzékeny protein-kinázok aktivitása, kiesik azok K+-csatornát foszforiláló szerepe: a csatornák nem nyitnak, a membrán nem hypopolarizálódik. Preszinaptikusan gátolják egyes ingerületátvivő anyagok és hormonok felszabadulását (pl. domapin), emellett csökkentik az idegsejtek tüzelését (Murányi és Radák, 2008). === Hatásaik === A különböző receptorok eltérő hatásokat közvetítenek, ezeket a hatásokat a mesterségesen létrehozott génhiányos, úgynevezett knockout egerekkel végzett kísérletek során figyelték meg. A µ-opioid receptorok (MOR) legfontosabb funkciója a fájdalomcsillapítása, emellett a jutalmazás folyamatában, ezzel összefüggésben az addikciós viselkedések kialakításában is szerepet játszik. A δ-opioid receptoroknak (DOR) is tulajdonítható egy bizonyos fokú jutalmazó és közérzetet javító hatás, de leginkább az összefüggéseken alapuló tanulásért felelősek. A KOR, azaz κ-opioid receptorok aktiválódása rossz közérzetet és fájdalomcsillapítást is okoz. A három receptor nagyon hasonló szerkezettel rendelkezik, a különféle opioid peptidek ezáltal alacsony szelektivitással, de igen nagy affinitással kötődnek mind a háromhoz. Ez teszi lehetővé, hogy a rendszer egy másik komponensének megnövekedett működése kompenzálja egy receptor vagy peptid esetleges hiányát (Kieffer és Gavériaux-Ruff, 2002) [2. Ábra]. == Agyi jutalmazó rendszer == || {{attachment:Dynorphin-A1.png|szerkezet|height="406",width="682"}} <
>'''3. Ábra'''<
>''A dynorphin-A szerkezeti képlete'' || Az agy rendelkezik egy bizonyos jutalmazó rendszerrel (brain reward system), ami olyan létfenntartó cselekvésekre, mint a táplálkozás, szociális interakciók, szex, pozitív érzelmi reakciót vált ki, ezzel ösztönözve a szervezetet azok ismétlésére. Ez a rendszer több különböző agyi területet foglal magába, úgymint az area tegmentalis ventralis, a csíkolt test nucleus accumbense, a prefrontális cortex, a centralis és basolateralis amygdala (a medialis temporalis lebeny része), a hyppocampus, és ezek kölcsönös interakcióján keresztül működik (Koob, 2013; Russo és Nestler, 2013; Elman és Borsook, 2015). === A rendszert alkotó agyterületek, funkcióik === Ezen területek közül az agyi jutalmazó rendszer legfőbb komponenseit a középagyi area tegmentalis ventralis (VTA) dopamint termelő idegsejtjei és azok projekciói a nucleus accumbensszel (NAc), és a NAc-t a striatum dorsale-val összekötő '''striato-nigro-striatum''' '''hálózat''' adja. A jutalomnak a kiváltója a NAc dopaminszint emelkedése. A VTA-NAc útvonalat, ezáltal a reward system működését corticalis és subcorticalis, memória, fájdalom, stressz, hangulat, izgalom kialakításában részt vevő területek befolyásolják (Russo és Nestler, 2013; Elman és Borsook, 2015). A rendszerben kulcsszerepet játszik még a '''mesolimbicus és habenularis''' neuronok közötti kölcsönös kapcsolat. A habenula idegsejtjei, ha az esemény valós értéke nem éri el a várt szintet (becslési hiba), növelik tüzelésüket, ezáltal gátló hatást fejtenek ki az örömérzet kialakításában szerepet játszó mediális prefrontális kéreg (mPFC) és a NAc dopaminerg neuronjaira az interpeduncularis és rostromedialis tegmentalis projekciós pályákon keresztül, így kikapcsolva a jutalom funkciót káros stimulusok hatására, mint a fájdalom és a stressz. Ellenkező esetben a neuronok csökkentik tüzelésüket. A jutalom funkció ezen kívül gátolható még a NAc-től a VTA-hoz térő GABA neuronok, illetve a mPFC-ből és a stria terminalisból a VTA-ba, és a hyppocampusból a NAc-be futó glutamáterg idegsejtek által (Elman és Borsook, 2015). === Opioidok szerepe === || {{attachment:Endorfin1.png|szerkezet|height="245",width="682"}} <
>'''4. Ábra'''<
>''Az endorfin szerkezeti képlete'' || A jutalmazó rendszer alapvető részét képezi még az agytörzsi és a szétszórtan elhelyezkedő subcorticalis opioid neuronhálózat. Az opioidok hatásai az általuk aktivált receptor típusától függnek. A µ, δ vagy κ receptorok dopamin kibocsájtást serkentenek, illetve gátolnak, így örömöt és idegenkedést (pl. kielégületlenség, érzelmi és fizikai fájdalom, ingerlékenység) kiváltó hatásokat is közvetítenek (Elman és Borsook, 2015). Az'' addiktív anyagokhoz hasonlóan'' a heveny fájdalom is dopamin szekréciót vált ki a jutalmazó körön belül. Ezzel szemben a hosszantartó fájdalom növeli az opioidok transzmisszióját, melynek eredményeként csökken az agy opioid megkötő képessége, illetve dopaminhiányos állapotot eredményez a NAc és mPFC területén. Mindezek következtében jutalomhiány alakul ki (Elman és Borsook, 2015). Igen erős bizonyíték van az amygdala, és főleg a CeA jelentős szerepére az opioid függő fájdalom modulációban, valamint a jutalmazó mechanizmusokban. Utóbbiban a szenzoros, érzelmi és izgató ingerekre adott pozitív és negatív megerősítések feldolgozása által kap szerepet (Neugebauer, 2015). === Homeosztázisban betöltött szerep === Feltételezhetően ez a jutalmazó vagy motivációs kör, mely a túléléshez szükséges viselkedést támogatja, hozzátartozik a '''homeosztázis''' szabályozásához is. A homeosztatikus, motoros és motivációs összetevők között a legfőbb kapocs a lateralis hypotalamusban (LH) található. A LH-nak szerepe van a megerősítésben, a szenzoros és tanulási mechanizmusokban, illetve a metabolitok szintjének érzékelésében; utóbbit a fő hypotalamikus magokkal való összeköttetései teszik lehetővé. Emellett kapcsolatban áll az agytörzs magvaival is, melyek a táplálkozással kapcsolatos motoros funkciókat és az autonóm működéseket továbbítja (Elman és Borsook, 2015). || {{attachment:Met-enkephalin1.png|szerkezet|height="224",width="682"}} <
>'''5. Ábra'''<
>''A Met-enkefalin szerkezeti képlete'' || == Addikció == A függőség egy allosztatikus állapot; az allosztázis a szervezet állandóságának, vagy a homeosztázis elérésének folyamata élettani vagy viselkedésbeli változásokon keresztül ([[https://en.wikipedia.org/wiki/Allostasis|Wikipedia]]). Azok a folyamatok, melyek a homeosztázis eléréséhez vezetnek, egyúttal a jutalmazó rendszer normális működéséhez és az érzelmi állapotok és motivációs késztetések stabilizálásához is elengedhetetlenül fontosak (Elman és Borsook, 2015). === Kialakulásának folyamata === Az addiktív anyagok olyan hosszantartó és erős növekedést idéznek elő a dopamin forgalomban, amely változásokat hoz létre az idegsejtek között (a jutalmazó/motivációs körön belül); ezáltal zavart szenved a rendszer, mert az élettani negatív feedback mechanizmusok már nem érvényesülnek. A rendszerben bekövetkezett funkciós zavar milyenségét (eltúlzott, vagy pedig hiányos jutalom), a neuron kapcsolatok módosulásának és a változást előidéző tényezők (mint a stressz és a fájdalom) természete a kölcsönhatások típusával (ami lehet kompetitív, szinergista és összeadódó) együttesen határozza meg. Például a függőséget kialakító tényezők - mint a fájdalom hatására felszabaduló opioidok - eleinte aktiválják a dopaminerg neurotranszmissziót, de az idő múlásával ellenkező hatást váltanak ki a rendszeren belüli adaptációk miatt. Az eredmény jutalomhiányos tünetegyüttes, a motivációért és jutalomért felelős agyterületek alulműködése miatt (Elman és Borsook, 2015). A''' függőségre''' jellemző tünetegyüttes a reward systemben bekövetkező, már korábban megemlített hibáknak,- pl. jutalom hiány, károsodott gátló szabályozás, allosztatikus neuroadaptációk - tulajdonítható (Elman és Borsook, 2015). Azonban az addikciót előidéző molekuláris folyamatok nem ismertek. A mechanizmusok hátterében több dolog is állhat: a G-protein és a receptor szétkapcsolódása, azaz a deszenzitizáció; a down-reguláció, vagyis a sejt felületén kifejeződő receptorok számának csökkenése, valamint az internalizáció, melynek során a sejtfelszíni receptorok az intracelluláris térbe kerülnek be (Murányi és Radák, 2008). == Magatartásra gyakorolt hatások == Az addikciót eredményező központi idegrendszerbeli változások kiterjednek a magatartást és hangulatot, érzelmeket befolyásoló területekre - pl. amygdala - is, így az ezekben bekövetkező abnormalitásokért lesznek felelősek. === A különböző agyterületekben bekövetkező változások hatásai === Az amygdala, elsősorban a nucleus centralis (CeA) fontos szerepet játszik a fájdalommal kapcsolatos érzelmi válaszoknak, állapotoknak és zavaroknak - úgymint szorongás, depresszió és tanult félelem - kialakításában; ugyanis a CeA a spino-parabrachio-amygdala fájdalom útvonalon keresztül nociceptív-specifikus információt kap a gerincvelőtől és az agytörzstől. A basolateralis amygdala (BLA) szoros kapcsolatban áll a medialis prefrontalis kéreggel, így a BLA biztosítja az érzelmeken alapuló információt a végrehajtó funkciók - mint a döntéshozatal és a viselkedés - szabályozásának irányításához (Neugebauer, 2015). A BLA glutamáterg neuronjainak hiperaktivitása a mPFC idegsejtjeinek túlzott gátlását okozza, mely egyrészt kognitív hiányosságokhoz, zavarokhoz a döntéshozatalban, másrészt az amygdala gátló szabályozásának kieséséhez is vezet. A károsodott corticalis szabályozás lehetővé teszi a CeA túlműködését, ez tehető felelőssé a szorongásszerű magatartásért, a félelem és hyperalgesia kialakulásáért (Elman és Borsook, 2015). Az addikció és a depresszió szorosan összefüggenek, gyakori társbetegségek. Az ismétlődő addiktív anyagok stimulusa a hangulat homeosztázisának fenntartásáért felelős agyi területeken is változásokat hoz létre, ezáltal hozzájárul a depresszió kialakulásához (Lutz és Kieffer, 2013). === Dynorphin szerepe === Whitfield és mtsai (2015) rágcsálókon végzett kísérletekben kimutatták, hogy a KOR antagonisták blokkolják a stressz által előidézett drog jutalmat, drogkereső viselkedést, valamint az egyre növekvő drogfogyasztást. Tehát ebből következően a dynorphinnak jelentős szerep tulajdonítható a függőséggel kapcsolatos magatartások kialakításában (Chavkin és Koob, 2016). === Becslési hiba === A függőség során az addiktív anyaggal szemben tolerancia alakul ki (deszenzitizáció, down-reguláció miatt, Murányi és Radák, 2008), így a drogként szereplő stimulus agy által "megjósolt" és a tényelegesen bekövetkező hatása között különbség alakul ki. Ezt az úgynevezett becslési hibát a mPFC kódolja. Az idegrendszer ezt a hibát megpróbálja kompenzálni azáltal, hogy olyan cselekvéseket, viselkedéseket ösztönöz, melyek az addiktív anyag újbóli megszerzését segítik (Elman és Borsook, 2015). == Felhasznált irodalom == * [[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4318341/|Befort, K. (2015): Interactions of the opioid and cannabinoid systems in reward: insights from knockout studies. Frontiers in Pharmacology 6: 6]] * [[http://www.nature.com/npp/journal/v41/n1/full/npp2015258a.html|Chavkin, C.; Koob, G. F. (2016): Dynorphin, dysphoria and dependence: the stress of addiction. Neuropsychopharmacology Reviews 41: 373-374]] * [[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26748087|Elman, I.; Borsook, D. (2015): Common brain mechanisms of chronic pain and addiction. Neuron 89: (1) 11-36]] * [[http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0301008202000084|Kieffer, B. L.; Gavériaux-Ruff, C. (2002): Exploring the opioid system by gene knockout. Progress in Neurobiology 66: (5) 285-306]] * [[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3730086/|Koob, G. F. (2013): Addiction is a reward deficit and stress surfeit disorder. Frontiers in Psychiatry 4: 72]] * [[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23219016|Lutz, P.-E.; Kieffer, B. L. (2013): Opioid receptors: distinct roles in mood disorders. Trends in Neurosciences 36: (3) 195-206]] * [[http://www.akademiai.com/doi/abs/10.1556/OH.2008.28449|Murányi, M.; Radák, Zs. (2008): Fájdalom és opioidok. Orvosi Hetilap 149: (50) 2363-2370]] * [[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4701385/|Neugebauer, V. (2015): Amygdala pain mechanisms. Handbook of Experimental Pharmacology 227: 261-284]] * [[http://www.nature.com/nrn/journal/v14/n9/full/nrn3381.html|Russo, S. J.; Nestler, E. J. (2013): The brain reward circuitry in mood disorders. Nature Reviews Neuroscience 14: 609-625]] * [[http://www.surgeryjournal.co.uk/article/S0263-9319(09)00253-1/abstract|Steeds, C. E. (2009): The anatomy and physiology of pain. Surgery - Oxford International Edition 27: (12) 507-511]] * [[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3059386/|Williams, T. J.;Milner, T. A. (2011): Delta opioid receptors colocalize with corticotropin releasing factor in hippocampal interneurons. Neuroscience 179: 9-22]] == Ábrajegyzék == * 1. Ábra: ''A fájdalom útja, fájdalomgátlás'' (újrarajzolta: Czakó Lenke) * 2. Ábra: ''Opioid receptorok'' (újrarajzolta: Varga Krisztina) * 3. Ábra: ''A dynorphin-A szerkezeti képlete ''(készítette: Czakó Lenke) * 4. Ábra: ''Az endorfin szerkezeti képlete'' (készítette: Czakó Lenke) * 5. Ábra: ''A Met-enkefalin szerkezeti képlete ''(készítette: Czakó Lenke)