Itt írjon a(z) Helicobacter-Magen-ról/ről

sdfsdfgsdfgdgf

Die Wirkung von Helicobacter pylori auf die Magenphysiologie

von Antonia Fankhauser, Tanja Stribel und Lara-Janina Bauer

Inhaltsverzeichnis

Allgemeine Einleitung
Systematik und Taxonomie
Entdeckung
Verbreitung und Epidemiologie
Infektionswege
Pathogenese
- 6.1. Urease-Enzym
- 6.2. Flagella und Adhäsin-Proteine
- 6.3. VacA
- 6.4. CagA
- 6.5. Interleukine
- 6.6. T-Zell-Subtypen der spezifischen Immunantwort
Klinisches Krankheitsbild
Diagnostik
- 8.1. Biopsie
- 8.2. Helicobacter-Urease-Schnelltest
- 8.3. Atemtest
- 8.4. H.pylori-Antigen-Test
Therapie
- 9.1. Prävention
- 9.2. Nebenwirkungen
- 9.3. Prognose
Quellverzeichnis
- 10.1. Literaturverzeichnis
- 10.2. Weblinks
- 10.3. Abbildungsverzeichnis

1. Allgemeine Einleitung

Helicobacter pylori gehört zu der Gattung der Helicobacter-Stäbchenbakterien und ist vorwiegend im Magen zu finden. Die Bezeichnung leitet sich von dem Wort „Helix“ für Schraube und „Pylorus“ für Magenausgang ab. Es ist Auslöser von einigen Ulkus-Krankheiten sowie von chronischer Gastritis. (Suerbaum et al, 2016)

2. Systematik und Taxonomie

3. Entdeckung

Lange Zeit ging man davon aus, dass es bakteriellen Organismen nicht möglich sei, im sauren Milieu unserer Magenphysiologie zu überleben. Als ausschlaggebende Faktoren für gastroduodenale Ulcuserkrankungen nannte man Stress, diätischen Faktoren, sowie die gastrale Verdauungssaft-Sekretion. Im Jahr 1983 wurde Helicobacter pylori erstmals von Barry Marshall und John Robin Warren in Perth, Western Australia beschrieben. Ihre Forschungen beschäftigten sich intensiv mit Helicobacter pylori als pathogener Faktor diverser gastroduodenaler Beschwerden. Dies stellt bis heute einer der wichtigsten Meilensteine unserer modernen Gastroenterologie dar. 2005 wurden ihre Forschungsarbeiten mit dem Nobelpreis für Medizin oder Physiologie ausgezeichnet. Ursprünglich wurde das Bakterium „Campylobacter pylori“ benannt. Allerdings wurde kurze Zeit später klar, dass eine eindeutige Zuteilung zur Gattung der Campylobacter nicht möglich sei. Daraufhin einigte man sich auf den heutigen Namen „Helicobacter pylori“, wobei der Name als Anspielung auf dessen spiralförmig-helikalen Form zu verstehen ist.

4. Verbreitung und Epidemiologie

Helicobacter pylori ist eine der am häufigsten vorkommenden, bakteriellen Infektionen. Heutzutage sind weltweit fast 50% der Menschen infiziert. Die Prävalenz variiert geographisch sehr. In Entwicklungsländer liegt die Zahl der Betroffenen bei 80-90%. In entwickelten Ländern ist die Prävalenz deutlich niedriger und liegt bei 10-50%. Auch innerhalb der Bevölkerung kommt es zu Abweichungen. So sind ältere Erwachsene mit über 50% deutlich häufiger betroffen als Jugendliche mit 7%. Dies lässt sich auf den Kohorten Effekt zurückführen, da die meisten Ansteckungen in der Kindheit stattfinden. Gründe dafür waren die geringeren Hygienemaßnahmen sowie eine weitere Verbreitung. Es lassen sich auch Unterschiede der Prävalenz im sozioökonomischen Verhältnis zeigen. Eine erhöhte Verbreitung innerhalb eines Geschlechts wird noch diskutiert (Bornemann und Gaber, 2013).

5. Infektionswege

Obwohl der exakte Übertragungsmechanismus von Helicobacter pylori noch großteils unklar ist, konnte der Mensch als Hauptwirt des Bakteriums identifiziert werden. Die Infektion tritt höchstwahrscheinlich im frühen Kindheitsalter durch nahe Familienmitglieder auf. Primäre Übertragungswege basierend auf nachfolgenden Mensch-Mensch-Übertragungswegen:

- oral-orale-Transmission -oral-fäkale-Transmission

H.pylori konnte bislang aus Speichel, Erbrochenem, Magenrefluxat, sowie Kot isoliert werden. Des Weiteren wurde das Bakterium in Primaten und Haustierarten beschrieben, wobei eine zoonotische Übertragungsweise noch nicht bewiesen wurde. (Kusters J. et al, 2006)

Zusätzlich ist ein erhöhtes Infektionsrisiko bei Gastroenterologen und Endoskopie-Personal zu beachten, welche aufgrund ihres Tätigkeitsbereichs engen Patientenkontakt, sowie Kontakt mit den vorherig beschriebenen, potentiellen Infektionsquellen haben. (Bornemann R. et Gaber E., 2013)

6. Pathogenese

Unter physiologischen Umstanden ist die Schleimhaut des Magens gut gegen mechanische Einflüsse und chemisch-bakterielle Pathogene geschützt. Bei einer Infektion mit Helicobacter pylori macht sich das Bakterium diese Eigenschaften zu Nutze, um sich erfolgreich in das Magenepithel einzunisten und damit der Immunantwort des Wirtsorganismus zu entkommen. Insgesamt wird das Epithel direkt durch zytotoxische Substanze, sowie indirekt durch Stimulation des Immunsystems beschädigt, was weitreichende Folgen für den Wirtsorganismus nach sich ziehen kann. Für die erfolgreiche Einnistung besitzt H. pylori spezifische Adaptionen.

6.1. Urease-Enzym

Nach der Infektion mit Helicobacter pylori ist das erste Ziel die Einnistung in das Magenschleimhautepithel, wobei das saure Milieu die empfindliche Homeostase des Erreger aus dem Gleichgewicht bringen kann. Um dies zu verhindern hydrolisiert H.pylori Harnstoff zu Ammoniak und Kohlenstoffdioxid. Spezifisches Enzym dieser Spaltung ist sie Urease. Der entstandene Ammoniak hebt den sauren pH-Wert des Magenmilieus im direkten Bereich des Bakteriums an, sodass ein lokal-schützender Mantel entsteht und das Bakterium überlebt. Die Aktivität der Urease wird durch einen pH-anhängigen Harnstoffkanal gesteuert, dem Urel. Bei niedrigem pH-Wert ist der Kanal geöffnet, Harnstoff kann eintreten und wird gespalten, und damit steigt der pH-Wert an. Dies wirkt sich vorteilhaft aus das Überleben von H. pylori aus. Herrschen allerdings neutrale Verhältnisse ist Urel geschlossen, Harnstoff kann nicht weiter eintreten. Dieser Mechanismus stellt sicher, dass der pH-Wert nicht in das alkalische Milieu abrutscht. Des Weiteren trägt Urease zur Chemotaxis der neutrophilen Granulozyten, sowie der Extravasation bei und stimuliert dadurch die Immunantwort des Wirts. Auch wird das Enzym in der Diagnose einer Infektion mit H.pylori herangezogen. (Michetti und Suerbaum, 2002)

6.2. Flagella und Adhäsin-Proteine

Mit Hilfe von langen, fadenförmigen Fortsätze, den sogenannten Geißeln oder Flagellen, heftet sich Helicobacter pylori eng an das Zielepithel der Magenschleimhaut. Dieser Vorgang wird ebenfalls durch spezielle Adhäsin-Proteine aus der Oberfläche des Bakteriums begünstigt. Das wohl bekannteste Adhäsin ist BabA, ein 78-kD-Außenmembranprotein. Nach gelungener Anheftung ist es dem Bakterium möglich, mit der aktiven Einnistung in das Epithel zu beginnen. (Michetti und Suerbaum, 2002)

6.3. VacA

VacA ist ein vakuolisierndes Zytotoxin. Es wird von den meisten H.pylori-Stämmen exprimiert. Jedoch ist es auch VacA-negativen Mutanten möglich, sich ohne größere Probleme zu vermehren. Daher geht man davon aus, dass VacA keine ausschlaggebende Funktion bei der Entwicklung von H.pylori hat. Fest steht jedoch, dass das Exotoxin die bakterielle Fitness erhöht und somit als Virulenzfaktor wirkt. Nach der Sekretion von VacA durch H.pylori bindet das Zytotoxin an die Epithelmembran und bildet einen spannungsabhängigen Kanal. Dieser macht die Freisetzung von Bicarbonat und organischen Anionen möglich. Ferner wird spekuliert, ob das Bakterium mithilfe von VacA Nährstoffe zugeführt werden können. In Kombination mit der Anheftung an die mitochondrielle Membran führt VacA zur Freisetzung von Cytochrome c und induziert den programmierten Zelltod (Apoptose, Vakuolisation). (Michetti und Suerbaum, 2002)

6.4. CagA

Die meisten Stämme von Helicobacter pylori besitzen eine sogenannte cag-Pathogenitätsinsel (cag-PAI). Dies ist eine Genom-Frequenz, welche für die Codierung von insgesamt 29 Genen verantwortlich ist. Codiert wird der Typ-2-Sekretionsapparat, welcher für das Einschleusen eines speziellen Proteins in die Wirtszelle verantwortlich ist. Hierbei handelt es sich um das cagA-Protein. Nach dessen Eintritt in die Wirtszelle ist cagA phosphoryliert und bindet anschließend an SHP-2-Tyrosin-Phosphatase. Hierbei entsteht ein Botenstoff, wodurch es zur zellulären Immunantwort und Zytokin-Produktion in dem Wirtsorganismus kommt. Die andauernden Rekrutierungen von neutrophilen Granulozyten und hierdurch produzierte reaktive Sauerstoff- und Stickstoff-Spezies, sowie die Aktivierung von T- und B-Lymphocyten, B-Plasmazellen und Makrophagen durch das Immunsystem führen in Kombination mit Epithelschädigungen zu einer chronischen Gastritis und weiteren Erscheinungen des klinischen Krankheitsbildes der Infektion mit Helicobacter pylori. (Michetti und Suerbaum, 2002)

6.5. Interleukine

Helicobacter pylori Infizierte weisen oftmals einen erhöhten Spiegel an Interleukinen im Magenepithel auf. Hierbei spielen vorallem Interlekin-1b, -2, -6, -8, sowie erhöhte Tumornekrosefaktoren eine entscheidende Rolle. Besonders Interleukin-8 wirkt stark neutrophil-aktivierend, woraufhin eine starke humorale und zelluläre Schleimhautreaktion ausgelöst wird. Die induzierte Antikörper-Produktion auf humoraler Ebene kann zu weiteren Gewebeschädigungen führen, eine Eradikation des Bakteriums nicht möglich. Des Weiteren wird von einer Auto-Antikörper-Reaktion bei infizierten Personen berichtet. Die Reaktion ist hierbei gegen die H+/K+-ATPase der Magenschleimhaut gerichtet. Dies steht im Zusammenhang mit einer erhöhten Atrophie des Corpus ventriculi. (Michetti und Suerbaum, 2002)

6.6. T-Zell-Subtypen der spezifischen Immunantwort

Auch die Entstehung von diversen Subtypen von T-Zellen treten im Zusammenhang mit einer voranschreitenden Infektion mit H. pylori auf. Unreife T-Zellen werden grundsätzlich in zwei Subtypen unterteilt: Th1- und Th2-Zellen Während Th1-Zellen vorwiegend Interleukin-2 und Interferon-g sekretieren, somit die Immunantwort auf intrazelluläre Pathogene stimulieren und eine Gastritis fördern, beschäftigen sich Th2-Zellen im Gegensatz dazu primär mit dem Schutz der Magenschleimhaut. Ferner handelt es sich bei der Sekretionprodukten von Th2-Zellen um Interleukin-4, -5, -10. Die Stimulation der B-Zell-vermittelten Immunantwort für extrazelluläre Pathogene wird unterstützt. H.pylori als Pathogen ruft in diesem Kontext die Th1-Zell-Immunantwort hervor, wodurch eine Gastritis gefördert wird. Dies kann im weiteren Verlauf zu schwerwiegenden Krankheitsverläufen führen. (Michetti und Suerbaum, 2002)

7. Klinisches Krankheitsbild

7.1. Chronische Gastritis

7.2. Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür (Ulcuskrankheit)

7.3. MALT-Lymphome

7.4. Magenkarzinome

8. Diagnsotik

8.1. Biopsie

8.2. Helicobacter-Urease-Schnelltest

8.3. Atemtest

8.4. H. pylori-Antigen-Test

9. Therapie

Für die Eradikation der H.pylori Infektion gibt es verschiedene Therapieschemata. Diese unterscheiden sich vor allem in der Zusammensetzung ihrer Präparate. Grundsätzlich bestehen alle Therapien aus mindestens einem Antibiotikum, sowie einem Protonenpumpeninhibitor (PPI). Das Antibiotikum tötet die schädlichen Bakterien ab oder hemmt ihren Wachstum (Stille et al, 2006). Der Inhibitor dient als Magenschutz während der Therapie, in dem es die Bildung der Magensäure durch die Protonenpumpe hemmt (Horvath und Stadlbauer, 2020).

Der Therapieablauf wird danach bestimmt, ob ein Patient einen hohen oder niedrigen Risikofaktor für eine Clarithromycin-Resistenz hat. Der Grenzwert liegt bei 15% (Fischbach et al, 2016). Dieser Risikofaktor setzt sich aus Herkunft und vorherigen Medikationen des Behandelten zusammen. In Europa gibt es eine große Spannweite der der Resistenz von 5,6-36,6%. In Deutschland lag die Resistenz im Jahr 2011/2012 bei 10,6% mit steigender Tendenz. In den süd- und osteuropäischen Ländern liegt die Rate über 20%. Metronidazol und Amoxicillin Resistenzen kommen seltener vor.

Die Erstlinien-Therapie bei niedrigem Risikofaktor wird entweder mit einer der Standard-Therapien oder der Bismut-haltigen Quadrupeltherapie durchgeführt. Die Standard-Therapien werden je nach dem welches Antibiotikum verwendet wird, in die französische und italienische Therapie unterteilt. Ihre Dauer beträgt 7-14 Tage, allerdings wird eine Dauer von 10 Tagen empfohlen, da dies die Eradikationsrate erhöht. Die auch Bismut-Vierfachtherapie genannte Behandlung, ist seit Januar 2013 in Deutschland zugelassen und hat Studien zufolge eine höhere Eradikationsrate als die Triple-Therapien. Ihre Dauer beträgt 10 Tage. Schlägt die Erstlinien-Therapie fehl, wird mit anderen Therapien weiterbehandelt. Es wird abgeraten, die Triple-Therapie zu wiederholen, da die Antibiotika-Resistenz über 60% steigen könnte.

Die Zweitlinien-Therapien sind die Fluorchinolon-haltige Tripletherapie oder die Bismut-haltige Quadrupeltherapie. Kommt es auch hier zu einem Therapieversagen, muss vor dem Beginn der Drittlinien-Therapie ein Resistenz Test gemacht werden, der den weiteren Therapieverlauf bestimmt.

Hat der Patient einen erhöhten Risikofaktor, wird in erster Linie mit der Bismut-haltigen Therapie oder der kombinierten ("konkommitierenden") Vierfachtherapie behandelt. Letztere hat Studien zufolge eine Eradikationsrate von über 90%. Versagt die Erstlinien-Therapie, wird mit der Fluorchinolon-haltigen Therapie weiterbehandelt. Schlägt keine der Therapien an, folgt der gleiche Vorgang wie dem Risiko niedrigen Therapieschemata.

Es gibt noch alternative Therapien, wie die Sequenztherapie, die beispielsweise bei Allergikern angewandt wird.

Die Medikamente werden oral eingenommen. In Ausnahmefällen kann es auch intravenös verabreicht werden. Dies hat aber keinen Effekt auf die Eradikationsrate (Fischbach et al, 2016).

9.1. Prävention

Um die Infektion mit Helicobacter pylori zu vermeiden, sollten verschiedene Faktoren berücksichtigt werden. Diese dienen der Schonung der Magenschleimhaut, durch die Senkung der Säureproduktion.

Verminderte Zunahme bestimmter Nahrungsmittel. Hierzu gehören scharfes, geräuchertes sowie süßes Essen. Außerdem sollten Alkohol, Koffein und Fett vermieden werden.
Einnahme präventiver Mittel, zum Beispiel Heilerde und diverse Kräuter
Stress minimieren
bei Einnahme von Medikamenten auf die Nebenwirkungen achten. Nutzen und Risiko abwägen. Zusätzlich kann ein Protonenpumpeninhibitor eingenommen werden.
Im Labor, vor allem bei endoskopischer Arbeit mit Helicobacter pylori müssen die Hygiene- sowie Reinigungsmaßnahmen eingehalten werden.