Edit conflict - other version:

A hippocampus és a tájékozódás

Az agy navigációs helye és a rács sejtek rendszere

A 2014-es élettani és orvosi Nobel-díjat Dr. John M.O’Keefe, Dr. May-Britt Moser és Dr Edward I. Moser kapta, olyan idegsejtek felfedezésért, melyek lehetővé teszik a hely érzetét és a navigációt. Ezeknek a felfedezéseknek köszönhetően bepillantást nyerhetünk abba, hogy a mentális funkciók hogyan jelennek meg az agyban, és hogy az agy hogyan képes létrehozni összetett tanulási és viselkedési funkciókat. Egy belső térkép a környezetről és egy adott hely által kialakított érzés szükséges a felismeréshez, az emlékezéshez és a tájékozódáshoz is. Ez a navigációs képesség, amely sokféle érzéki információ egyesítését, mozgások megvalósítását és emlékezési képességet igényel, az egyike a legösszetettebb agyi feladatoknak. A 2014-es év kitüntetett munkája gyökeresen megváltozatta az ismereteinket ezekről a képességekről. John O’Keefe térsejteket fedezett fel a hippocampusban, amelyek jelzik a pozíciónkat és széles memória kapacitást biztosítanak. May-Britt Moser és Edvard I. Moser pedig azonosította a mediális entorhinális (szagló) kéregben az agynak egy olyan régióját, ami a hippocampus mellett helyezkedik el és az ebben található rács sejteket, amelyek ellátják az agyat egy belső koordinációs rendszerrel. Együtt a hippocampikus térsejtek és az entorhinális rácssejtek kapcsolatot formálnak az idegi sejtek hálózatával, ami a térbeli térképes és a navigációs képességek létrehozásához szükséges. John O’Keefe, May-Britt Moser és Edvard Moser munkája drámain megváltoztatta a felfogásunkat arról, hogy az alapvető felismerő funkciókat az idegrendszeri körök hogyan hozzák létre az agyban, és új fényt hoznak a térbeli memória lehetséges keletkezéséről.

Bevezetés

A tájékozódási képesség egyike a legalapvetőbb agyi funkcióknak. A tájékozódási képesség egy érzést ad az adott környezetben való elhelyezkedésről, és kapcsolatot tart a környező tárgyakkal. Tájékozódás közben ez össze van kötve a távolság és az irány érzésével, ami alapja az integrált mozgásnak és a korábbi helyekről való ismereteknek.

A kérdések ezekről az agyi folyamatokról már rég felkeltették a filozófusok és a tudósok érdeklődését. A 18. században a német filozófus Immanuel Kannt (1724-1804) bebizonyította, hogy néhány mentális képesség létezhet a tapasztalatoktól függetlenül is. Figyelembe vette azt is, hogy a hely érzékelése az egyike a veleszületett képességeknek.

Az az elképzelés, hogy az agyban a helyekről térképszerű ábrázolások készülnek, egy amerikai kísérleti filozófustól Edward Tolmantól származik, aki állatok tájékozódását tanulmányozta (Tolman, 1948)

Tolmantól származik a kognitív térkép kifejezés. Kísérleteiben felfedezte, hogy a patkányok a labirintusban nem a kanyarodásaik irányát rögzítik, hanem elkészítik a labirintus alaprajzát. A kutatásai során vizsgálta a jutalmazás jelentőségét is vizsgálta. Ezek során azokat a következtetéseket vonta le, hogy jutalmazás esetén a rövidebb utat választották, felhasználva a korábban készített kognitív térképeket. (Tolman, 1948 )

Tolman elképzelésével ellentétes az általános nézet, ami szerint az összetett viselkedések egy szenzoros-motoros válasz kapcsolat eredményeképpen jönnek létre. De azt nem határozták meg, hogy ezek a funkciók az agyban lokalizálódnak-e, és hogy az agy hogyan képes ennyire összetett magatartások létrehozására. A technika fejlődésének köszönhetőn megfigyelhetővé váltak az állati idegsejtek, amelyek szabadon mozogtak a környezetben, mikor mikrohullámokkal sugározták őket.( Sturmwasser 1958)Ez lehetővé tette,hogy megértsük ezeket a kérdéseket.

A térsejtek megtalálása

John O’Keefe már rendelkezett élettani háttérrel, hisz együtt dolgozott Ronald Melzackkal a McGill Egyetemen, mielőtt Londonban a fájdalomkutató Patrick Wall-lal kutatott együtt, ahol elkezdett az állatok viselkedésével foglalkozni az 1960as évek végén. Itt fedezte fel a térsejteket, amikor hippocampus dorsalis részében lévő sejteket írta le. Ezeket CA1-nek nevezve együtt Dostrovskyval ugyanis a patkányokban ez a terület aktívabban működött. ( O’Keefe és Dostrovsky, 1971)

Az aktívabb területe ezeknek a sejteknek teljesen váratlan volt. Ugyanis a térsejtek azon a területen voltak aktívak, ahol még sosem láttak aktivitást azelőtt. Az egyes térsejtek csak akkor aktiválódtak, ha az állat a környezetének ugyanabban a részében tartózkodott. Szisztematikusan változtatták a környezetet, és tesztelték az egyes elméleteket a területet pontos meghatározásához, O’Keefe megmutatta, hogy a térsejtek aktiválódása nem csak válasz tevékenység, hanem elkészít egy összetett képet a környezetről. Különböző térsejtek aktiválódnak különböző helyeken és kombinálva a cselekvéseket, ezek a sejtek egy belső idegi térképet hoznak létre a környezetükről. ( O’Keefe és Nadel, 1978) O’Keefe Nadellel összegezte, hogy a tér sejteknek köszönhető, hogy az agy térbeli térképrendszert hozzon létre. Bemutatta, hogy a hippocampus sokrétű térképeket készít úgy, hogy a különböző térsejteknek az aktivitását összekapcsolja. A térsejtek sorozatos összekapcsolódása így leképez egy egységes környezetet, miközben más kombinációk más környezetet írnak le. O’ Keefe felfedezési révén ez az ábrázolási képesség lokalizálva lett az agyban.

A későbbi kísérletekben O’Keefe bizonyította, hogy ezeknek a „térsejteknek” memória funkciójuk van. (O’keefe és Conway 1978; O’Keefe és Speakman, 1987). Az egyidejű átrendezést több sejtben, különböző környezetben „remapping”-nek nevezték el, és O’Keefe bebizonyította, hogy „remapping” tanult, és egyszeri elsajátítás után örökre stabilizálódhat. (Lever és mtsai., 2002) A térsejtek tehát egy, a memória folyamatokért felelős sejtes állományt látnak el, ahol egy környezet/terület memóriája tárolható, mint speciális térsejt-társulás.

Először az indítványt, miszerint a hippocampus térbeli tájékozódásban vesz részt, kétkedéssel fogadták. Később mégis elismerték, hogy a térsejtek felfedezése, az aprólékos bemutatása annak, hogy ezek a sejtek egy mentális térképet mutatnak, és az indítvány, amely szerint a hippocampus egy belső térképet tartalmaz, amely információt tárol a környezetről, nagy előrelépés volt. O’Keefe felfedezése nagyszámú kísérleti és elméleti tanulmány megkezdését váltotta ki. Ezek azt kutatták, hogy hogyan köteleződnek el a sejtek a helyi fejlesztő információkhoz és helyi memória folyamatokhoz. Ezen tanulmányok általános elképzelése, hogy a térsejtek kulcsszerepe egy térkép alkotása a környezetről. Egyéb funkciójuk, hogy a távolságmérésben is részt vehetnek. ( Ravassard és mtsai., 2013)

A hippocampustól a rácssejtekig az entorhinális kéregben

Az 1980-as és 1990-es években az uralkodó elmélet szerint a térmezők képződése magában a hippocampusban történik. May-Britt Moser és Edvard Moser, akik a hippocampust tanulmányozták, a PhD munkájuk idején a Per Andersen laboratóriumban, Osloban, majd röviddel azután a Richard Morris laboratóriumban Edinburghban és John O’Keefe laboratóriumában Londonban tettek látogatást. Azt kutatták, hogy a térsejtek generálódhatnak-e a hippocampuson kívül eső aktivitásból is. A hippocampusba történő bemenetel többsége a patkány agyának dorsalis pereméről érkezik , az enthorinális (szagló) kéregből. A kimenetel nagyrésze az enthorinális kéregből a hippocampus „fogazott tekervényeire” (dentate gurus) irányul, amely felváltva csatlakozik a hippocampus CA3-nak nevezett részéhez, illetve CA1-hez a dorsalis hippocampusban. Érdekes módon ez az agynak az a része, amelyben John O’Keefe először felfedezte a térsejteket. 2002-ben a Moser – házaspár jött rá arra, hogy a CA3 által szétkapcsolódott vetülések a kéregben nem semmisítették meg a sejttelepeket. (Brun és mtsai., 2002) Ezek a felismerése, és annak az ismerete, hogy a medialis enthorinális kéreg is közvetlenül kapcsolódik a CA1 területhez, arra sarkallták May-Britt Mosert és Edvard Mosert, hogy a medialis kéregben keressék tovább a környezetet leíró térsejteket. Az első tanulmányukban megalapozták, hasonlóan ahhoz, ahogy már többen bemutatták, hogy a mediális enthorinális kéreg olyan sejteket tartalmaz, amelyek a térsejtekhez hasonló tulajdonságokat mutatnak.(Fyhn és mtsai., 2004) Későbbi tanulmányok során felfedeztek egy új sejttípust, a rácssejteket, amelyek szokatlan tulajdonságokkal bírtak. (Hafting és mtsai., 2005)

A rácssejtek megdöbbentő aktivitást mutattak. Több helyen mutattak aktivitást, együtt egy kiterjedt hatszögletű rács csomópontjait formálták, hasonlóan egy méhkas lyukainak hatszögletű elrendezéséhez (Kép1 ) . A mediális entorhinális kéreg ugyanezen területén a rácssejtek ugyanilyen helyeződéssel és irányulással , de különböző fokozatossággal aktiválódnak úgy, hogy együtt környezet minden pontját lefedik.

Kép1: A rácssejtek az entorhinális kéregben helyeződnek, kékkel ábrázolva. Egy rácssejt akkor kerül ingerületbe, amikor az állat elér egy adott helyet a területen. Ezek a helyek egy hatszögletű formában vannak elrendezve.

A Moser házaspár jött rá, hogy a mediális entorhinális kéregben lévő rácsmezők távolsága együtt változik a ventrális kéregben lévő legnagyobb mezőkkel. Bemutatták azt is, hogy a rács-formáció nem sima érző, vagy motoros jelek átalakításából ered, hanem komplex hálózati aktivitásból.

A rács mintát ezelőtt még egy agyi sejtben sem látták! A Moser házaspár arra a következtetésre jutott, hogy a rácssejtek egy navigáció rendszer részei. A hálózati rendszer megoldást kínál a mozgás távolságainak mérésére, és egy metrikus teret adott a hippocampus térbeli térképének.

Később a Moser - pár bemutatta, hogy a rácssejtek egy hálózatba vannak beágyazva a mediális entorhinális kéregben fej felé irányuló sejtekkel és határsejtekkel, valamint sok esetben kombinált funkciójú sejtekkel.(Solstad és mtsai., 2008).A fej felé irányuló sejteket először James Ranck írta le 1985-ben, az agy egy másik területén, a subiculumban (agy, caudodorsalis felszín). Úgy viselkednek, mint egy iránytű és akkor aktívak, amikor az állat feje egy bizonyos irányba néz. A határsejtek akkor aktívak, amikor az állat egy szűk környezetben mozog és a fal közelébe kerül. (Solstad és mtsai., 2008; Savelli és mtsai., 2008) A határsejtek létezését O’Keefe és kollégái jósolták meg elméleti modelleken keresztül. (Hartley, és mtsai., 2000). A Moser - házaspár mutatott rá, hogy a hálózati sejtek, a fej-irányultságú sejtek és a határsejtek a hippocampus térsejtjei felé vetülnek.(Zhang, és mtsai., 2013) Felhasználva az entorhinális kéreg különböző részein a rácssejtek felvételeit, a Moser - házaspár azt is kimutatta, hogy a rácssejtek funkciónális modulokba szerveződnek és pár centimétertől méterekig terjedő távolságú köröket írnak le, ezáltal lefedve kis, vagy nagyobb környezetet.

A Moser - házaspár továbbá feltárta a rácssejtek és a térsejtek közti kapcsolatot elméleti modellekben(Solstad és mtsasi., 2006), és „remapping” kísérletekben (Fyhn és mtsai., 2007). A Moser - házaspár és O’Keefe tanulmányai megmutatta, hogy a mediális enthorinális kéregbeli rácssejtek és a hippocampus - beli térsejtek között egy kölcsönös egymásra hatás van, valamint egyéb sejtek enthorinális kéregben, különösen a határsejtek, hozzájárulhatnak a térsejtek aktiválódásához (Brandon és mtsai., 2011; Koenig és mtsai., 2011; Bush, Berry és Burgess, 2014 Berkness és mtsai., 2014).

A Moser – házaspár felfedezése a rácssejtekről a térbeli metrikus koordinációs rendszerről, valamint a mediális enthorinális kéreg azonosítása, mint a helyek leírásáért felelős számítási központ, egy nagy áttörés, amely új utakat nyit a kognitív funkciókkal kapcsolatos idegi mechanizmusok megértéséhez.

Rács- és térsejteket számos emlős fajban találtak, köztük emberben is

Mióta leírták tér és rács sejteket patkányban és egérben, azóta már más emlősökben is megtalálták. (Killian és mtsai., 2012; Ulanovsky és mtsai., 2007; Yartsev és mtsai., 2011, 2013;).Az emberekben hatalmas hippocampus, és egyéb entorhinalis agyi struktúrák vannak. Ezek a szerkezetek már régóta szerepet játszanak a térbeli tájékozódásban és az epizódikus memória kialakulásában. (Squire, 2004).Számos tanulmányi csoport kutatja az emberi agy rendszeréhez hasonlót nem emlős típusú állatokban is.Az általuk talált hasonló működésű sejteket hippocampusban térsejt-szerű sejteknek, az entorhinal „ szagló” agykéregben rács-szerű sejteknek nevezték.A hippocampus-entorhinális struktúrák hasonlósága az emlősökben hippocampus-szerű sejtek jelenléte a nem emlős szerű gerincesekben az erős navigációs kapacitással arra enged következtetni, hogy a rácssejt-rendszer egy funkcionális és erős rendszer, amit talán a gerincesek evolúciója őrzött meg.

A tér- és a rácssejtek felfedezésének fontossága a kognitív idegtudományban

1950s Scoville and Milner (1957) beszámoltak egy páciensről, Henry Molaisonről (HM), akinek 2 hippocampus-eltávolító sebészeti műtéte volt azért, hogy kezeljék az epilepsziáját. A hippocampus elvesztése számos memória kiesést okozott, HM képtelen volt az új emlékeket kódolni, megjegyezni, míg a régi emlékeket képes volt újra előhívni. Elnevezték epizodikus memóriának (Tulving és Markowitch 1998), utalva arra, hogy képesek vagyunk emlékezni önállóan tapasztalt eseményekre. Ez még nem közvetlen bizonyíték arra, hogy a térsejtek kódolják az epizodikus memóriát. A tér sejtek azonban nem csak az aktuális térbeli viszonyokat kódolják, hanem azt is, hogy az állat most éppen hol van és merre tart. (Ferbinteanu and Shapiro, 2003). A múlt és a jelen összekapcsolása időben a tér sejtekben történik, amikor az állatot két fizikailag különböző környezet között szállítjuk.( Jezek és mtsai., 2011) Egy kódolási helyen múltban és a jövőben lehetővé teheti, hogy az agy időben emlékezni tudjon és hozzárendelhessen bizonyos eseményeket.

Az emlék a kódolás tovább formálódik amíg alszunk. Az együttes felvétel tanulmányozását multi elektródákkal tették lehetővé elaltatott állatokban. Térsejtek csoportja aktiválódik bizonyos sorrendben a cselekvés alatt a monitoron és ugyanazok a részek aktiválódnak amíg alszunk. (Wilson és McNaughton, 1994). A térsejtek aktivitásának visszajátszása amíg alszunk talán a emlék konszolidáló mechanizmus, ahol az emlékek végül tárolódnak a kérgi részekben. A térsejtek együttes aktivitása képes felmérni a környezetet bármely időpontban és emlékezni is a múltbéli tapasztalatokra. Talán ezen összefüggő fogalmak eredménye, hogy a londoni taxisofőrök hippocampusa, amely „training” közben fokozatosan kiterjed, hogy több ezer hely között eltudjon navigálni térkép nélkül, . Az év közbeni folyamatos training-nek köszönhetően a taxisofőrök hippocampus térfogata szignifikánsan nagyobb, mint a kontroll személyeké. (Magurie és mtsai. 2000, Woollett és Maguire, 2011).

Fontosság az embereknél és az orvostudományban

A fogyatékosság oka az agy rendezetlensége, valamint jelentős hatása van az emberi életnek és a társadalomnak. Nincs hatékony megelőzése, vagy gyógymódja ezen betegségeknek. Az epizódikus memória számos agyi betegségben érintett, beleértve az elmebajt és az Alzheimer kórt.Az idegi mechanizmusok mögöttes térbeli megismerése ezért is fontos. A tér- és a rácssejtek felfedezése egy jelentős ugrást jelentett ezen törekvésben. O’Keefe és munkatársai bemutatták egy alzheimer-ben szenvedő egérben, hogy a degradáció területe korreációban van az állat romló térbeli memóriájával. (Cacucci et al., 2008). Ezek nem azonnali eredményei a klinikai kutatásnak vagy gyakorlatoknak. Bár a hippocampus az első struktúra a ma érintett Alzheimer kórban, és a tudás az agy navigációs rendszeréről talán segít megérteni a kognitív hanyatlást ezen betegségekben.

Anatómiai háttér

A sokak által kutatott hippocampus az anatómusok érdeklődését is felkeltette. A hippocampus rendszer részei Ammon-szarv, a gyrus hippocampalis, a gyrus dentatus, és a fornix, a fimbria hippocampival. Az Ammon-szarv, hippocampus az oldalsó agyvelő-kamrák fenekén a csíkolt test mögött mediálisan, ferdén, kosszarvszerűen bedomborodó agyköpenyrészlet. Teknőszerűen vájt basalis felülete, cornu ammonis inversum, a thalamust (látótelepet ) betakarja. Dorsalis felületét a teknő ( alveus ) képezi. Caudolateralis vége, az uncus a lobus piriformisba nyomul, így képezi a limbikus rendszer belső körének egy részét. ( Dr. Fehér György, 1980.)

Kép 2.: 5. fornix 7. Ammon-szarv 8. fimbria hippocampi 9.thalamus ( Dr. Sótonyi Péter, 2010 )

Bár ezek a felfedezések nagy előrelépst jelentettek azonban még mindig rengeteg kérdés maradt megválaszolatlanul az agy GPS-ével kapcsolatban.

Felhasznált irodalom:

Fyhn, M., Hafting, T., Treves, A., Moser, M.B., and Moser, E.I. (2007). Hippocampal remapping and grid realignment in entorhinal cortex. Nature 446, 190-194.

Fyhn, M., Molden, S., Witter, M.P., Moser, E.I., and Moser, M.B. (2004). Spatial representation in the entorhinal cortex. Science 305, 1258-1264.

Hafting, T., Fyhn, M., Bonnevie, T., Moser, M.B., and Moser, E.I. (2008). Hippocampusindependent phase precession in entorhinal grid cells. Nature 453, 1248-1252.

Hafting, T., Fyhn, M., Molden, S., Moser, M.B., and Moser, E.I. (2005). Microstructure of a spatial map in the entorhinal cortex. Nature 436, 801-806.

O'Keefe, J. (1976). Place units in the hippocampus of the freely moving rat. Experimental neurology 51, 78-109.

O'Keefe, J., and Conway, D.H. (1978). Hippocampal place units in the freely moving rat: why they fire where they fire. Experimental brain research 31, 573-590.

O'Keefe, J., and Dostrovsky, J. (1971). The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat. Brain research 34, 171-175.

O'Keefe, J., and Nadel, L. (1978). The Hippocampus as a Cognitive Map (Oxford Univeristy Press ).

O'Keefe, J., and Speakman, A. (1987). Single unit activity in the rat hippocampus during a spatial memory task. Experimental brainresearch 68, 1-27.

Strumwasser, F. (1958). Long-term recording from single neurons in brain of unrestrainedmammals. Science, 127, 469-670.

Tolman, E.C. (1948). Cognitive maps in rats and men. Psychological Review, 55, 189-208

Felhasznált weblapok:

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2014/press.html

http://www.nobelprizemedicine.org/wp-content/uploads/2014/10/Scintific-background_2014.pdf

http://hu.wikipedia.org/wiki/Edward_C._Tolman

http://www.ng.hu/Tudomany/2014/10/orvosi_nobeldij__2014

Felhasznált kép:

Kamarai Állatorvos 2010/4-es száma