Az agy navigációs helye és a rács sejtek rendszere

A 2014-es élettani és orvosi Nobel-díjat Dr. John M.O’Keefe, Dr. May-Britt Moser és Dr Edward I. Moser kapta olyan idegsejtek felfedezéséért melyek lehetővé teszika hely érzetét és a navigációt. Ezeknek a feldezeséeknek köszönhetően bepillantást nyerhetünk abba hogy a mentális funkciók hogyan jelennek meg az agyban és hogy az agy hogyan képes létrehozni összetett tanulási és viselkedési funkciókat . Egy belső térkép a környezetről és egy adott hely által kialakított érzés szükséges a felismeréshez az emlékezéshez és a tájékozódáshoz is. Ez a navigációs képesség amely sokféle érzéki információ egyesítését,mozgások megvalósítását és emlékezési képességet igényel, az egyike a legösszetettebb agyi feladatoknak. A 2014-es év kitüntetett munkája gyökeresen megváltozatta az ismereteinket ezekről a képességekről. John O’Keefe tér sejteket fedezett fel a hippocampusban, amelyek jelzik a pozíciónkat és széles memória kapacitást biztosítanak. May-Britt Moser és Edvard I. Moser pedig azonosíotta a mediális entorhinális (szagló) kéregben az agynak egy olyan régióját ami a hippocampus mellett helyezkedik el és az ebben található rács sejteket amelyek ellátják az agyat egy belső koordinációs rendszerrel. Együtt a hippocampikus tér sejtek és az entorhinális rács sejtek kapcsolatot formálnak az idegi sejtek hálózatával ami a térbeli térképes és a navigációs képességek létrehozásához szükséges. John O’Keefe, May-Britt Moser és Edvard Moser munkája drámain megváltoztatta a felfogásunkat arról hogy az alapvető felismerő funkciókat az idegrendszeri körök hogyan hozzák létre az agyban és új fényt hoznak a térbeli memória lehetséges keletkezéséről.

Bevezetés

A tájékozódási képesség egyike a legalapvetőbb agyi funkcióknak. A tájékozódási képesség ad egy érzést az adott környezetben való elhelyezkedésről és kapcsolatot tart a környező tárgyakkal. Tájékozódás közben , ez össze van kötve a távolság és az irány érzésével, ami az alapja az integrált mozgásnak és a korábbi helyekről való ismereteknek.

A kérdések ezekről az agyi folyamatokról, már rég felkeltették a filozófusok és a tudósok érdeklődését. A 18. században a német filozófus Immanuel Kannt (1724-1804) bebizonyította, hogy néhány mentális képesség létezik a tapasztalatoktól függetlenül is. Figyelembe vette azt is, hogy a hely érzékelése az egyike a veleszületett képességeknek.

Az az elképzelés, hogy az agyban a helyekről térképszerű ábrázolások készülnek egy amerikai kísérleti filozófustól Edward Tolmantól származik, aki állatok tájékozódását tanulmányozta (Tolman, 1948)

Tolmantól származik a kognitív térkép kifejezés. Kísérleteiben felfedezte, hogy a patkányok a labirintusban nem az kanyarodásaik irányát rögzítik, hanem elkészítik a labirintus alaprajzát. A kutatásai során vizsgálta a jutalmazás jelentőségét is vizsgálta. Ezek során azokat a következtetéseket vonta le, hogy jutalmazás esetén a rövidebb utat választották, felhasználva a korábban készített kognitív térképeket. (Tolman, 1948 )

Tolman elképzelésével ellentétes az általános nézet, ami szerint az összetett viselkedések egy szenzoros-motoros válasz kapcsolat eredményeképpen jönnek létre. De az nem lett meghatározva, hogy ezek a funkciók az agyban lokalizálódhatnak és hogy az agy hogyan képes ennyire összetett magatartások létrehozására. A technika fejlődésének köszönhetőn megfigyelhetővé váltak az állati idegsejtek amik szabadon mozogtak a környezetben,mikor mikrohullámokkal sugározták őket.( Sturmwasser 1958)Ez lehetővé tette,hogy megértsük ezeket a kérdéseket.

A tér sejtek megtalálása

John O’Keefe már rendelkezett élettani háttérrel , hisz együtt dolgozott Ronald Melzackkal a McGill Egyetemen mielőtt Londonban a fájdalomkutató Patrick Wall-lal kutatott együtt, ahol elkezdett az állatok viselkedésével foglalkozni az 1960as évek végén. Itt fedezte fel a a tér sejteket amikor hippocampusban dorsalis részében lévő sejteket írta le. Ezeket CA1-nek nevezve együtt Dostrovskyval ugyanis a patkányokban ez a terület aktívabban működött. ( O’Keefe and Dostrovsky, 1971)

Az aktívabb területe ezeknek a sejteknek teljesen váratlan volt. A tér sejtek azon a területen voltak aktívak ahol még sosem láttak aktivitást azelőtt. Az egyes térsejtek csak akkor aktiválódnak ha az állat a környezetének ugyanabban a részében tartózkodott. Szisztematikusan változtatva a környezetet és tesztelve az egyes elméleteket a tér területet pontos meghatározásához, O’Keefe megmutatta hogy a hely sejtek aktiválódása nem csak válasz tevékenység, de ez elkészít egy összetett képet a környezetről. Különböző térsejtek aktiválódnak a különböző helyeken és kombinálva a cselekvéseket az egyes helyeeken ezek a sejtek egy belső idegi térképet hoznak létre a környezetükről. ( O’Keefe…) O’Keefe Nadellel összegezte hogy a tér sejteknek köszönhető hogy az egy térbeli térképrendszert hozzon létre. Bemutatta hogy a hippocampus sokrétű térképeket készít úgy hogy a különböző tér sejteknek az aktivitását összekapcsolja. A tér sejtek sorozatos összekapcsolódásásval így képes leképezni egy egységes környezetet miközben más kombinációk más környezetet írnak le. O’ Keefe felfedezési révén meg lett találva ez a képi ábrázolás az agyban.

A későbbi kísérletekben O’Keefe megmutatta/bizonyította, hogy ezeknek a „térsejteknek” memória funkciójuk van. (O’keefe és Conway 1978; O’Keefe és Speakman, 1987). Az egyidejű átrendezést több sejtben, különböző környezetben „remapping”-nek nevezték el, és O’Keefe bebizonyította, hogy „remapping” tanult, és egyszeri elsajátítás után örökre stabilizálódhat. (Lever et al., 2002) A térsejtek tehát egy, a memória folyamatokért felelős sejtes állományt látnak el, ahol egy környezet/terület memóriája tárolható, mint speciális térsejt-társulás.

Először az indítványt, miszerint a hippocampus térbeli tájékozódásban vesz részt, kétkedéssel fogadták. Később mégis elismerték, hogy a térsejtek felfedezése, az aprólékos bemutatása annak, hogy ezek a sejtek egy mentális térképet mutatnak, és az indítvány, amely szerint a hippocampus egy belső térképet tartalmaz, amely információt tárol a környezetről, nagy előrelépés volt. O’Keefe felfedezése nagyszámú kísérleti és elméleti tanulmány megkezdését váltotta ki. Ezek azt kutatták, hogy hogyan köteleződnek el a sejtek a helyi fejlesztő információkhoz és helyi memória folyamatokhoz. Ezen tanulmányok általános elképzelése, hogy a térsejtek kulcsszerepe egy térkép alkotása a környezetről. Egyéb funkciójuk, hogy a távolságmérésben is részt vehetnek. ( Ravassard et al., 2013)

A hippocampustól a rácssejtekig az entorhinális kéregben

Az 1980-as és 1990-es években az uralkodó elmélet szerint a térmezők képződése magában a hippocampusban történik. May-Britt Moser és Edvard Moser, akik a hippocampust tanulmányozták, a PhD munkájuk idején a Per Andersen laboratóriumban, Osloban, majd röviddel azután a Richard Morris laboratóriumban Edinburghban és John O’Keefe laboratóriumában Londonban tettek látogatást. Azt kutatták, hogy a térsejtek generálódhatnak-e a hippocampuson kívül eső aktivitásból is. A hippocampusba történő bemenetel többsége a patkány agyának dorsalis pereméről érkezik , az enthorinális (szagló) kéregből. A kimenetel nagyrésze az enthorinális kéregből a hippocampus „fogazott tekervényeire” (dentate gurus) irányul, amely felváltva csatlakozik a hippocampus CA3-nak nevezett részéhez, illetve CA1-hez a dorsalis hippocampusban. Érdekes módon ez az agynak az a része, amelyben John O’Keefe először felfedezte a térsejteket. 2002-ben a Moser – házaspár jött rá arra, hogy a CA3 által szétkapcsolódott vetülések a kéregben nem semmisítették meg a sejttelepeket. (Brun et al., 2002) Ezek a felismerése, és annak az ismerete, hogy a medialis enthorinális kéreg is közvetlenül kapcsolódik a CA1 területhez, arra sarkallták May-Britt Mosert és Edvard Mosert, hogy a medialis kéregben keressék tovább a környezetet leíró térsejteket. Az első tanulmányukban megalapozták, hasonlóan ahhoz, ahogy már többen bemutatták, hogy a mediális enthorinális kéreg olyan sejteket tartalmaz, amelyek a térsejtekhez hasonló tulajdonságokat mutatnak.(Fyhn et al., 2004) Későbbi tanulmányok során felfedeztek egy új sejttípust, a rácssejteket, amelyek szokatlan tulajdonságokkal bírtak. (Hafting et al., 2005)

A rácssejtek megdöbbentő aktivitást mutattak. Több helyen mutattak aktivitást, együtt egy kiterjedt hatszögletű rács csomópontjait formálták, hasonlóan egy méhkas lyukainak hatszögletű elrendezéséhez. A mediális entorhinális kéreg ugyanezen területén a rácssejtek ugyanilyen helyeződéssel és irányulással , de különböző fokozatossággal aktiválódnak úgy, hogy együtt környezet minden pontját lefedik.

Kép: A rácssejtek az enthorinális kéregben helyeződnek, kékkel ábrázolva. Egy rácssejt akkor kerül ingerületbe, amikor az állat elér egy adott helyet a területen. Ezek a helyek egy hatszögletű formában vannak elrendezve.

A Moser házaspár jött rá, hogy a mediális enthorinális kéregben lévő rácsmezők távolsága együtt változik a ventrális kéregben lévő legnagyobb mezőkkel. Bemutatták azt is, hogy a rács-formáció nem sima érző, vagy motoros jelek átalakításából ered, hanem komplex hálózati aktivitásból.

A rács mintát ezelőtt még egy agyi sejtben sem látták! A Moser házaspár arra a következtetésre jutott, hogy a rácssejtek egy navigáció rendszer részei. A hálózati rendszer megoldást kínál a mozgás távolságainak mérésére, és egy metrikus teret adott a hippocampus térbeli térképének.

Később a Moser - pár bemutatta, hogy a rácssejtek egy hálózatba vannak beágyazva a mediális entorhinális kéregben fej felé irányuló sejtekkel és határsejtekkel, valamint sok esetben kombinált funkciójú sejtekkel.(Solstad et al., 2008).A fej felé irányuló sejteket először James Ranck írta le 1985-ben, az agy egy másik területén, a subiculumban (agy, caudodorsalis felszín). Úgy viselkednek, mint egy iránytű és akkor aktívak, amikor az állat feje egy bizonyos irányba néz. A határsejtek akkor aktívak, amikor az állat egy szűk környezetben mozog és a fal közelébe kerül. (Solstad et al., 2008; Savelli et al., 2008) A határsejtek létezését O’Keefe és kollégái jósolták meg elméleti modelleken keresztül. (Hartley, et al., 2000). A Moser - házaspár mutatott rá, hogy a hálózati sejtek, a fej-irányultságú sejtek és a határsejtek a hippocampus térsejtjei felé vetülnek.(Zhang, et al., 2013) Felhasználva az entorhinális kéreg különböző részein a rácssejtek felvételeit, a Moser - házaspár azt is kimutatta, hogy a rácssejtek funkciónális modulokba szerveződnek és pár centimétertől méterekig terjedő távolságú köröket írnak le, ezáltal lefedve kis, vagy nagyobb környezetet.

A Moser - házaspár továbbá feltárta a rácssejtek és a térsejtek közti kapcsolatot elméleti modellekben(Solstad et al., 2006), és „remapping” kísérletekben (Fyhn et al., 2007). A Moser - házaspár és O’Keefe tanulmányai megmutatta, hogy a mediális enthorinális kéregbeli rácssejtek és a hippocampus - beli térsejtek között egy kölcsönös egymásra hatás van, valamint egyéb sejtek enthorinális kéregben, különösen a határsejtek, hozzájárulhatnak a térsejtek aktiválódásához (Brandon et al., 2011; Koenig et al., 2011; Bush, Berry és Burgess, 2014 Berkness et al., 2014).

A Moser – házaspár felfedezése a rácssejtekről a térbeli metrikus koordinációs rendszerről, valamint a mediális enthorinális kéreg azonosítása, mint a helyek leírásáért felelős számítási központ, egy nagy áttörés, amely új utakat nyit a kognitív funkciókkal kapcsolatos idegi mechanizmusok megértéséhez.

Rács és tér sejteket számos emlős fajban találtak, köztük emberben is

Mióta leírták tér és rács sejteket patkányban és egérben, azóta más emlősökben is megtalálták. Killian et al., 2012; Ulanovsky et al., 2007; Yartsev et al., 2011, 2013;).Az emberekben lévő hatalmas hippokampus, entorhinalis agyi struktúrák vannak, és ezek a szerkezetek már régóta szerepet játszanak a térbeli tájékozódásban és az epizódikus memória kialakulásában. (Squire, 2004).Számos tanulmányi csoport támogatja az ötletet, hogy az emberi agy térbeli kondicionáló rendszeréhez hasonlót találtak nem emlős típusú állatokban is.Az általuk talált hasonló működésű sejteket amelyek hippokampusban vannak térsejt szerű sejteknek az entorhinal „ szagló” agykéregben rács szerű sejteknek nevezték.A hippokampus-entorhinális struktúrák hasonlósága az emlősökben hippokampus szerű sejtek jelenléte a nem emlős szerű gerincesekben az erős navigációs kapacitással arra enged következtetni, hogy a rács sejt rendszer az funkcionális és erős rendszer amit talán a gerincesek evolúciója őrzött meg.

A tér és a rács sejtek felfedezésének a fontossága a kognitív idegtudományban

1950s Scoville and Milner (1957) beszámoltak egy páciensről Henry Molaison (HM) akinek 2 hippokampus eltávolító sebészeti műtéte volt azért hogy kezeljék az epilepsziáját. a hippokampus elvesztése számos memória kiesést okozott, HM képtelen volt az új emlékeket kódolni, megjegyezni míg a régi emlékeket képes volt újra előhívni. Elnevezték epizodikus memóriának (Tulving and Markowitch 1998) utalva hogy képesek vagyunk emlékezni önállóan tapasztalt eseményekre. Ez nem közvetlen bizonyíték arra hogy a tér sejtek kódolják az epizodikus memóriát. Viszont a tér sejtek nemcsak kódolják az aktuális térbeli viszonyokat hanem azt is, hogy az állat most éppen hol van és merre tart. (Ferbinteanu and Shapiro, 2003). A múlt és a jelen összekapcsolása időben a tér sejtekben történik, amikor az állatot két fizikailag különböző környezet között szállítjuk.( Jezek et al., 2011) Egy kódolási helyen múltban és a jövőben lehetővé teheti , hogy az agy időben emlékezni tudjon és hozzárendeljen bizonyos eseményeket, mint az epizodikus memóriában.

Az emlék a kódolás tovább formálódik amíg alszunk. Az együttes felvétel tanulmányozását multi elektródákkal tették lehetővé elaltatott állatokban. Tér sejtek csoportja aktiválódik bizonyos sorrendben a cselekvés alatt a monitoron és ugyanazok a részek aktiválódnak amíg alszunk. (Wilson and McNaughton, 1994). A tér sejtek aktivitásának visszajátszása amíg alszunk talán a emlék konszolidáló mechanizmus, ahol az emlékek végül tárolódnak a kérgi részekben. A tér sejtek együttes aktivitása képes felmérni a környezetet bármely időpontban és emlékezni is a múltbéli tapasztalatokra. Talán ezen összefüggő fogalmak eredménye, hogy a londoni taxisofőrök hippokampusa, amely „training” közben fokozatosan kiterjed, hogy több ezer hely között eltudjon navigálni , mindezt térkép nélkül. Az év közbeni folyamatos training-nek köszönhetően a taxisofőrök hippokampus térfogata szignifikánsan nagyobb, mint a kontroll személyeké. (Magurie et al. 2000, Woollett and Maguire, 2011).

Fontosság az embereknél és az orvostudományban:

A fogyatékosság oka az agy rendezetlensége valamint jelentős hatása van az emberek életében és a társadalomban. Nincs hatékony megelőzése vagy gyógymódja ezen betegségeknek .Az epizódikus memória számos agyi betegségben érintett beleértve az elmebajt és az Alzheimer kort.Az idegi mechanizmusok mögöttes térbeli megismerése ezért is fontos. A tér és a rács sejtek felfedezése egy jelentős ugrást jelentett ezen törekvésben. O’Keefe és munkatársai bemutatták egy alzheimer-ben szenvedő egérben, hogy a degradáció területe korreációban van az állat romló térbeli memóriájával. Cacucci et al., 2008).Ezek nem azonnali eredményei a klinikai kutatásnak vagy gyakorlatoknak. Habár a hippokampus az első struktúra a ma érintett Alzheimer korban és a tudás az agy navigációs rendszeréről talán segít megérteni a kognitív hanyatlást ezen betegségekben.