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| = Kainate – Rezeptoren = Allgemeine Worterklärung der Kainatrezeptoren: Kainatrezeptoren (Kainat = Kainsäure ist Agonist dieser Rezeptoren) gehören zu den Glutamatrezeptoren und können, auf Grund ihres Stroms, in drei Untergruppen eingeteilt werden. Diese Untergruppen sind, schnell desensibilisierender Strom, langsam desensibilisierender Strom und gar nicht desensibilisierender Strom. == 1. Glutamatrezeptoren allgemein == Die Non NMDA inotrophe Rezeptoren reagieren auf den Neurotransmitter Glutamat (eine Aminosäure) und werden durch ihn aktiviert. Die Rezeptoren lösen postsynaptisch eine exzitatorische Neurotransmission aus und präsynaptisch eine Inhibierende. Allgemein betrachtet bezeichnet man Glutamat deshalb als exzitatiorischer Transmitter. Ein Überschuss an Glutamat kann toxisch wirken (Glutamatexzitatoyizität). Dem wird durch Wiederaufnahme des Glutamates in Neuronen und Gliazellen (Astrozyten) mit Hilfe von Na-abhängigem Aminosäurentransport entgegengewirkt. Generell wirkt das Glutamat auf Ionenkanäle und metabotroph gekoppelte Rezeptoren und spielen eine zentrale Rolle bei Regulation synaptischer Prozesse im ZNS. Unter Anderem beteiligt sich das Glutamat an Vorgängen langanhaltender synaptischer Prozesse im Gehirn und Rückenmark. === 1.1.) Exzitatorisches Neurotranmittersystem === Spezifische Mediatoren des exzitatorischen Neurotransmittersystems spielen eine wichtige Rolle bei Neurogenerativen Krankheiten. Diese sind folgende: *Ischämie *Rasmusens Enzephalitis *Chinarestaurantsyndrom *Alzheimer *Autismus *Epilepsie *Parkinson *Morbus Cushing *Corea Huntington *Amytrophe Lateralsklerose === 1.2 Long Term Potention === LTP (long term potention) ist der Hauptmechanismus für die Speicherung von erlernten Fähigkeiten im Gehirn, besonders an den Pyramidalzellen des Hypocampus. Dieser Mechanismus steht durch wiederholte Aktivierung von den glutamatergenen zentralen Synapsen mit der Amplitudenzunahme des EPSP´s (Exzitatiorisches Postsynaptisches Potential) in Verbindung. Dieses ist die einfachste Gedächtnisform, welche auch als Engrammbildung (Eingravieren von Lerninhalten) bezeichnet wird. Durch Wiederholen des gelernten Musters kommt es zu Konsolidierung des Gedächnisinhaltes. So entstehen zum Beispiel auch chronische Schmerzzustände, welche durch anhaltende Übererregung der nocizeptiven Neuronen ausgelöst werden. Damit ist die Beteiligung an kognitiven Funktionen im Gehirn wie Gedächtnis und Lernen bewiesen. Die Aufgabe der Kainatrezpetoren ist ein lagsames EPSP, wohingegen AMPA ein schnelles EPSP hervorrufen. Erstaunlicherweise zeigen exogene Kainatrezeptoren eine deutlich schnellere kinetik auf, als native Rezeptoren im Gehirn. Besonders GluK2/5 Rezeptoren sind erstaunlich langsam. Welche Rolle diese Rezeptoren allerings in der exitatorischen, synaptischen Transmission spielen ist bisher unklar. AMPA Rezeptoren und Kainat Rezeptoren werden in der selben Region, aber nie in der selben Synapse gefunden. Daraus lässt sich schließen, dass beide Rezeptor- Typen mit den Intrazellulären Abläufen auf eine sehr spezifische Art und Weise interagieren. Dies könnte bedeuten, dass sie auf spezifische Proteine wirken und so direkt ihre Bewegunge bestimmen. == 2.)Einteilung == Glutamatrezeptoren werden in Introphe und metabotrphe Glutamatrezeptoren eingeteilt. Unterschieden werden dies jeweils aufgrund ihrer Agonisten. === Inotrope Glutamatrezeptoren === |
'''~+Kainatrezeptoren +~''' Allgemeine Worterklärung der Kainatrezeptoren: Kainatrezeptoren (Kainat = [[http://de.wikipedia.org/wiki/Kainsäure|Kainsäure]] ist der spezifische[[http://de.wikipedia.org/wiki/Agonist_(Anatomie)|Agonist]] dieser Rezeptoren) gehören zu den [[http://de.wikipedia.org/wiki/Glutamatrezeptor|Glutamatrezeptoren]] und werden häufig im Zusammenhang mit [[http://de.wikipedia.org/wiki/AMPA-Rezeptor|AMPA- Rezeptoren]] erwähnt und stellen eine eigene Gruppe von Rezeptoren dar. Kainatrezeptoren können, aufgrund ihres Ionenstroms, in drei Untergruppen eingeteilt werden. Diese Untergruppen sind: schnell desensibilisierender Strom, langsam desensibilisierender Strom und gar nicht desensibilisierender Strom.(Fahlke et al, 2008)[[#A7|7]] <<TableOfContents>> == Glutamatrezeptoren allgemein == ---- Die Non- [[http://de.wikipedia.org/wiki/NMDA|NMDA]] [[http://de.wikipedia.org/wiki/Ionotropie|inotrophen Rezeptoren]] reagieren auf den [[http://de.wikipedia.org/wiki/Neurotransmitter|Neurotransmitter]] Glutamat (eine Aminosäure) und werden durch ihn aktiviert. Die Rezeptoren lösen postsynaptisch eine [[http://de.wikipedia.org/wiki/Exzitatorisches_postsynaptisches_Potential|exzitatorische]] Neurotransmission und präsynaptisch eine [[http://de.wikipedia.org/wiki/Inhibition_(Neuron)|inhibierende]] Neurotransmission aus. Allgemein betrachtet bezeichnet man Glutamat deshalb als exzitatorischen Transmitter.(Horn et al, 2009)[[#A4|4]] Ein Überschuss an Glutamat kann toxisch wirken (Glutamatexzitatoxizität). Dem wird durch Wiederaufnahme des Glutamates in Neuronen und [[http://de.wikipedia.org/wiki/Gliazellen|Gliazellen]] (Astrozyten) mit Hilfe von Natrium-abhängigem Aminosäurentransport entgegengewirkt. Generell wirkt das Glutamat auf Ionenkanäle und metabotroph gekoppelte Rezeptoren. Es spielt eine zentrale Rolle bei Regulation synaptischer Prozesse im[[http://de.wikipedia.org/wiki/Zentralnervensystem|Zentralen Nervensystem]]. Unter anderem beteiligt sich das Glutamat an Vorgängen langanhaltender synaptischer Prozesse (long term potention) im Gehirn und Rückenmark. === Das Exzitatorische Neurotranmittersystem === Spezifische Mediatoren des exzitatorischen Neurotransmittersystems spielen eine wichtige Rolle bei [[http://de.wikipedia.org/wiki/Neurodegenerative_Erkrankung|Neurodegenerative Erkrankung]]. Durch Veränderungen an den Kainatrezeptoren z. B. durch Punktmutationen können folgenschwere Deffekte entstehen, welche zu folgenden Krankheitsbildern führen: * [[http://de.wikipedia.org/wiki/Ischämie|Ischämie]] * [[http://de.wikipedia.org/wiki/Rasmussen-Enzephalitis|Rasmussens Enzephalitis]] * [[http://de.wikipedia.org/wiki/Chinarestaurant-Syndrom|Chinarestaurantsyndrom]] * [[http://de.wikipedia.org/wiki/Alzheimer-Krankheit|Morbus Alzheimer]] * [[http://de.wikipedia.org/wiki/Autismus|Autismus]] * [[http://de.wikipedia.org/wiki/Epilepsie|Epilepsie]] * [[http://de.wikipedia.org/wiki/Parkinson-Krankheit|Parkinson]] * [[http://de.wikipedia.org/wiki/Morbus_Cushing|Morbus Cushing]] * [[http://de.wikipedia.org/wiki/Chorea_Huntington|Chorea Huntington]] * [[http://de.wikipedia.org/wiki/Amyotrophe_Lateralsklerose|Amytrophe Lateralsklerose]] === Long Term Potention === Das [[http://de.wikipedia.org/wiki/Langzeit-Potenzierung|LTP]] (long term potention) ist der Hauptmechanismus für die Speicherung von erlernten Fähigkeiten im Gehirn, besonders deutlich wird dieser Prozess der Speicherung an den Pyramidalzellen des Hypocampus. Dieser Mechanismus steht durch wiederholte Aktivierung der glutamatergen zentralen Synapsen mit der Amplitudenzunahme des[[http://de.wikipedia.org/wiki/EPSP|EPSP]]´s (Exzitatiorisches Postsynaptisches Potential) in Verbindung. Dies ist die einfachste Gedächtnisform, welche auch als Engrammbildung (Eingravieren von Lerninhalten) bezeichnet wird. Durch Wiederholen des gelernten Musters kommt es zur Konsolidierung des Gedächnisinhaltes. So entstehen zum Beispiel auch chronische Schmerzzustände, diese werden durch anhaltende Übererregung der nocizeptiven Neuronen ausgelöst. Damit ist die Beteiligung der Kainatrezeptoren an kognitiven Funktionen im Gehirn wie Gedächtnis und Lernen bewiesen.(Leuschner W. D, 1998)[[#A9|9]] == Einteilung == ---- Glutamatrezeptoren werden in inotrophe und metabotrophe Rezeptoren eingeteilt. Unterschieden werden diese aufgrund ihrer Agonisten. <<BR>>Inotrophe Glutamatrezeptoren werden in nicht- NMDA-, NMDA-, Waisen-Rezeptoren und Kainatbindende Proteine unterteilt. <<BR>>Metabotrophe Glutamatrezeptoren werden in PI/Ca- und cAMP- gekoppelte Rezeptoren unterteilt.[[#A10|10]] <<BR>>Kainatrezeptoren sind in allen prä- und postsynaptischen Membranen des zentralen Nervensystems zu finden. <<BR>>AMPA- Rezeptoren und Kainatrezeptoren sind in der gleichen Region, jedoch nie in derselben [[http://de.wikipedia.org/wiki/Synapse|Synapse]] zu finden.(Leuschner W. D, 1998)[[#A9|9]] (Abbildung 1 zeigt die NMDA- Rezeptoren in aktivierter Form und in verschiedenen Formen der Hemmung)[[#A17|17]] === Inotrophe Glutamatrezeptoren === {{attachment:NMDA_receptor_activation_and_antagonists.PNG|Abbildung 1, NMDA- Rezeptoren in aktivierter Form und in verschiedenen Formen der Hemmung|align="right",height="587",width="412"}} |
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| * AMPA – Rezeptoren: GluR 1-4 * Kainat – Rezeptoren ** Niederaffine: GluR 5-7 ** Hochaffine: KA 1-2 |
* AMPA – Rezeptoren: GluR 1-4 * Kainat – Rezeptoren * Niederaffine: GluR 5-7 * Hochaffine: KA 1-2 |
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| * NR1 * NR2 A- D * NR3 A und B |
* NR1 * NR2 A- D * NR3 A und B |
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* KBP – frog, - cick, - fish-a, -fish-b, - toad |
* KBP – frog, - cick, - fish-a, -fish-b, - toad |
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* mGluR1 und mGluR5 |
* mGluR 1 und mGluR 5 |
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* tACPD- Rezeptoren ** mGluR 2 und 3 * AP4- Rezeptor ** mGluR 4, 6, 7, 8 Die Kainatrezeptoren gehören sowie die AMPA Rezeptoren zu den nicht NMDA Rezeptroen und damit zu den inotrophen Glutamatrezeptoren. Sie sind überall in der prä- und postsynaptischen Membran des zentralen Nervensystems aufzufinden. Die kaintionenspezifische Ionenporen öffnen sich bei Agonistbindung, es entsteht ein Ionenstrom. == 3.) Kainate – Rezeptoren == Während der Ontogenese des Gehirns entwickeln sich Kainate Rezeptoren durch neuronale Aktivität. Sie sind Kationenkanäle mit einer schnellen Kinetik, welche für Na+, K+Ionen und Wasser permeabel sind, jedoch nicht für Ca++ Ionen. Im Ruhezustand sind sie durch Mg++ blockiert. Dieses gibt die Poren nach der Depolarisation an der Zellmembran frei. Allgemein bewirken Kainatrezeptroen eine schnelle Depolarisation an gluterminergenen Synapsen. Der Mechanismus dafür ist die Permeabilitätssteigerung für Calcium- und Natriumionen. Die Kainatrezeptoren lassen sich entsprechend ihrer Untereinheiten in niederaffine und hochaffine Gruppen einteilen. So wie die Glutamatrezeptoren, kommen auch die Kainatrezeptoren überall im ZNS vor. Durch öffnen des Ionenkanals der Kainatrezeptoren entsteht ein EPSP, zusätzlich modulieren sie die Neurotransmitterfreistzung durch präasynaptische Mechanismen. Dieser Rezeptor ist mittels Glutamat, dem strukturell starren glutamatanologe Kainat, sowie Domoat und Quisqualat aktivierbar und bindet diese. Ihre Aufgabe ist unter anderem die Übertragung von Hitzeempfindung und Schmerz von der Peripherie zum Gehirn und Vermittlung der synaptischen Transmission zwischen den Photorezeptoren und den off-Bipolarzellen der Retina. Eine Besonderheit dieser Rezeptoren ist es, dass sie nicht nur durch ihre Agonisten, sondern auch durch andere erregende Synapsen aktiviert werden oder ein rückläufiges Aktionspotential. === 3.1.) Post-synaptische Kainatrezeptoren === Postsynaptische Kainatrezeptoren sind im Hippokampus, im Rückenmark, im somatosensorischen Cortex, dem Cerebellum und dem medialen Cortex. Die Moosfasern CA3 im Hippocampus sind die warscheinlich am besten untersuchten Kainatrezeptoren. Kleine Stromstöße (ca. 1 mal 100Hz) verursachen ein EPSP, welches sensibel auf Kainatantagonisten reagieren, wenn AMPA und NMDA Rezeptoren blockiert sind. Das passiert nicht, wenn auf anderem Wege die CA3 Regionen des Hippocampus stimuliert werden === 3.2.) Struktur / Untereinheiten === Der Kainatrezeptor besteht aus fünf Untereinheiten. Diese Sind GluR5, 6 und 7, sowie KA 1 und 2. GluR5, 6 und 7 kommen in heteromerer und homomerer Anordnung vor. Wohingegen KA1 und 2 nur in Kombination mit GluR5 und 6 einen funktionellen heterokomplex bilden kann. Alleine hätten sie keine Ionenkanalfunktion. Diese können in unterschiedlichen Variationen angeordnet werden. Jede dieser Untereinheiten hat 400- N- terminale Domains, pro Domain gibt es drei Membranen. M1, M2, welche sich aus dem Zytoplasma durch die Zellmembran halb durch drückt und dann zurück ins Zytoplasma geht (p-loop). Die M2 bestimmt die Ca++ Durchlässigkeit der Rezpetoren. M3 entsteht aus M2 und legt sich über die transzelluläre Seite des Rezeptors und bildet so die neurotransmittierbindende Seite. Diese Membran ist für die Unterschiede der Untereinheiten GluR6 und GluR7 verantwortlich. Die Membran 4 (M4) ist das C- terminale Ende der Untereinheit. Das C-terminale und N-terminale Ende jeder Untereinheit liegen extrazellulär. Diese Membranen bilden einen intrinischen Kationenkanal mit hoher Konduktanz für Natriumionen und Kaliumionen. Neuste Forschungen zeigen, dass diese nicht zu ligandenabhängigen Ionenkalälen gehören. GluR 5,6 und 7 sind Nieder Affine Untereinheiten. Ihr KD- Wert für Kainat liegt bei: * GluR 5 = 70nM * GluR 6 = 95nM * GluR 7 = 77nM KA1 und KA2 sind Hoch Affine Untereinheiten. Ihr KD- Wert für Kainat liegt bei: * KA1 = 4,7nM * KA2 = 15 nM Die Untereinheiten GluR7 weisen in HEK- 293- Zellen (HEK = Humen Embrionik Kidneycells) Ionenkanalfunktionen auf. Es können Punktmutationen in der dritten Membran auftreten. Der GluR sieben wird als nichtfunktionell, sondern als Rezeptor mit geringer Porenöffnung betrachtet.GluR6 und 7 werden im Gehirn an ähnlicher Stelle expremiert. Wenn GluR6 mit GluR7 in heteromerer Form expremiert wird hat GluR7 eine negativ modulierende Wirkung auf den ganzen Kainatrezeptor === 3.3.) Funktion/ Funktionsweise === Kainatrezeptoren sind in Gehirnarelen extrem oft vorhanden, die für Lernen- und Gedächnisfunktionen wichtig sind z.B. im Hippocampus. Die für Motorik- und Motivationsausprägung zuständigen Kainatrezeptoren sind z.B. in basalen Ganglien und dem Kleinhirn zu finden. Sie haben eine wichtige Funktion bei der synaptischen Übertragung. Das postsynaptische Potential läuft bei Kainaten REzeptren schneller ab als bei AMPA Rezeptoren. Unter normalen Umständen ist die Ca2 Permeabilität sehr gering, kann sich aber durch Subunits und RNA Editing ändern. Die wichtigste Aufgabe der Kainatrezeptoren außerhalb des Hypocampus ist die synaptische Plastizität im somatosensorischen Cortex. Eine Überstimulation kann zum Zelltod führen, sofern die Dosis hoch genug oder die Inkubationszeit lang genug ist. Bei Hyperpolarisation kommt es zum Ca++ Einstrom in die Zelle, dieser Einstrom ist jedoch von schlechter Qualität. Durch die Erhöhung des Ca++ Spiegels in der Zelle, werden die Mitochondrien in ein höheres Aktivitätslevel gebracht. Allerdings kann durch den angestiegenen Ca++ Spiegel eine Gewöhnung an das erhöhte Membranpotential entstehen, durch diese Habituation bildet sich keine signifikante Differenz zum Normalzustand. == 4. Aufgabe des Kainat- Rezeptoren == Kainate Rezeptoren befinden sich in Prä- und Postsynaptischen Neuronen. Ihre Funktion ist im Zusammenhang mit AMPA und NMDA nicht geklärt. Ihre sensorische Transduktion steht in engem Zusammenhang mit Epilepsie. Die Kainate Rezeptoren in der präsynaptischen Zellen können die Menge der freigesetzten Neurotransmitter bestimmen. Wir unterscheiden zwischen schnell und langer und additiver Wirkung. Photorezeptoren nutzen den Neurotransmitter Glutamat um mit anderen Zellen zu kommunizieren. So wird zum Beispiel im Dunkeln ein Neurotransmitter für die postsynaptische Kainaterezeptoren freigelassen, dadurch ändert sich die präsynaptische Spannung innerhalb von 500 ms. Bei Blitzlicht kommt es nicht zur einer Depolarisation, sondern gleich zu einer Hypopolarisation. Eine Begrenzung des postsynaptischen Stroms verhindert eine Desensibilisierung der Rezeptoren. == 5.) Regulation == === 5.1.) Allgemeine Regulation === Die Transmitterfreisetzung wird unter Einfluss von Magnesiumionen abgeschwächt. Einen Einfluss auf die postysnaptische Rezeptromembran hat unteranderem der Agonist Kainat (Kainsäure), Glutamat, Domoat, AMP, so wie AP5 und CNQX eine kompetitive Hemmung auslösen. Eine Nicht- kompetitive Hemmung wird durch Magnesium Ionen, Kynureninsäure und Katamin induziert. Die Anatgonisten des Kainatrezeptors sind: CNQX, DMQX, NS 102, Kynurenic Acid (endogener Ligand), Tezampanel. Der ständige Reiz der Rezeptromembran durch 300 MikroMol Kainat wird durch CNQX gehemmt, diese Inhibition ist Dissotiationsabhängig. Die Antworten auf die Reizung, welche von Kainat ausgelöst wird, können konstant oder trasient sein. Sie werden durch NS 102 gehemmt, diese verursachen eine schlechte Selektivität für das Impulsverhalten. Die Hemmung des Antagonisten NS244 ist sehr stark bei von stationären Kainate Induzierte Strömen, so werden Peakantworten verhindert. Die Kainat- Antworten werden nicht durch Cyclotiazid direkt beeinflusst, da sie keine spezifischen Bindungsstellen dafür aufweisen, aber es entsteht ein potentierter Strom durch Aktivierung von AMPA Rezeptoren. Es existiert keine vollständige Selektivität gegenüber einigen kompetitiven Antagonisten für AMPA- und Kainat- Rezeptoren. Das ATPA ist ein Kainat Agonist für GluR5- beinhaltende Rezeptorkomplexe, allerdings ist es relativ uneffektiv an den Untereinheiten GluR6 und 7. Die Aktivität der Rezeptoren wird ebenfalls durch Proteinphsophorilierung reguliert. Für die Untereinheit GluR6 werden bestimmte Modulatorproteine unterschieden, diese sind: NDRG1, NDRG2 dieses hemmt in Kombination mit SGK1 die Funktion von GluR6, mTOR hemmt ebenfalls die Aktivität, RIL hemmt GluR6, kann aber auch GluR1 regulieren, Yotiao ist für die Aktivierung von GluR6 verantwortlich, genau so wie Grb2, Rab-Proteine sind Regulatoren der GluR6 Aktivität durch ihre Unterformen Rab5 und 11 === 5.2.) Gulkokortokoide === Glukokortikoide haben eine Wirkung auf fast alle Organe. Diese kann sehr vielfältig sein. Sie wirken auf den Kohlenhydrat- und Aminosäurenstoffwechsel indem die Glukosekonzentration im Blut durch Proteinabbau erhöht wird. Außerdem haben sie haben sie eine Antiallergische Wirkung, sie hemmen die Synthese von Lymphokinen und Histaminfreisetzung und stabilisieren zusätzlich Lysosome. Des weiteren haben sie einen Einfluss auf das Gehirn. Sie wirken auf den Hypotalamische Funktionen und können so eine Änderung im EEG sowie in der Psyche induzieren. Glukokortikoide werden bei physischem und psychischen Stress ausgeschüttet. In dieser Stresssituation können sie durch Stimulation des neuronalen lernens die Gedächniskapazität erhöhen. Bei vermehrter Ausschüttung kommt es zu einer Steigerung der GluR6- Expression im gyrus dentatus und in dem Hypocampus. Die Glukokortikoide haben nachweisbare Wirkung auf die in Gehirn aufzufindenden Astrozyten. == 6.) Funktionsstörungen == === 6.1.) Klinische Aspekte === Die AMPA Rezeptoren setzten Neurotransmitter frei, die essentiell für Lern- und Erinnerungsprozesse sind. Eine Überaktivität kann das Nervensystem schädigen und den Neuronentod hervorrufen. Die Kainatrezeptoren sind für die Feinabstimmung bzw. die Balance zwischen Neuronaler Inhibition und Exzitation verantwortlich. === 6.2.) Autismus === Die Ursache für Autismus wird in dem“ several nucleotid polymorphism“ im GluR6 Transkript gesehen, so soll eine Kontaktstörung der synaptische Übertragung entstehen. Es können Punktmutationen durch Nukleotid Austausch verursacht werden. Entdeckt wurden drei Punktmutation, welche im Exon lokalisiert sind und drei welche in Introns zu finden sind. Diese Mutationen zeigen einen konservativen Aminosäuretausch. Die Mutation M8361 in Exon lokalisiert, dabei kommt es zum Tausch von Methionin gegen Isoleucin im C-Terminalem Teil, welcher verantwortlich ist für die Organisation und elektrophysiologische Eigenschaften. Durch die Veränderung im C-Terminalen Teil GluR6 Proteins kann SAP90/PSD95 nicht mehr gebunden werden. Dadurch entsteht eine Veränderung der Rezeptorfunktion, z.B. Desensitisierung wird vermindert, damit ist nachgewiesen dass M8361 einen funktionellen Effekt hat. '''__7.2.2.) Epilepsie__''' Wenn Glutamin in größeren Mengen in den medialen Kortex abgegeben wird, beschränkt sich das entstehende Potential auf diese Region. Das entstehende Potential kann durch AMPA- und Kainat- Rezeptoren leicht abgeschwächt werden, außerdem wird die neuronale Glutaminaufnahme gehemmt. Im Laborversuch wurden die Neuronen von Tieren mit Kainat behandelt, danach zeigten diese ein langanhaltendes EPSP, welches zum Auftreten von vielen Aktionspotentialen kurz hinter einander führte. Bei epileptischen Tieren zeigte sich nach der Unterbrechung der gluatmatergenen Transmission ein IPSP. Während eines epileptischen Anfalls kommt es zu einer massiven Hyperaktivität der kortikalen Neuronen. Ein stark erhöhter Anstieg von extrazellulären Kaliumionen sorgt für eine Depolarisation der Neuronen und eine Absenkung des Schwellenpotentials. Dies kann nur geschehen, weil die Glia die große Menge an Kaliumionen nicht mehr aufnehmen kann. Dadurch entstehen generalisierte Krämpfe. '''__7.2.3.) Spreading Depression __''' Nach einer starker lokaler Reizung z.B. einem Trauma kann es zu einer Ansammlung von Kaliumionen kommen, welche von den Gliazellen in diesen großen Mengen nicht abfangen werden können. Das Ruhepotential kehrt nicht mehr in den Normalzustand zurück und immer mehr Neuronen werden depolarisiert. Durch diesen Vorgang entsteht eine neue Zone von unerregbareren Neuronen. Nach solch einer Reizung kann es bis zu einigen Minuten dauern bis sich die normale Erregbarkeit wieder einstellt. '''__ __''' '''8.) ''''''Neurotoxizität''' '''__ __''' '''__8.1.) Allgemein:__''' Eine Natrium- und Chloridaufnahme lässt Zelle anschwellen. Unter dem Einfluss von Stress kommt es zu einem vermehrten Einstrom von Kalziumionen. Dies hat einen „Overload“ zur Folge, welcher im Umkehrschluss zu einer Exitotoxizität führt. Wie Glutamat wirken Endogene exzitatorische Transmitter in hohen Dosen und Aktivitäten neurotoxisch. Sie haben einen Einfluss auf Mitochondrien, Enzyme, Ionenströme. In den Mitochendrien kann es zu einer Akkumulierung von Ca++- Ionen kommen. Dieser Transport hat als treibende Kraft den Ionenkonzentrationsgradienten. Die ATP- Synthese wird reduziert, da ATP in den Mitochendrien wichtig ist um Ca++ aus der Zelle abzutransportieren (aktiver Ionentransport). Die vorliegende reduzierte ATP- Synthese und der wie oben beschriebene erhöhte Verbrauch von ATP sind die primären Gründe für Apoptose. Das Mitochondrium wird geschädigt, obwohl die Neuronen noch gesund erscheinen. Auch Enzyme können eine negative bzw, schädigende Wirkung auf die Zellen haben. Das Enzym Phospholipase A aktiviert Arachnidonsäure, diese verursacht eine ROS Produktion (Reaktive Oxigen Species),daraus entsteht wiederum das Phänomen des „Elektronenleakings“. Dieses hat als Folge eine Schwellung der Zelle bis hin zur Apoptose. '''__8.2.) Verteidigungsmechanismen der Zelle__''' Die Zellen aktivieren Antioxidantien diese können Rezeptorantagonisten wie MK801 sein. Außerdem fangen diese spezifischen Stoffe das ROS mit relativ großer Wirksamkeit ab. EGTA bindet Ca2+ und verhindert somit das Anschwellen der Zelle. Neben der aktivierung der Antioxidantien kommt es ebenfalls zu der Verminderung von freiem Glutamat. '''__ __''' '''__8.3.) Protektiver Effekt von Antioxidantien__''' Diese Verteidunungsmechanismen der Zelle beschützen Neuronen vor giftigen Effekten. Die Aktivierung von Antioxidantien beeinflusst die Rezeptorantagonisten wie MK 801. Sie können ROS abfangen und somit das Elektronenleaking verhindern. Des weiteren werden durch EGTA (ethylene glycol tetraacetic acid) Ca 2+ Ionen gebunden und dadurch ein Überschuss an Ionen und die Überfüllung der Zelle verhindert. Forschungen zeigten, dass eine Behandlung von Neuronen mit SOD (74) oder SOD mimik die Wirkung von Kainatgiften drastisch reduzierte. Ebenso kann eine Behandlung mit Vitamin E und Trolox die Neuronen vor Neurotoxizität schützen. Daraus lässt sich schließen, dass oxidativer Stress eine Schlüsselkomponente für alle Formen der Glutamattoxizität darstellt. Eine besonders wichtige Rolle spielt hierbei das O2 in der Zelle, es ist eine kritische Komponente, die die Neurotoxizität unterstützt. Die Mitochondrien sind die primären Quellen für den reaktiven Sauerstoff. '''__ __''' · Keinate Recepor – Wikipedia · University of Bristol – BRC Centre for synaptic plasticity · Progress in Neurobiology – Kainate receptors and synaptic transmission · Department of cell Biology and Physiology Washington University 2003 · Biochemie des Menschen, Florian Horn, 4. Auflage · Taschenatlas der Physiologie Stefan Silbernagel, Agamemnon Despopoulos, 6. Auflage · Die Rolle der metabotropen Glutamatreptoren der Gruppe 1 und 2 in Türmodellen des Schizophrenie der Fakultät für Biologie der Universität Tübingen, Dissertation 2010 · Subunit-assembly of AMPA-type glutamate receptors, Dissertation von Wulf Dirk Luschner 1998 · Die Rolle der metabotroper Glutamatrezeptoren bei der Modulation der erregenden und hemmmenden synaptischen Übertragungen in der Substantia nigra reticulata, Dissertation Marion Wottmann 2001 · Taschenatlas Physiologie Ch. Fahlke, W. Linke, B. Raßler, R. Wiesner · Physiologe, Jan C. Behrendus und Co, MLP Duale Reihe · Medizinische Biochemie systematis, Prof. D. Eberhrd Hofmann, Uni Med · Biochemie und Pathobiochemie, Detlef Donecke, Jan Koolman, Georg Fuchs, Wolfgang Gerok · Wikipedia.org/wiki/kainate_receptor · [[http://www.ncbi.nlm.hih.gov/pubmed/9923677|www.ncbi.nlm.hih.gov/pubmed/9923677]] · [[http://www.nature.com/npp/journal/v34/n1/full/Npp2008158a.html|www.nature.com/npp/journal/v34/n1/full/Npp2008158a.html]] · [[http://www.nbci.nlm.gov/pubmed/892134|www.nbci.nlm.gov/pubmed/892134]] · [[http://www.ncbi.nim.nih.gov/pubmed/12743362|www.ncbi.nim.nih.gov/pubmed/12743362]] · [[http://www.bristol.ac.uk/synaptic/receptors/kar|www.bristol.ac.uk/synaptic/receptors/kar]] |
* tACPD- Rezeptoren * mGluR 2 und 3 * AP4- Rezeptor * mGluR 4, 6, 7, 8 == Kainatrezeptoren == ---- {{attachment:Plödes Pildi.png|Abbildung 2, Synapse mit ihrer chemischen Funktion|align="left",height="394",width="555"}} {{attachment:Aktionspotential.svg.png|Abbildung 3, Verlauf eines Aktionspotentials|align="right",height="207",width="144"}} Während der [[http://de.wikipedia.org/wiki/Ontogenese|Ontogenese]] des Gehirns entwickeln sich Kainatrezeptoren durch neuronale Aktivität. Sie sind Kationenkanäle mit einer schnellen Kinetik, welche für Narium-, Kalium- Ionen und Wasser permeabel, für Calciumionen jedoch impermeabel sind. Im Ruhezustand sind die Kainatrezeporen durch Magnesium- Ionen blockiert. Durch Freisetzung der, an den Rezeptor gebundenen Magnesiumionen infolge einer [[http://de.wikipedia.org/wiki/Depolarisation_(Physiologie)|Depolarisation]] wird diese Blockade aufgehoben. (Abbildung 3 zeigt den Verlauf eines Aktionspotentials)[[#A18|18]] <<BR>>Allgemein bewirken Kainatrezeptoren eine schnelle Depolarisation an gluterminergen Synapsen. (Abbildung 2 zeigt eine Synapse mit ihrer chemischen Funktion)[[#A19|19]] Die Depolarisation der Synapsen ist eine Folge der gesteigerten Permeabilität von Calcium- und Natriumionen. <<BR>>Die Kainatrezeptoren lassen sich entsprechend ihrer Untereinheiten in niederaffine und hochaffine Gruppen einteilen. So wie die Glutamatrezeptoren, kommen auch Kainatrezeptoren überall im Zentralen Nervensystem vor.(Horn et al, 2009)[[#A4|4]] Durch öffnen des Ionenkanals der Kainatrezeptoren entsteht ein Exzitatiorischs Postsynaptisches Potential (EPSP), zusätzlich modulieren sie die Neurotransmitterfreisetzung durch präsynaptische Mechanismen. Diese Rezeptoren sind mittels Glutamat, Kainat, Domoat sowie Quisqualat aktivierbar und binden diese. Ihre Aufgabe ist unter anderem die Übertragung von Hitzeempfindung und Schmerz von der Peripherie zum Gehirn sowie die Vermittlung der synaptischen Transmission zwischen den [[http://de.wikipedia.org/wiki/Photorezeptoren|Photorezeptoren]] und den off-Bipolarzellen der [[http://de.wikipedia.org/wiki/Retina|Retina]]. Eine Besonderheit der Kainatrezeptoren ist, dass sie nicht nur durch ihre Agonisten, sondern auch durch andere erregende Synapsen oder ein rückläufiges [[http://de.wikipedia.org/wiki/Aktionspotential|Aktionspotential]] aktiviert werden können. === Postsynaptische Kainatrezeptoren === Postsynaptische Kainatrezeptoren sind im [[http://de.wikipedia.org/wiki/Hippokampus|Hippokampus]], im Rückenmark, im [[http://de.wikipedia.org/wiki/Somatosensorischer_Cortex|somatosensorischen Cortex]], im [[http://de.wikipedia.org/wiki/Cerebellum|Cerebellum]] und dem medialen [[http://de.wikipedia.org/wiki/Hirnrinde|Cortex]] zu finden. Die Moosfasern CA 3 im Hippokampus ( nicht zu verwechseln mit den [[http://de.wikipedia.org/wiki/Kleinhirn|Moosfasern des Keinhirns]]) sind die am meisten untersuchten neuronalen Fasern im Zusammenhang mit der Funktion der Kainatrezeptoren.[[#A16|16]]Bei Stimulation lösen die postsynaptischen Kainatrezeptoren ein langsames EPSP aus. === Präsynaptische Kainatrezeptoren === Präsynaptische Kainatrezeptoren kommen vermehrt im Hyppokampus vor. Ihre Hauptfunktion ist die Beeinflussung der präsynaptischen- Terminale. Sie vereinfachen die AMPA- und NMDA- Rezeptoren abhängige Transmission an den Moosfassern CA 3. Eine geringe Kainatkonzentration ermöglicht, genauso wie eine "Frequenz- Erleichterung", ausgelöst durch kleine elektonische Schocks, eine vereinfachte Transmission. Die präsynaptischen Kainatrezeptoren sind mitverantwortlich für das Entstehen von Langzeit- Potezierung der Moosfasern des Hyppokampus. [[#A16|16]] === Struktur / Untereinheiten === {{attachment:GluR-Schema.jpg|Abbildung 4,Struktur der GluR-Untereinheit eines AMPA-Rezeptors|align="right"}} Der Kainatrezeptor besteht aus fünf Untereinheiten. Diese sind GluR 5, 6 und 7, sowie KA 1 und 2.[[#A16|16]] Die Untereinheiten GluR 5, 6 und 7 kommen in heteromerer und homomerer Anordnung vor. Wohingegen KA 1 und 2 nur in Kombination mit GluR 5 und 6 einen funktionellen Heterokomplex bilden können. Außerhalb dieses Komplexes haben sie keine Ionenkanalfunktion. Die Untereinheiten können in verschiedenen Variationen angeordnet werden, jede Variation stellt einen neuen und spezifischen Charakter der Keinatrezeptoren dar.[[#A10|10]] Jede Untereinheit besteht aus verschieden Domains, welche sich wiederum aus mehreren Polypeptidketten zusammensetzen. Sie beginnen mit 400 N- terminalen Aminosäuren außerhalb der Zellmembran und bildet damit das Segment Eins (S1), welches die Ligandenbindungsstelle formt. S1 bildet dann das Transmembranstück (M1). M1 tritt durch die Membran auf die intrazelluläre Seite und wird zu M2. M2 drückt sich durch die Zellmembran halb durch und kehrt dann wieder zurück ins Zytoplasma, so entsteht der "P-loop". Diese Schleife, ähnlich der des AMPA-Rezeptors (Abbildung 4 zeigt ein Schema der Untereinheiten AMPA-Rezeptors)[[#A20|20]] ist bestimmend für die Calciumpermeabilität des Rezeptors. Auf der intrazellulären Seite wird M2 zu M3 und M3 tritt auf die extrazelluläre Seite. M3 bildet dort S2. Dies ist die zweite Ligandenbindungsstelle der Untereinheit. Aus S2 wird M4, welche wieder die Membran zur intrazellulären Seite durchzieht. M4 kann auch als C-terminales Ende des Proteins angesehen werden. Durch die Unterschiede an der dritten Membran differenzieren sich die Untereinheiten GluR 6 und 7. (Abblidung 5 Struktur eines Kainatrezeptors) [[#A21|21]] [[#A16|16]] || {{attachment:Kainat.jpg.png|Abbildung 5, Struktur eines Kainatrezeptors|align="leftt",height="312",width="388"}} || GluR 5,6 und 7 sind Niederaffine Untereinheiten. Ihr KD- Wert für Kainat liegt bei: * GluR 5 = 70nM * GluR 6 = 95nM * GluR 7 = 77nM KA1 und KA2 sind Hochaffine Untereinheiten. Ihr KD- Wert für Kainat liegt bei: * KA1 = 4,7nM * KA2 = 15 nM Die Untereinheiten GluR 7 weisen in [[http://de.wikipedia.org/wiki/HEK-Zellen|HEK- 293- Zellen]] (HEK = Humen Embrionik Kidneycells) Ionenkanalfunktionen auf. Es können [[http://de.wikipedia.org/wiki/Punktmutation|Punktmutationen]] in der dritten Membran auftreten, welche die Funktion der Kainatrezeptoren erheblich beeinflussen. GluR 7 stellt keinen wirklich funktionellen Rezeptor dar, lediglich einen Kanal mit geringer Porenöffnung. GluR 6 und 7 werden im Gehirn an ähnlicher Stelle expremiert. Wenn GluR 6 mit GluR 7 in heteromerer Form expremiert wird, hat GluR 7 eine negativ modulierende Wirkung auf den ganzen Kainatrezeptor. === Funktion/ Funktionsweise === Für kognitive Vorgänge relevante Kainatrezeptoren sind in jenen Gehirnarealen vermehrt vorhanden, deren Funktion der Lern- und Gedächnisverarbeitung zugeschrieben wird (z.B. Hippocampus). (Horn et al)[[#A4|4]] Diejenigen, die für [[http://de.wikipedia.org/wiki/Motorik|Motorik]] und Bewegungsmotivation zuständig sind, dagegen vermehrt in [[http://de.wikipedia.org/wiki/Basalganglien|Basalganglien]] und dem [[http://de.wikipedia.org/wiki/Kleinhirn|Kleinhirn]]. <<BR>>Die Kainatrezeptoren spielen eine wichtige Rolle bei der synaptischen Übertragung und haben eine langsamere Kinetik als [[http://de.wikipedia.org/wiki/AMPA-Rezeptor|AMPA- Rezeptoren]]. [[#A16|16]] <<BR>>Im Ruhezustand bzw. ohne Reizung ist die Calziumionenpermeabilität sehr gering, sie kann sich jedoch durch die Zusammensetzung der Untereinheiten oder RNA Editing erhöhen. Durch Calziumeinstrom kommt es zu einer Depolarisation der Zellmembran und in Folge dessen zu einem Akionspotenial. Eine zu hohe oder zu lange andauernde Calciumkonzentration kann zum [[http://de.wikipedia.org/wiki/Zelltod|Tod der Zelle]] führen. <<BR>>Durch die Erhöhung des Calziumionenspiegels im Inneren der Zelle werden die [[http://de.wikipedia.org/wiki/Mitochondrien|Mitochondrien]] in ein höheres Aktivitätslevel gebracht. Allerdings kann durch eine länger anhaltende Konzentrationserhöhung von Calziumionen zu einer Gewöhnung [[http://de.wikipedia.org/wiki/Habituation|(Habituation)]] der Mitochondrienmembran kommen. Es bildet sich in Folge dessen keine signifikante Differenz zum Ruhezustand im Falle einer Reizung. == Aufgabe der Kainatrezeptoren == ---- Kainatrezeptoren befinden sich in prä- und postsynaptischen Neuronen. Ihre Funktion ist im Zusammenhang mit AMPA- und NMDA- Rezeptoren bisher nicht geklärt.[[#A7|7]] Ihre sensorische Transduktion steht in engem Zusammenhang mit der [[http://de.wikipedia.org/wiki/Epilepsie|Epilepsie]]. Die Kainatrezeptoren in den präsynaptischen Zellen beeinflussen die Menge der freigesetzten Neurotransmitter. Man unterscheidet zwischen schneller, langsamer und additiver Wirkung. Photorezeptoren nutzen den Neurotransmitter Glutamat um mit anderen Zellen zu kommunizieren. So wird zum Beispiel im Dunkeln Glutamat an den postsynaptischen Kainatrezeptoren ausgeschüttet, wodurch sich die präsynaptische Spannung innerhalb von 500 ms ändert. Bei Blitzlicht kommt es an Stelle einer Depolarisation, direkt zu einer [[http://de.wikipedia.org/wiki/Hyperpolarisation_%28Biologie%29|Hypopolarisation]]. Eine Begrenzung des postsynaptischen Stroms schützt die Rezeptoren vor einer [[http://de.wikipedia.org/wiki/Desensibilisierung_(allgemeiner_Begriff)|Desensibilisierung]]. == Regulation == ---- === Allgemeine Regulation === Die Transmitterfreisetzung wird unter Einfluss von Magnesiumionen abgeschwächt. Auf die postsynaptische Rezeptormembran wirken unter anderem Kainat, Glutamat, Domoat, AMP, so wie AP 5 und CNQX durch eine [[http://de.wikipedia.org/wiki/Kompetitive_Hemmung|kompetitive Hemmung]]. Eine [[http://de.wikipedia.org/wiki/Nicht-kompetitive_Hemmung#Nichtkompetitive_Hemmung_.28allosterische_Hemmung.29|Nicht- kompetitive Hemmung]] wird unter anderem durch Magnesiumionen, Kynureninsäure und Katamin induziert. <<BR>>Die [[http://de.wikipedia.org/wiki/Antagonist_(Pharmakologie)|Antagonisten]] des Kainatrezeptors sind: * CNQX * DMQX * NS 102 * Kynureninsäure (endogener Ligand) * Tezampanel * Ly 382884 * UBP 296 Der ständige Reiz der Rezeptormembran (300 Mikromol Kainat) wird durch CNQX gehemmt. Diese Inhibition ist dissoziationsabhängig. Die Antwort auf die Reizung, durch Kainat kann konstant oder transient sein. NS 102 setzt die Selektivität der Ligandenbindungsstelle herab. NS244 wirkt stark hemmend auf kainatinduzierte Ionenströme. Cyclotiazid beeinflusst den Kainatrezeptor indirekt durch die Aktivierung von AMPA-Rezeptoren. Die [[http://de.wikipedia.org/wiki/Agonist_(Anatomie)|Agonisten]] des Kainatrezeptors sind: * Kainsäure * ATPA * Domoat * AMP * AP5 * Glutamat Kainsäure ist der natürliche Agonist, nachdem die Rezeptoren benannt sind. <<BR>>Das ATPA ist ein spezialisierter Agonist für GluR 5- beinhaltende Rezeptorkomplexe, der an den Untereinheiten GluR 6 und 7 relativ ineffektiv ist. <<BR>> Für die Untereinheit GluR 6 werden bestimmte Modulatorproteine unterschieden: * NDRG1 * SGK 1 * NDRG2 (hemmt in Kombination mit SGK 1 die Funktion von GluR 6) * mTOR (hemmt ebenfalls die Aktivität von GluR 6) * RIL (hemmt GluR 6, kann aber auch GluR 1 regulieren) * Yotiao (Aktivierung von GluR 6) * Grb2 (Aktivierung von GluR 6) * Rab- Proteine (Regulatoren der GluR 6 Aktivität durch ihre Unterformen Rab 5 und 11) === Gulkokortokoide === [[http://de.wikipedia.org/wiki/Glukokortikoide|Glukokortikoide]] haben regulierende Wirkung auf nahezu alle Organe. Sie wirken auf den [[http://de.wikipedia.org/wiki/Kohlenhydratstoffwechsel|Kohlenhydrat-]] und [[http://de.wikipedia.org/wiki/Aminosäurenstoffwechsel|Aminosäurenstoffwechsel]] indem sie die Glukosekonzentration im Blut durch Proteinabbau erhöhen. Durch Stabilisierung der [[http://de.wikipedia.org/wiki/Lysosom|Lysosome]], Hemmung der Synthese von [[http://de.wikipedia.org/wiki/Lymphokine|Lymphokinen]] sowie Hemmung der [[http://de.wikipedia.org/wiki/Histamin|Histamin]]freisetzung wirken sie antiallergen. Des Weiteren haben sie Einfluss auf das Gehirn. Sie wirken auf die hypotalamischen Funktionen und beeinflussen dadurch die Hirnströme. Diese Veränderungen können mit Hilfe des [[http://de.wikipedia.org/wiki/Elektroenzephalografie|Elektroenzephalogramms]] dargestellt werden. Psychische Veränderungen können in diesem Zusammenhang beobachtet werden. Glukokortikoide werden bei physischem und psychischem Stress ausgeschüttet. In solchen Stresssituationen können sie durch Stimulation des neuronalen Lernens die Gedächtniskapazität erhöhen. Bei vermehrter Ausschüttung von Glukokortikoiden kommt es zu einer Steigerung der GluR 6- Expression im [[http://de.wikipedia.org/wiki/Gyrus_dentatus|Gyrus dentatus]] und im Hypocampus. [[#A10|10]] == Funktionsstörungen == ---- === Klinische Aspekte === Die AMPA- Rezeptoren setzen Neurotransmitter frei, die essentiell für Lern- und [[http://de.wikipedia.org/wiki/Erinnerungsvermögen|Erinnerungsprozesse]] sind. Eine zu hohe Aktivität von Neurotransmittern kann das Nervensystem und die Neuronen schädigen, in extremen Fällen sogar zum absterben von Nervenzellen führen. Die Kainatrezeptoren sind für die Feinabstimmung bzw. die Balance zwischen neuronaler Inhibition und Exzitation verantwortlich. === Autismus === Die Ursache für [[http://de.wikipedia.org/wiki/Autismus|Autismus]] wird in einer Kontaktstörung der synaptischen Übertragung gesehen. Durch einen Austausch von [[http://de.wikipedia.org/wiki/Nukleotid|Nukleotiden]] (“several nucleotid polymorphism“) im GluR 6 [[http://de.wikipedia.org/wiki/Transkription_(Biologie)|Transkript]] kommt es dabei zu Punktmutationen. Bis heute konnten sechs verschiedene Loci für derartige Punktmutationen identifiziert werden. Drei davon befinden sich in [[http://de.wikipedia.org/wiki/Exon|Exon]], drei sind in [[http://de.wikipedia.org/wiki/Introns|Introns]] lokalisiert. Diese Mutationen weisen einen konservativen Aminosäurenaustausch auf. Bei der Mutation M8361 kommt es dabei zum Austausch von [[http://de.wikipedia.org/wiki/Methionin|Methionin]] gegen [[http://de.wikipedia.org/wiki/Isoleucin|Isoleucin]] im C-terminalen Terminus. Da dieser verantwortlich für die Organisation und elektrophysiologischen Eigenschaften der Untereinheit ist, sind Mutationen in diesem Bereich besonders folgenreich. Durch die Veränderung im C-terminalen Terminus des GluR 6 Proteins kann SAP90/PSD95 nicht mehr gebunden werden. Dadurch verändert sich die Rezeptorfunktion. So wird z.B. die Desensitisierung vermindert. M8361 kann somit eindeutig ein funktioneller Effekt zugewiesen werden. === Epilepsie === Wenn Glutamin in größeren Mengen in den medialen Kortex abgegeben wird, beschränkt sich das entstehende Potential auf diese Region. Das entstehende Potential kann durch die Aktivität der AMPA- und Kainatrezeptoren leicht abgeschwächt werden. Außerdem wird die Aufnahme von Glutamin in die Neuronen gehemmt. Im Laborversuch wurden Neurone gesunder Tieren über längere Zeit mit hohen Dosen von Kainat stimuliert. Anschließend zeigten diese auch bei geringer Reizung ein langanhaltendes EPSP, welches zum Auftreten vieler Aktionspotentiale innerhalb kurzer Zeit führte. Bei an Epilepsie erkrankten Tieren zeigte sich nach Abbruch der Kainatstimulation ein IPSP. Während eines epileptischen Anfalls kommt es zu einer massiven Hyperaktivität der kortikalen Neurone. Eine stark erhöhte Konzentration von extrazellulären Kaliumionen sorgt für eine Depolarisation der Neuronen und eine Absenkung des [[http://de.wikipedia.org/wiki/Schwellenpotential|Schwellenpotentials]]. Der Grund hierfür liegt in der begrenzten Aufnahmefähigkeit der Gliazellen für Kaliumionen. Generalisierte Krämpfe sind die direkte Folge.(Horn et al, 2009)[[#A4|4]] === Spreading Depression === Nach einer starken lokalen [[http://de.wikipedia.org/wiki/Reizung|Reizung]], z.B. einem Trauma, kann es zu einer Ansammlung von Kaliumionen kommen. Da diese von den Gliazellen in derart großen Mengen nicht abfangen werden können, können die depolarisierten Neurone nicht mehr in den Ruhezustand zurückgeführt werden. Die Erregung breitet sich über immer mehr Neuronen aus, wodurch eine Zone unerregbarer Nervenzellen entsteht. Nach einer solchen Reizung kann es unter Umständen mehrere Minuten dauern bis sich der normale Erregbarkeitszustand ([[http://de.wikipedia.org/wiki/Ruhepotential|Ruhepotential]]) der Nervenzellen wieder einstellt hat. == Neurotoxizität == ---- === Allgemein === Eine Natrium- und Chloridionen- Aufnahme lässt die Zellen anschwellen. <<BR>> Unter Einfluss von Stress kommt es z.B. zu einem vermehrten Einstrom von Kalziumionen. Dies hat einen „Overload“ zur Folge, welcher zu einer [[http://de.wikipedia.org/wiki/Excitotoxizität|Excitotoxizität]] führt. <<BR>>Wie Glutamat wirken auch endogene exzitatorische Transmitter in hohen Dosen neurotoxisch. Sie haben Einfluss auf Mitochondrien, Enzyme und Ionenströme. <<BR>>In den Mitochondrien kann es zu einer Akkumulierung von Calziumionen kommen. Die treibende Kraft des Calciumeinstroms ist der Ionenkonzentrationsgradienten. <<BR>> Die Calciumkonzentration kann dabei derart hoch werden, dass die Mitochondrien nicht mehr in der Lage sind ausreichende Menge an ATP bereitzustellen um die Ausgangskonzentration wieder herzustellen. Das Mitochondrium wird dabei geschädigt, obwohl die Neuronen noch gesund zu sein scheinen. Auch Enzyme können eine negative bzw. schädigende Wirkung auf die Zellen ausüben. Das Enzym [[http://de.wikipedia.org/wiki/Phospholipase_A₂|Phospholipase A]] beispielsweise aktiviert [[http://de.wikipedia.org/wiki/Arachidonsäure|Arachnidonsäure]], diese verursacht eine [[http://de.wikipedia.org/wiki/Reaktive_Sauerstoffspezies|ROS-]] Produktion (Reaktive Oxigen Species). In dessen Folge kommt es zu „Elektronenleaking“. Dies löst eine Schwellung der Zelle bis hin zur Apoptose aus. <<BR>>Auch der Erhöhte ATP- Verbrauch ist ein häufiger Grund für die [[http://de.wikipedia.org/wiki/Apoptose|Apoptose]]. === Verteidigungsmechanismen der Zelle === Die Zellen aktivieren [[http://de.wikipedia.org/wiki/Antioxidantien|Antioxidantien]]. Diese können Rezeptorantagonisten wie z.B. MK 801 sein. <<BR>>Antioxidantien fangen die ROS- Produktion mit verhältnismäßig großer Wirksamkeit ab. <<BR>>EGTA (ethylene glycol tetraacetic acid) bindet Calzium- Ionen und verhindert somit das Anschwellen der Zelle. <<BR>>Neben der Aktivierung der Antioxidantien kommt es ebenfalls zu der Verminderung von freiem Glutamat. === Protektiver Effekt von Antioxidantien === Die protektive Wirkung der Antioxidantien schützt Neurone vor giftigen Effekten. Sie können ROS abfangen und somit das Elektronenleaking verhindern. Daraus lässt sich schließen, dass [[http://de.wikipedia.org/wiki/Oxidativer_Stress|oxidativer Stress]] eine Schlüsselkomponente für alle Formen der Glutamattoxizität darstellt. Die Mitochondrien sind die primären Quellen für den reaktiven Sauerstoff. <<BR>>Des Weiteren werden durch EGTA Calziumionen gebunden, wodurch ein Ionenüberschuss in der Zelle verhindert wird. <<BR>>Forschungen zeigten, dass eine Behandlung von Neuronen mit SOD (74) oder SOD mimik die Wirkung von Kainatgiften drastisch reduzieren kann. Ebenso kann eine Behandlung mit [[http://de.wikipedia.org/wiki/Vitamin_E|Vitamin E]] und [[http://de.wikipedia.org/wiki/Trolox|Trolox]] die Neurone vor [[http://de.wikipedia.org/wiki/Neurotoxizität|Neurotoxizität]] schützen. == Literatur == ---- * <<Anchor(1)>> (1) Rassow J., Hauser K., Netzger R., Deutzmann R. (Thieme Verlag, 2008), Duale Reihe Biochemie: (4) 779-782 * <<Anchor(2)>> (2) Huettner J. 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(Elsevier Verlag, 2007), Molecular and Cellular Neuroscience: (12) 539-550 * <<Anchor(4)>> (4) Horn F., Armbruster M., Berghold S., Blaeschke F., Grillhösl C., Helferich S., Moc I., Pritsch M., Schneider N., Ziegler P., (Thieme Verlag, 2009), Biochemie des Menschen: (3) 427-429 * <<Anchor(5)>> (5) Silbernagel S., Despopoulos A., (Thieme Verlag, 2000), Taschenatlas der Physiologie: (1) 55 * <<Anchor(6)>> (6) Silbernagel S., Klinke R., (Thieme Verlag, 2001), Lehrbuch der Physiologie: (1) 77 * <<Anchor(7)>> (7) Fahlke C., Linke W., Raßler B., Wiesner R., (Elsevier, 2008), Taschenatlas Physiologie: (4) 52-53, 74-75 * <<Anchor(8)>> (8) Schlumberger C., (Dissertation 2010), Die Rolle der metabotropen Glutamatrezeptoren der Gruppe I und II in Tiermodellen der Schizophrenie: (13) 62-74 * <<Anchor(9)>> (9) Leuschner W. 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Kainatrezeptoren
Allgemeine Worterklärung der Kainatrezeptoren: Kainatrezeptoren (Kainat = Kainsäure ist der spezifischeAgonist dieser Rezeptoren) gehören zu den Glutamatrezeptoren und werden häufig im Zusammenhang mit AMPA- Rezeptoren erwähnt und stellen eine eigene Gruppe von Rezeptoren dar. Kainatrezeptoren können, aufgrund ihres Ionenstroms, in drei Untergruppen eingeteilt werden. Diese Untergruppen sind: schnell desensibilisierender Strom, langsam desensibilisierender Strom und gar nicht desensibilisierender Strom.(Fahlke et al, 2008)7
Contents
Glutamatrezeptoren allgemein
Die Non- NMDA inotrophen Rezeptoren reagieren auf den Neurotransmitter Glutamat (eine Aminosäure) und werden durch ihn aktiviert. Die Rezeptoren lösen postsynaptisch eine exzitatorische Neurotransmission und präsynaptisch eine inhibierende Neurotransmission aus. Allgemein betrachtet bezeichnet man Glutamat deshalb als exzitatorischen Transmitter.(Horn et al, 2009)4
Ein Überschuss an Glutamat kann toxisch wirken (Glutamatexzitatoxizität). Dem wird durch Wiederaufnahme des Glutamates in Neuronen und Gliazellen (Astrozyten) mit Hilfe von Natrium-abhängigem Aminosäurentransport entgegengewirkt. Generell wirkt das Glutamat auf Ionenkanäle und metabotroph gekoppelte Rezeptoren. Es spielt eine zentrale Rolle bei Regulation synaptischer Prozesse imZentralen Nervensystem. Unter anderem beteiligt sich das Glutamat an Vorgängen langanhaltender synaptischer Prozesse (long term potention) im Gehirn und Rückenmark.
Das Exzitatorische Neurotranmittersystem
Spezifische Mediatoren des exzitatorischen Neurotransmittersystems spielen eine wichtige Rolle bei Neurodegenerative Erkrankung. Durch Veränderungen an den Kainatrezeptoren z. B. durch Punktmutationen können folgenschwere Deffekte entstehen, welche zu folgenden Krankheitsbildern führen:
Long Term Potention
Das LTP (long term potention) ist der Hauptmechanismus für die Speicherung von erlernten Fähigkeiten im Gehirn, besonders deutlich wird dieser Prozess der Speicherung an den Pyramidalzellen des Hypocampus. Dieser Mechanismus steht durch wiederholte Aktivierung der glutamatergen zentralen Synapsen mit der Amplitudenzunahme desEPSP´s (Exzitatiorisches Postsynaptisches Potential) in Verbindung. Dies ist die einfachste Gedächtnisform, welche auch als Engrammbildung (Eingravieren von Lerninhalten) bezeichnet wird. Durch Wiederholen des gelernten Musters kommt es zur Konsolidierung des Gedächnisinhaltes. So entstehen zum Beispiel auch chronische Schmerzzustände, diese werden durch anhaltende Übererregung der nocizeptiven Neuronen ausgelöst. Damit ist die Beteiligung der Kainatrezeptoren an kognitiven Funktionen im Gehirn wie Gedächtnis und Lernen bewiesen.(Leuschner W. D, 1998)9
Einteilung
Glutamatrezeptoren werden in inotrophe und metabotrophe Rezeptoren eingeteilt. Unterschieden werden diese aufgrund ihrer Agonisten.
Inotrophe Glutamatrezeptoren werden in nicht- NMDA-, NMDA-, Waisen-Rezeptoren und Kainatbindende Proteine unterteilt.
Metabotrophe Glutamatrezeptoren werden in PI/Ca- und cAMP- gekoppelte Rezeptoren unterteilt.10
Kainatrezeptoren sind in allen prä- und postsynaptischen Membranen des zentralen Nervensystems zu finden.
AMPA- Rezeptoren und Kainatrezeptoren sind in der gleichen Region, jedoch nie in derselben Synapse zu finden.(Leuschner W. D, 1998)9 (Abbildung 1 zeigt die NMDA- Rezeptoren in aktivierter Form und in verschiedenen Formen der Hemmung)17
Inotrophe Glutamatrezeptoren
Nicht NMDA – Rezeptoren
- AMPA – Rezeptoren: GluR 1-4
- Kainat – Rezeptoren
- Niederaffine: GluR 5-7
- Hochaffine: KA 1-2
NMDA – Rezeptoren
- NR1
- NR2 A- D
- NR3 A und B
Waisen – Rezeptoren
Kainatbindeproteine
- KBP – frog, - cick, - fish-a, -fish-b, - toad
Metabotrophe Glutamatrezeptoren
PI/Ca – gekoppelt
- mGluR 1 und mGluR 5
cAMP – gekoppelt
- tACPD- Rezeptoren
- mGluR 2 und 3
- AP4- Rezeptor
- mGluR 4, 6, 7, 8
Kainatrezeptoren
Während der Ontogenese des Gehirns entwickeln sich Kainatrezeptoren durch neuronale Aktivität. Sie sind Kationenkanäle mit einer schnellen Kinetik, welche für Narium-, Kalium- Ionen und Wasser permeabel, für Calciumionen jedoch impermeabel sind. Im Ruhezustand sind die Kainatrezeporen durch Magnesium- Ionen blockiert. Durch Freisetzung der, an den Rezeptor gebundenen Magnesiumionen infolge einer Depolarisation wird diese Blockade aufgehoben. (Abbildung 3 zeigt den Verlauf eines Aktionspotentials)18
Allgemein bewirken Kainatrezeptoren eine schnelle Depolarisation an gluterminergen Synapsen. (Abbildung 2 zeigt eine Synapse mit ihrer chemischen Funktion)19 Die Depolarisation der Synapsen ist eine Folge der gesteigerten Permeabilität von Calcium- und Natriumionen.
Die Kainatrezeptoren lassen sich entsprechend ihrer Untereinheiten in niederaffine und hochaffine Gruppen einteilen. So wie die Glutamatrezeptoren, kommen auch Kainatrezeptoren überall im Zentralen Nervensystem vor.(Horn et al, 2009)4 Durch öffnen des Ionenkanals der Kainatrezeptoren entsteht ein Exzitatiorischs Postsynaptisches Potential (EPSP), zusätzlich modulieren sie die Neurotransmitterfreisetzung durch präsynaptische Mechanismen. Diese Rezeptoren sind mittels Glutamat, Kainat, Domoat sowie Quisqualat aktivierbar und binden diese. Ihre Aufgabe ist unter anderem die Übertragung von Hitzeempfindung und Schmerz von der Peripherie zum Gehirn sowie die Vermittlung der synaptischen Transmission zwischen den Photorezeptoren und den off-Bipolarzellen der Retina. Eine Besonderheit der Kainatrezeptoren ist, dass sie nicht nur durch ihre Agonisten, sondern auch durch andere erregende Synapsen oder ein rückläufiges Aktionspotential aktiviert werden können.
Postsynaptische Kainatrezeptoren
Postsynaptische Kainatrezeptoren sind im Hippokampus, im Rückenmark, im somatosensorischen Cortex, im Cerebellum und dem medialen Cortex zu finden. Die Moosfasern CA 3 im Hippokampus ( nicht zu verwechseln mit den Moosfasern des Keinhirns) sind die am meisten untersuchten neuronalen Fasern im Zusammenhang mit der Funktion der Kainatrezeptoren.16Bei Stimulation lösen die postsynaptischen Kainatrezeptoren ein langsames EPSP aus.
Präsynaptische Kainatrezeptoren
Präsynaptische Kainatrezeptoren kommen vermehrt im Hyppokampus vor. Ihre Hauptfunktion ist die Beeinflussung der präsynaptischen- Terminale. Sie vereinfachen die AMPA- und NMDA- Rezeptoren abhängige Transmission an den Moosfassern CA 3. Eine geringe Kainatkonzentration ermöglicht, genauso wie eine "Frequenz- Erleichterung", ausgelöst durch kleine elektonische Schocks, eine vereinfachte Transmission. Die präsynaptischen Kainatrezeptoren sind mitverantwortlich für das Entstehen von Langzeit- Potezierung der Moosfasern des Hyppokampus. 16
Struktur / Untereinheiten
Der Kainatrezeptor besteht aus fünf Untereinheiten. Diese sind GluR 5, 6 und 7, sowie KA 1 und 2.16 Die Untereinheiten GluR 5, 6 und 7 kommen in heteromerer und homomerer Anordnung vor. Wohingegen KA 1 und 2 nur in Kombination mit GluR 5 und 6 einen funktionellen Heterokomplex bilden können. Außerhalb dieses Komplexes haben sie keine Ionenkanalfunktion. Die Untereinheiten können in verschiedenen Variationen angeordnet werden, jede Variation stellt einen neuen und spezifischen Charakter der Keinatrezeptoren dar.10 Jede Untereinheit besteht aus verschieden Domains, welche sich wiederum aus mehreren Polypeptidketten zusammensetzen. Sie beginnen mit 400 N- terminalen Aminosäuren außerhalb der Zellmembran und bildet damit das Segment Eins (S1), welches die Ligandenbindungsstelle formt. S1 bildet dann das Transmembranstück (M1). M1 tritt durch die Membran auf die intrazelluläre Seite und wird zu M2. M2 drückt sich durch die Zellmembran halb durch und kehrt dann wieder zurück ins Zytoplasma, so entsteht der "P-loop". Diese Schleife, ähnlich der des AMPA-Rezeptors (Abbildung 4 zeigt ein Schema der Untereinheiten AMPA-Rezeptors)20 ist bestimmend für die Calciumpermeabilität des Rezeptors. Auf der intrazellulären Seite wird M2 zu M3 und M3 tritt auf die extrazelluläre Seite. M3 bildet dort S2. Dies ist die zweite Ligandenbindungsstelle der Untereinheit. Aus S2 wird M4, welche wieder die Membran zur intrazellulären Seite durchzieht. M4 kann auch als C-terminales Ende des Proteins angesehen werden. Durch die Unterschiede an der dritten Membran differenzieren sich die Untereinheiten GluR 6 und 7. (Abblidung 5 Struktur eines Kainatrezeptors) 21 16
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GluR 5,6 und 7 sind Niederaffine Untereinheiten. Ihr KD- Wert für Kainat liegt bei:
- GluR 5 = 70nM
- GluR 6 = 95nM
- GluR 7 = 77nM
KA1 und KA2 sind Hochaffine Untereinheiten. Ihr KD- Wert für Kainat liegt bei:
- KA1 = 4,7nM
- KA2 = 15 nM
Die Untereinheiten GluR 7 weisen in HEK- 293- Zellen (HEK = Humen Embrionik Kidneycells) Ionenkanalfunktionen auf. Es können Punktmutationen in der dritten Membran auftreten, welche die Funktion der Kainatrezeptoren erheblich beeinflussen. GluR 7 stellt keinen wirklich funktionellen Rezeptor dar, lediglich einen Kanal mit geringer Porenöffnung. GluR 6 und 7 werden im Gehirn an ähnlicher Stelle expremiert. Wenn GluR 6 mit GluR 7 in heteromerer Form expremiert wird, hat GluR 7 eine negativ modulierende Wirkung auf den ganzen Kainatrezeptor.
Funktion/ Funktionsweise
Für kognitive Vorgänge relevante Kainatrezeptoren sind in jenen Gehirnarealen vermehrt vorhanden, deren Funktion der Lern- und Gedächnisverarbeitung zugeschrieben wird (z.B. Hippocampus). (Horn et al)4 Diejenigen, die für Motorik und Bewegungsmotivation zuständig sind, dagegen vermehrt in Basalganglien und dem Kleinhirn.
Die Kainatrezeptoren spielen eine wichtige Rolle bei der synaptischen Übertragung und haben eine langsamere Kinetik als AMPA- Rezeptoren. 16
Im Ruhezustand bzw. ohne Reizung ist die Calziumionenpermeabilität sehr gering, sie kann sich jedoch durch die Zusammensetzung der Untereinheiten oder RNA Editing erhöhen. Durch Calziumeinstrom kommt es zu einer Depolarisation der Zellmembran und in Folge dessen zu einem Akionspotenial. Eine zu hohe oder zu lange andauernde Calciumkonzentration kann zum Tod der Zelle führen.
Durch die Erhöhung des Calziumionenspiegels im Inneren der Zelle werden die Mitochondrien in ein höheres Aktivitätslevel gebracht. Allerdings kann durch eine länger anhaltende Konzentrationserhöhung von Calziumionen zu einer Gewöhnung (Habituation) der Mitochondrienmembran kommen. Es bildet sich in Folge dessen keine signifikante Differenz zum Ruhezustand im Falle einer Reizung.
Aufgabe der Kainatrezeptoren
Kainatrezeptoren befinden sich in prä- und postsynaptischen Neuronen. Ihre Funktion ist im Zusammenhang mit AMPA- und NMDA- Rezeptoren bisher nicht geklärt.7 Ihre sensorische Transduktion steht in engem Zusammenhang mit der Epilepsie. Die Kainatrezeptoren in den präsynaptischen Zellen beeinflussen die Menge der freigesetzten Neurotransmitter. Man unterscheidet zwischen schneller, langsamer und additiver Wirkung. Photorezeptoren nutzen den Neurotransmitter Glutamat um mit anderen Zellen zu kommunizieren. So wird zum Beispiel im Dunkeln Glutamat an den postsynaptischen Kainatrezeptoren ausgeschüttet, wodurch sich die präsynaptische Spannung innerhalb von 500 ms ändert. Bei Blitzlicht kommt es an Stelle einer Depolarisation, direkt zu einer Hypopolarisation. Eine Begrenzung des postsynaptischen Stroms schützt die Rezeptoren vor einer Desensibilisierung.
Regulation
Allgemeine Regulation
Die Transmitterfreisetzung wird unter Einfluss von Magnesiumionen abgeschwächt. Auf die postsynaptische Rezeptormembran wirken unter anderem Kainat, Glutamat, Domoat, AMP, so wie AP 5 und CNQX durch eine kompetitive Hemmung. Eine Nicht- kompetitive Hemmung wird unter anderem durch Magnesiumionen, Kynureninsäure und Katamin induziert.
Die Antagonisten des Kainatrezeptors sind:
- CNQX
- DMQX
- NS 102
- Kynureninsäure (endogener Ligand)
- Tezampanel
- Ly 382884
- UBP 296
Der ständige Reiz der Rezeptormembran (300 Mikromol Kainat) wird durch CNQX gehemmt. Diese Inhibition ist dissoziationsabhängig. Die Antwort auf die Reizung, durch Kainat kann konstant oder transient sein. NS 102 setzt die Selektivität der Ligandenbindungsstelle herab. NS244 wirkt stark hemmend auf kainatinduzierte Ionenströme. Cyclotiazid beeinflusst den Kainatrezeptor indirekt durch die Aktivierung von AMPA-Rezeptoren.
Die Agonisten des Kainatrezeptors sind:
- Kainsäure
- ATPA
- Domoat
- AMP
- AP5
- Glutamat
Kainsäure ist der natürliche Agonist, nachdem die Rezeptoren benannt sind.
Das ATPA ist ein spezialisierter Agonist für GluR 5- beinhaltende Rezeptorkomplexe, der an den Untereinheiten GluR 6 und 7 relativ ineffektiv ist.
Für die Untereinheit GluR 6 werden bestimmte Modulatorproteine unterschieden:
- NDRG1
- SGK 1
- NDRG2 (hemmt in Kombination mit SGK 1 die Funktion von GluR 6)
- mTOR (hemmt ebenfalls die Aktivität von GluR 6)
- RIL (hemmt GluR 6, kann aber auch GluR 1 regulieren)
- Yotiao (Aktivierung von GluR 6)
- Grb2 (Aktivierung von GluR 6)
- Rab- Proteine (Regulatoren der GluR 6 Aktivität durch ihre Unterformen Rab 5 und 11)
Gulkokortokoide
Glukokortikoide haben regulierende Wirkung auf nahezu alle Organe. Sie wirken auf den Kohlenhydrat- und Aminosäurenstoffwechsel indem sie die Glukosekonzentration im Blut durch Proteinabbau erhöhen. Durch Stabilisierung der Lysosome, Hemmung der Synthese von Lymphokinen sowie Hemmung der Histaminfreisetzung wirken sie antiallergen. Des Weiteren haben sie Einfluss auf das Gehirn. Sie wirken auf die hypotalamischen Funktionen und beeinflussen dadurch die Hirnströme. Diese Veränderungen können mit Hilfe des Elektroenzephalogramms dargestellt werden. Psychische Veränderungen können in diesem Zusammenhang beobachtet werden. Glukokortikoide werden bei physischem und psychischem Stress ausgeschüttet. In solchen Stresssituationen können sie durch Stimulation des neuronalen Lernens die Gedächtniskapazität erhöhen. Bei vermehrter Ausschüttung von Glukokortikoiden kommt es zu einer Steigerung der GluR 6- Expression im Gyrus dentatus und im Hypocampus. 10
Funktionsstörungen
Klinische Aspekte
Die AMPA- Rezeptoren setzen Neurotransmitter frei, die essentiell für Lern- und Erinnerungsprozesse sind. Eine zu hohe Aktivität von Neurotransmittern kann das Nervensystem und die Neuronen schädigen, in extremen Fällen sogar zum absterben von Nervenzellen führen. Die Kainatrezeptoren sind für die Feinabstimmung bzw. die Balance zwischen neuronaler Inhibition und Exzitation verantwortlich.
Autismus
Die Ursache für Autismus wird in einer Kontaktstörung der synaptischen Übertragung gesehen. Durch einen Austausch von Nukleotiden (“several nucleotid polymorphism“) im GluR 6 Transkript kommt es dabei zu Punktmutationen. Bis heute konnten sechs verschiedene Loci für derartige Punktmutationen identifiziert werden. Drei davon befinden sich in Exon, drei sind in Introns lokalisiert. Diese Mutationen weisen einen konservativen Aminosäurenaustausch auf. Bei der Mutation M8361 kommt es dabei zum Austausch von Methionin gegen Isoleucin im C-terminalen Terminus. Da dieser verantwortlich für die Organisation und elektrophysiologischen Eigenschaften der Untereinheit ist, sind Mutationen in diesem Bereich besonders folgenreich. Durch die Veränderung im C-terminalen Terminus des GluR 6 Proteins kann SAP90/PSD95 nicht mehr gebunden werden. Dadurch verändert sich die Rezeptorfunktion. So wird z.B. die Desensitisierung vermindert. M8361 kann somit eindeutig ein funktioneller Effekt zugewiesen werden.
Epilepsie
Wenn Glutamin in größeren Mengen in den medialen Kortex abgegeben wird, beschränkt sich das entstehende Potential auf diese Region. Das entstehende Potential kann durch die Aktivität der AMPA- und Kainatrezeptoren leicht abgeschwächt werden. Außerdem wird die Aufnahme von Glutamin in die Neuronen gehemmt. Im Laborversuch wurden Neurone gesunder Tieren über längere Zeit mit hohen Dosen von Kainat stimuliert. Anschließend zeigten diese auch bei geringer Reizung ein langanhaltendes EPSP, welches zum Auftreten vieler Aktionspotentiale innerhalb kurzer Zeit führte. Bei an Epilepsie erkrankten Tieren zeigte sich nach Abbruch der Kainatstimulation ein IPSP. Während eines epileptischen Anfalls kommt es zu einer massiven Hyperaktivität der kortikalen Neurone. Eine stark erhöhte Konzentration von extrazellulären Kaliumionen sorgt für eine Depolarisation der Neuronen und eine Absenkung des Schwellenpotentials. Der Grund hierfür liegt in der begrenzten Aufnahmefähigkeit der Gliazellen für Kaliumionen. Generalisierte Krämpfe sind die direkte Folge.(Horn et al, 2009)4
Spreading Depression
Nach einer starken lokalen Reizung, z.B. einem Trauma, kann es zu einer Ansammlung von Kaliumionen kommen. Da diese von den Gliazellen in derart großen Mengen nicht abfangen werden können, können die depolarisierten Neurone nicht mehr in den Ruhezustand zurückgeführt werden. Die Erregung breitet sich über immer mehr Neuronen aus, wodurch eine Zone unerregbarer Nervenzellen entsteht. Nach einer solchen Reizung kann es unter Umständen mehrere Minuten dauern bis sich der normale Erregbarkeitszustand (Ruhepotential) der Nervenzellen wieder einstellt hat.
Neurotoxizität
Allgemein
Eine Natrium- und Chloridionen- Aufnahme lässt die Zellen anschwellen.
Unter Einfluss von Stress kommt es z.B. zu einem vermehrten Einstrom von Kalziumionen. Dies hat einen „Overload“ zur Folge, welcher zu einer Excitotoxizität führt.
Wie Glutamat wirken auch endogene exzitatorische Transmitter in hohen Dosen neurotoxisch. Sie haben Einfluss auf Mitochondrien, Enzyme und Ionenströme.
In den Mitochondrien kann es zu einer Akkumulierung von Calziumionen kommen. Die treibende Kraft des Calciumeinstroms ist der Ionenkonzentrationsgradienten.
Die Calciumkonzentration kann dabei derart hoch werden, dass die Mitochondrien nicht mehr in der Lage sind ausreichende Menge an ATP bereitzustellen um die Ausgangskonzentration wieder herzustellen. Das Mitochondrium wird dabei geschädigt, obwohl die Neuronen noch gesund zu sein scheinen. Auch Enzyme können eine negative bzw. schädigende Wirkung auf die Zellen ausüben. Das Enzym Phospholipase A beispielsweise aktiviert Arachnidonsäure, diese verursacht eine ROS- Produktion (Reaktive Oxigen Species). In dessen Folge kommt es zu „Elektronenleaking“. Dies löst eine Schwellung der Zelle bis hin zur Apoptose aus.
Auch der Erhöhte ATP- Verbrauch ist ein häufiger Grund für die Apoptose.
Verteidigungsmechanismen der Zelle
Die Zellen aktivieren Antioxidantien. Diese können Rezeptorantagonisten wie z.B. MK 801 sein.
Antioxidantien fangen die ROS- Produktion mit verhältnismäßig großer Wirksamkeit ab.
EGTA (ethylene glycol tetraacetic acid) bindet Calzium- Ionen und verhindert somit das Anschwellen der Zelle.
Neben der Aktivierung der Antioxidantien kommt es ebenfalls zu der Verminderung von freiem Glutamat.
Protektiver Effekt von Antioxidantien
Die protektive Wirkung der Antioxidantien schützt Neurone vor giftigen Effekten. Sie können ROS abfangen und somit das Elektronenleaking verhindern. Daraus lässt sich schließen, dass oxidativer Stress eine Schlüsselkomponente für alle Formen der Glutamattoxizität darstellt. Die Mitochondrien sind die primären Quellen für den reaktiven Sauerstoff.
Des Weiteren werden durch EGTA Calziumionen gebunden, wodurch ein Ionenüberschuss in der Zelle verhindert wird.
Forschungen zeigten, dass eine Behandlung von Neuronen mit SOD (74) oder SOD mimik die Wirkung von Kainatgiften drastisch reduzieren kann. Ebenso kann eine Behandlung mit Vitamin E und Trolox die Neurone vor Neurotoxizität schützen.
Literatur
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(4) Horn F., Armbruster M., Berghold S., Blaeschke F., Grillhösl C., Helferich S., Moc I., Pritsch M., Schneider N., Ziegler P., (Thieme Verlag, 2009), Biochemie des Menschen: (3) 427-429
(5) Silbernagel S., Despopoulos A., (Thieme Verlag, 2000), Taschenatlas der Physiologie: (1) 55
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(10) Wittmann M., (Dissertation 2001), Die Rolle metabotroper Glutamatrezeptoren bei der Modulation der erregenden und hemmmenden synaptischen Übertragung in der Substantia nigra pars reticulata: (6) 1-5
Weblinks
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(14)http://www.nbci.nlm.gov/pubmed/892134|www.nbci.nlm.gov/pubmed/892134
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Bildquellen
