Kainatrezeptoren

Allgemeine Worterklärung der Kainatrezeptoren: Kainatrezeptoren (Kainat = Kainsäure ist der Agonist dieser Rezeptoren) gehören zu den Glutamatrezeptoren und können, aufgrund ihres Ionenstroms in drei Untergruppen eingeteilt werden. Diese Untergruppen sind: schnell desensibilisierender Strom, langsam desensibilisierender Strom und gar nicht desensibilisierender Strom.(Fahlke et al, 2008)7

Contents

  1. Glutamatrezeptoren allgemein
    1. Exzitatorisches Neurotranmittersystem
    2. Long Term Potention
  2. Einteilung
    1. Inotrophe Glutamatrezeptoren
      1. Nicht NMDA – Rezeptoren
      2. NMDA – Rezeptoren
      3. Waisen – Rezeptoren
      4. Kainatbindeproteine
    2. Metabotrophe Glutamatrezeptoren
      1. PI/Ca – gekoppelt
      2. cAMP – gekoppelt
  3. Kainatrezeptoren
    1. Präsynaptische Kainatrezeptoren
    2. Struktur / Untereinheiten
    3. Funktion/ Funktionsweise
  4. Aufgabe der Kainatrezeptoren
  5. Regulation
    1. Allgemeine Regulation
    2. Gulkokortokoide
  6. Funktionsstörungen
    1. Klinische Aspekte
    2. Autismus
    3. Epilepsie
    4. Spreading Depression
  7. Neurotoxizität
    1. Allgemein
    2. Verteidigungsmechanismen der Zelle
    3. Protektiver Effekt von Antioxidantien
  8. Literatur
  9. Weblinks
  10. Bildquellen

Glutamatrezeptoren allgemein

Die Non- NMDA inotrophen Rezeptoren reagieren auf den Neurotransmitter Glutamat (eine Aminosäure) und werden durch ihn aktiviert. Die Rezeptoren lösen postsynaptisch eine exzitatorische Neurotransmission und präsynaptisch eine inhibierende Neurotransmission aus. Allgemein betrachtet bezeichnet man Glutamat deshalb als exzitatorischen Transmitter.(Horn et al, 2009)4

Ein Überschuss an Glutamat kann toxisch wirken (Glutamatexzitatoxizität). Dem wird durch Wiederaufnahme des Glutamates in Neuronen und Gliazellen (Astrozyten) mit Hilfe von Natrium-abhängigem Aminosäurentransport entgegengewirkt. Generell wirkt das Glutamat auf Ionenkanäle und metabotroph gekoppelte Rezeptoren und spielt eine zentrale Rolle bei Regulation synaptischer Prozesse imZentralen Nervensystem. Unter anderem beteiligt sich das Glutamat an Vorgängen langanhaltender synaptischer Prozesse im Gehirn und Rückenmark.

Exzitatorisches Neurotranmittersystem

Spezifische Mediatoren des exzitatorischen Neurotransmittersystems spielen eine wichtige Rolle bei Neurodegenerative Erkrankung. Diese sind folgende:

Long Term Potention

LTP (long term potention) ist der Hauptmechanismus für die Speicherung von erlernten Fähigkeiten im Gehirn, besonders an den Pyramidalzellen des Hypocampus. Dieser Mechanismus steht durch wiederholte Aktivierung der glutamatergen zentralen Synapsen mit der Amplitudenzunahme desEPSP´s (Exzitatiorisches Postsynaptisches Potential) in Verbindung. Dies ist die einfachste Gedächtnisform, welche auch als Engrammbildung (Eingravieren von Lerninhalten) bezeichnet wird. Durch Wiederholen des gelernten Musters kommt es zur Konsolidierung des Gedächnisinhaltes. So entstehen zum Beispiel auch chronische Schmerzzustände, welche durch anhaltende Übererregung der nocizeptiven Neuronen ausgelöst werden. Damit ist die Beteiligung der Kainatrezeptoren an kognitiven Funktionen im Gehirn wie Gedächtnis und Lernen bewiesen.(Leuschner W. D, 1998)9

Einteilung

Glutamatrezeptoren werden in inotrophe und metabotrophe Rezeptoren eingeteilt. Unterschieden werden diese aufgrund ihrer Agonisten.
Inotrophe Glutamatrezeptoren werden in nicht- NMDA-, NMDA-, Waisen-Rezeptoren und Kainatbindende Proteine unterteilt.
Metabotrophe Glutamatrezeptoren werden in PI/Ca- und cAMP- gekoppelte Rezeptoren unterteilt.10
Kainatrezeptoren sind in allen prä- und postsynaptischen Membranen des zentralen Nervensystems zu finden.
AMPA- Rezeptoren und Kainatrezeptoren sind in der gleichen Region, jedoch nie in derselben Synapse zu finden.(Leuschner W. D, 1998)9 (Abbildung 1 zeigt die NMDA- Rezeptoren in aktivierter Form und in verschiedenen Formen der Hemmung)17

Inotrophe Glutamatrezeptoren

Abbildung 1, NMDA- Rezeptoren in aktivierter Form und in verschiedenen Formen der Hemmung

Nicht NMDA – Rezeptoren

NMDA – Rezeptoren

Waisen – Rezeptoren

Kainatbindeproteine

Metabotrophe Glutamatrezeptoren

PI/Ca – gekoppelt

cAMP – gekoppelt

Kainatrezeptoren

Abbildung 2, Synapse mit ihrer chemischen Funktion

Abbildung 3, Verlauf eines Aktionspotentials

Während der Ontogenese des Gehirns entwickeln sich Kainatrezeptoren durch neuronale Aktivität. Sie sind Kationenkanäle mit einer schnellen Kinetik, welche für Narium-, Kalium- Ionen und Wasser permeabel, für Calciumionen jedoch impermeabel sind. Im Ruhezustand sind die Kainatrezeporen durch Magnesium- Ionen blockiert. Durch Magnesiumfreisetzung infolge von Depolarisation wird diese Blockade aufgehoben. (Abbildung 3 zeigt den Verlauf eines Aktionspotentials)18
Allgemein bewirken Kainatrezeptoren eine schnelle Depolarisation an gluterminergen Synapsen. (Abbildung 2 zeigt eine Synapse mit ihrer chemischen Funktion)19 Die Depolarisation der Synapsen ist eine Folge der gesteigerten Permeabilität von Calcium- und Natriumionen. Die Kainatrezeptoren lassen sich entsprechend ihrer Untereinheiten in niederaffine und hochaffine Gruppen einteilen. Wie die Glutamatrezeptoren, kommen auch Kainatrezeptoren überall im Zentralen Nervensystem vor.(Horn et al, 2009)4 Durch öffnen des Ionenkanals der Kainatrezeptoren entsteht ein Exzitatiorischs Postsynaptisches Potential (EPSP), zusätzlich modulieren sie die Neurotransmitterfreisetzung durch präsynaptische Mechanismen. Diese Rezeptoren sind mittels Glutamat, Kainat, Domoat sowie Quisqualat aktivierbar und binden diese. Ihre Aufgabe ist unter anderem die Übertragung von Hitzeempfindung und Schmerz von der Peripherie zum Gehirn sowie die Vermittlung der synaptischen Transmission zwischen den Photorezeptoren und den off-Bipolarzellen der Retina. Eine Besonderheit der Kainatrezeptoren ist, dass sie nicht nur durch ihre Agonisten, sondern auch durch andere erregende Synapsen oder ein rückläufiges Aktionspotential aktiviert werden können.

Präsynaptische Kainatrezeptoren

Präsynaptische Kainatrezeptoren sind im Hippokampus, im Rückenmark, im somatosensorischen Cortex, im Cerebellum und dem medialen Cortex zu finden.

Struktur / Untereinheiten

Abbildung 4, Schema der Untereinheiten

Der Kainatrezeptor besteht aus fünf Untereinheiten.( Die Abbildung 4 zeigt ein Schema der Untereinheiten)20 Diese sind GluR 5, 6 und 7, sowie KA 1 und 2.16 GluR 5, 6 und 7 kommen in heteromerer und homomerer Anordnung vor. Wohingegen KA1 und 2 nur in Kombination mit GluR 5 und 6 einen funktionellen Heterokomplex bilden kann. Alleine hätten sie keine Ionenkanalfunktion. Diese können in unterschiedlichen Variationen angeordnet werden.10 Jede dieser Untereinheiten hat 400- N- terminale Domains, pro Domain gibt es drei Membranen. M1, M2, welche sich aus dem Zytoplasma durch die Zellmembran halb durchdrückt und dann zurück in das Zytoplasma geht (P-Loop). Die M2 bestimmt die Calzium- Ionen Durchlässigkeit der Rezpetoren. M3 entsteht aus M2 und legt sich über die transzelluläre Seite des Rezeptors und bildet so die neurotransmitterbindende Seite. Diese Membran ist für die Unterschiede der Untereinheiten GluR 6 und GluR 7 verantwortlich. Die Membran 4 (M4) ist das C- terminale Ende der Untereinheit. Das C-terminale und N-terminale Ende jeder Untereinheit liegen extrazellulär.( Die Abbildung 5 zeigt den Aufbau der verschiedenen Domains)21 Diese Membranen bilden einen intrinsischen Kationenkanal mit hoher Konduktanz für Natrium- Ionen und Kalium- Ionen. Neueste Forschungen zeigen, dass diese nicht zu ligandenabhängigen Ionenkanälen gehören.16

Abbildung 5, Aufbau der verschiedenen Domains

GluR 5,6 und 7 sind Niederaffine Untereinheiten. Ihr KD- Wert für Kainat liegt bei:

KA1 und KA2 sind Hochaffine Untereinheiten. Ihr KD- Wert für Kainat liegt bei:

Die Untereinheiten GluR 7 weisen in HEK- 293- Zellen (HEK = Humen Embrionik Kidneycells) Ionenkanalfunktionen auf. Es können Punktmutationen in der dritten Membran auftreten. Der GluR 7 wird als nichtfunktionell, sondern als Rezeptor mit geringer Porenöffnung betrachtet. GluR 6 und 7 werden im Gehirn an ähnlicher Stelle expremiert. Wenn GluR 6 mit GluR 7 in heteromerer Form expremiert wird, hat GluR 7 eine negativ modulierende Wirkung auf den ganzen Kainatrezeptor.

Funktion/ Funktionsweise

Für kognitive Vorgänge relevante Kainatrezeptoren sind in jenen Gehirnarealen vermehrt vorhanden, deren Funktion der Lern- und Gedächnisverarbeitung zugeschrieben wird (z.B. Hippocampus). (Horn et al)4 Diejenigen, die für Motorik und Bewegungsmotivation zuständig sind, dagegen vermehrt in Basalganglien und dem Kleinhirn.
Die Kainatrezeptoren spielen eine wichtige Rolle bei der synaptischen Übertragung und haben eine schnellere Kinetik als AMPA- Rezeptoren. 16
Im Ruhezustand bzw. ohne Reizung ist die Calziumionenpermeabilität sehr gering, sie kann sich jedoch durch Subunits oder RNA Editing erhöhen. Durch Calziumeinstrom kommt es zu einer Depolarisation der Zellmembran und in Folge dessen zu einem Akionspotenial. Eine zu hohe oder zu lange andauernde Calciumkonzentration kann zum Tod der Zelle führen.
Durch die Erhöhung des Calziumionenspiegels im Inneren der Zelle werden die Mitochondrien in ein höheres Aktivitätslevel gebracht. Durch eine länger anhaltende Konzentrationserhöhung kann es zu einer Gewöhnung (Habituation) der Mitochondrienmembran kommen. Es bildet sich in Folge dessen keine signifikante Differenz zum Ruhezustand im Falle einer Reizung.

Aufgabe der Kainatrezeptoren

Kainatrezeptoren befinden sich in Prä- und Postsynaptischen Neuronen. Ihre Funktion ist im Zusammenhang mit AMPA- und NMDA- Rezeptoren nicht geklärt.7 Ihre sensorische Transduktion steht in engem Zusammenhang mit Epilepsie. Die Kainatrezeptoren in den präsynaptischen Zellen können die Menge der freigesetzten Neurotransmitter bestimmen. Wir unterscheiden zwischen schneller, langer und additiver Wirkung. Photorezeptoren nutzen den Neurotransmitter Glutamat um mit anderen Zellen zu kommunizieren. So wird zum Beispiel im Dunkeln ein Neurotransmitter für die postsynaptischen Kainatrezeptoren freigelassen, dadurch ändert sich die präsynaptische Spannung innerhalb von 500 ms. Bei Blitzlicht kommt es nicht zu einer Depolarisation, sondern gleich zu einer Hypopolarisation. Eine Begrenzung des postsynaptischen Stroms verhindert eine Desensibilisierung der Rezeptoren.

Regulation

Allgemeine Regulation

Die Transmitterfreisetzung wird unter Einfluss von Magnesium- Ionen abgeschwächt. Einen Einfluss auf die postysnaptische Rezeptromembran hat unter anderem der Agonist Kainat (Kainsäure), Glutamat, Domoat, AMP, so wie AP 5 und CNQX eine kompetitive Hemmung auslösen. Eine Nicht- kompetitive Hemmung wird unter anderem durch Magnesium- Ionen, Kynureninsäure und Katamin induziert. Die Anatgonisten des Kainatrezeptors sind: CNQX, DMQX, NS 102, Kynurenic Acid (endogener Ligand), Tezampanel. Der ständige Reiz der Rezeptromembran durch 300 Mikromol Kainat wird durch CNQX gehemmt, diese Inhibition ist dissotiationsabhängig. Die Antworten auf die Reizung, welche von Kainat ausgelöst wird, können konstant oder transient sein. Sie werden durch NS 102 gehemmt, diese verursachen eine schlechte Selektivität für das Impulsverhalten. Die Hemmung des Antagonisten NS244 ist sehr stark bei von stationären Kainat Induzierten Strömen, so werden Peakantworten verhindert. Die Kainat- Antworten werden nicht durch Cyclotiazid direkt beeinflusst, da sie keine spezifischen Bindungsstellen dafür aufweisen, aber es entsteht ein potentierter Strom durch Aktivierung von AMPA- Rezeptoren. Es existiert keine vollständige Selektivität gegenüber einigen kompetitiven Antagonisten für AMPA- und Kainatrezeptoren. Das ATPA ist ein Kainat Agonist für GluR 5- beinhaltende Rezeptorkomplexe, allerdings ist es relativ uneffektiv an den Untereinheiten GluR 6 und 7. Die Aktivität der Rezeptoren wird ebenfalls durch Proteinphosphorilierung reguliert. Für die Untereinheit GluR 6 werden bestimmte Modulatorproteine unterschieden, diese sind: NDRG1, NDRG2 dieses hemmt in Kombination mit SGK 1 die Funktion von GluR 6, mTOR hemmt ebenfalls die Aktivität, RIL hemmt GluR 6, kann aber auch GluR 1 regulieren, Yotiao ist für die Aktivierung von GluR 6 verantwortlich, genau so wie Grb2, Rab- Proteine sind Regulatoren der GluR 6 Aktivität durch ihre Unterformen Rab 5 und 11.

Der Antagonist Ly382884 ist ein Antagonist für GluR 5 beinhaltende Rezeptoren. Dieser kann die Induktion von NMDA- Rezeptoren- abhängigem LTP in den CA 3 hippocampalen Nerven (Moosfasern) beeinflussen. UBP296 wirkt genauso, wie jüngste Forschungen beweisen haben. Eine Folge von hochfrequenten Stimulationen ruft eine Veränderung in den prä- synaptischen Endknöpfen hervor, welche die Glutamatfreisetzung steigern. Auffällig ist auch, dass eine Freisetzung von Moosfaser- LTP eine totale Hemmung der durch Kainatrezeptoren ermöglichten erleichterten synaptischen Übertragung, verursachen. Diese Erleichterung ist das Ergebnis einer positiven Feedback- Schleife, welche die synaptische Aktivierung von prä- synaptischen Kainatrezeptoren durch die gesteigerte Freisetzung von Glutamat erhöht. Dies führt wiederum zu einer gesteigerten synaptischen Transmission und dadurch wird die Aktivität des prä-synaptischen Kainatrezeptors stimuliert. Die Calzium- Ionen machen es LY382884 möglich, eben genannten Prozesse zu blocken. Bei geringer Calzium- Ionen Konzentration wird die Mossfaser- LDT Freisetzung und die Erleichterung der Transmission durch GluR 5 Antagonisten blockiert. Bei hoher Calzium- Ionen Konzentration ist dies nicht mehr möglich. Ryanodin blockiert diese Prozesse ebenfalls, indem es die Calzium- Ionen aus den intrazellulären Depos freisetzt.

Gulkokortokoide

Glukokortikoide haben eine Wirkung auf fast alle Organe. Diese kann sehr vielfältig sein. Sie wirken auf den Kohlenhydrat- und Aminosäurenstoffwechsel indem die Glukosekonzentration im Blut durch Proteinabbau erhöht wird. Außerdem haben sie eine antiallergische Wirkung, sie hemmen die Synthese von Lymphokinen, die Histaminfreisetzung und stabilisieren zusätzlich die Lysosome. Des Weiteren haben sie einen Einfluss auf das Gehirn. Sie wirken auf die hypotalamischen Funktionen und können so eine Änderung im EEG sowie in der Psyche induzieren. Glukokortikoide werden bei physischem und psychischem Stress ausgeschüttet. In dieser Stresssituation können sie durch Stimulation des neuronalen Lernens die Gedächtniskapazität erhöhen. Bei vermehrter Ausschüttung kommt es zu einer Steigerung der GluR 6- Expression im Gyrus dentatus und in dem Hypocampus. Die Glukokortikoide haben eine nachweisbare Wirkung auf die im Gehirn aufzufindenden Astrozyten.10

Funktionsstörungen

Klinische Aspekte

Die AMPA- Rezeptoren setzen Neurotransmitter frei, die essentiell für Lern- und Erinnerungsprozesse sind. Eine Überaktivität kann das Nervensystem schädigen und den Neuronentod hervorrufen. Die Kainatrezeptoren sind für die Feinabstimmung bzw. die Balance zwischen neuronaler Inhibition und Exzitation verantwortlich.

Autismus

Die Ursache für Autismus wird in dem “several nucleotid polymorphism“ im GluR 6 Transkript gesehen, so soll eine Kontaktstörung der synaptischen Übertragung entstehen. Es können Punktmutationen durch einen Nukleotid Austausch verursacht werden. Entdeckt wurden drei Punktmutation, welche im Exon lokalisiert sind und drei welche in Introns zu finden sind. Diese Mutationen zeigen einen konservativen Aminosäuretausch. Die Mutation M8361 ist im Exon lokalisiert, dabei kommt es zum Tausch von Methionin gegen Isoleucin im C-terminalen Teil, welcher verantwortlich ist für die Organisation und elektrophysiologischen Eigenschaften. Durch die Veränderung im C-terminalen Teil des GluR 6 Proteins kann SAP90/PSD95 nicht mehr gebunden werden. Dadurch entsteht eine Veränderung der Rezeptorfunktion, z.B. wird die Desensitisierung vermindert, damit ist nachgewiesen, dass M8361 einen funktionellen Effekt hat.

Epilepsie

Wenn Glutamin in größeren Mengen in den medialen Kortex abgegeben wird, beschränkt sich das entstehende Potential auf diese Region. Das entstehende Potential kann durch AMPA- und Kainatrezeptoren leicht abgeschwächt werden, außerdem wird die neuronale Glutaminaufnahme gehemmt. Im Laborversuch wurden die Neuronen von Tieren mit Kainat behandelt, danach zeigten diese ein langanhaltendes EPSP, welches zum Auftreten von vielen Aktionspotentialen kurz hintereinander führte. Bei epileptischen Tieren zeigte sich nach der Unterbrechung der gluatmatergenen Transmission ein IPSP. Während eines epileptischen Anfalls kommt es zu einer massiven Hyperaktivität der kortikalen Neuronen. Ein stark erhöhter Anstieg von extrazellulären Kalium- Ionen sorgt für eine Depolarisation der Neuronen und eine Absenkung des Schwellenpotentials. Dies kann nur geschehen, weil die Gliazelle die große Menge an Kalium- Ionen nicht mehr aufnehmen kann. Dadurch entstehen generalisierte Krämpfe.(Horn et al, 2009)4

Spreading Depression

Nach einer starken lokalen Reizung z.B. einem Trauma kann es zu einer Ansammlung von Kalium- Ionen kommen, welche von den Gliazellen in diesen großen Mengen nicht abfangen werden können. Das Ruhepotential kehrt nicht mehr in den Normalzustand zurück und immer mehr Neuronen werden depolarisiert. Durch diesen Vorgang entsteht eine neue Zone von unerregbaren Neuronen. Nach solch einer Reizung kann es bis zu einigen Minuten dauern bis sich die normale Erregbarkeit wieder einstellt.

Neurotoxizität

Allgemein

Eine Natrium- und Chlorid- Ionen Aufnahme lässt die Zellen anschwellen. Unter dem Einfluss von Stress kommt es zu einem vermehrten Einstrom von Kalzium- Ionen. Dies hat einen „Overload“ zur Folge, welcher im Umkehrschluss zu einer Exitotoxizität führt. Wie Glutamat wirken endogene exzitatorische Transmitter in hohen Dosen und Aktivitäten neurotoxisch. Sie haben einen Einfluss auf Mitochondrien, Enzyme und Ionenströme. In den Mitochondrien kann es zu einer Akkumulierung von Calzium- Ionen kommen. Dieser Transport hat als treibende Kraft den Ionenkonzentrationsgradienten. Die ATP- Synthese wird reduziert, da ATP in den Mitochondrien wichtig ist um Calzium- Ionen aus der Zelle abzutransportieren (aktiver Ionentransport). Die vorliegende reduzierte ATP- Synthese und der wie oben beschriebene erhöhte Verbrauch von ATP sind die primären Gründe für Apoptose. Das Mitochondrium wird geschädigt, obwohl die Neuronen noch gesund erscheinen. Auch Enzyme können eine negative bzw. schädigende Wirkung auf die Zellen haben. Das Enzym Phospholipase A aktiviert Arachnidonsäure, diese verursacht eine ROS Produktion (Reaktive Oxigen Species), daraus entsteht wiederum das Phänomen des „Elektronenleakings“. Dieses hat zur Folge eine Schwellung der Zelle bis hin zur Apoptose.

Verteidigungsmechanismen der Zelle

Die Zellen aktivieren Antioxidantien, diese können Rezeptorantagonisten wie MK 801 sein. Außerdem fangen diese spezifischen Stoffe das ROS mit relativ großer Wirksamkeit ab. EGTA bindet Calzium- Ionen und verhindert somit das Anschwellen der Zelle. Neben der Aktivierung der Antioxidantien kommt es ebenfalls zu der Verminderung von freiem Glutamat.

Protektiver Effekt von Antioxidantien

Diese Verteidigungsmechanismen der Zelle beschützen Neuronen vor giftigen Effekten. Die Aktivierung von Antioxidantien beeinflusst die Rezeptorantagonisten wie MK 801. Sie können ROS abfangen und somit das Elektronenleaking verhindern. Des Weiteren werden durch EGTA (ethylene glycol tetraacetic acid) Calzium- Ionen gebunden und dadurch ein Überschuss an Ionen und die Überfüllung der Zelle verhindert. Forschungen zeigten, dass eine Behandlung von Neuronen mit SOD (74) oder SOD mimik die Wirkung von Kainatgiften drastisch reduzierte. Ebenso kann eine Behandlung mit Vitamin E und Trolox die Neuronen vor Neurotoxizität schützen. Daraus lässt sich schließen, dass oxidativer Stress eine Schlüsselkomponente für alle Formen der Glutamattoxizität darstellt. Eine besonders wichtige Rolle spielt hierbei der Sauerstoff in der Zelle, es ist eine kritische Komponente, welche die Neurotoxizität unterstützt. Die Mitochondrien sind die primären Quellen für den reaktiven Sauerstoff.

Literatur

Bildquellen