Kainatrezeptoren

Allgemeine Worterklärung der Kainatrezeptoren: Kainatrezeptoren (Kainat = Kainsäure ist der Agonist dieser Rezeptoren) gehören zu den Glutamatrezeptoren und können, aufgrund ihres Ionenstroms in drei Untergruppen eingeteilt werden. Diese Untergruppen sind: schnell desensibilisierender Strom, langsam desensibilisierender Strom und gar nicht desensibilisierender Strom.(Fahlke et al, 2008)7

Contents

  1. Glutamatrezeptoren allgemein
    1. Exzitatorisches Neurotranmittersystem
    2. Long Term Potention
  2. Einteilung
    1. Inotrophe Glutamatrezeptoren
      1. Nicht NMDA – Rezeptoren
      2. NMDA – Rezeptoren
      3. Waisen – Rezeptoren
      4. Kainatbindeproteine
    2. Metabotrophe Glutamatrezeptoren
      1. PI/Ca – gekoppelt
      2. cAMP – gekoppelt
  3. Kainatrezeptoren
    1. Präsynaptische Kainatrezeptoren
    2. Struktur / Untereinheiten
    3. Funktion/ Funktionsweise
  4. Aufgabe der Kainatrezeptoren
  5. Regulation
    1. Allgemeine Regulation
    2. Gulkokortokoide
  6. Funktionsstörungen
    1. Klinische Aspekte
    2. Autismus
    3. Epilepsie
    4. Spreading Depression
  7. Neurotoxizität
    1. Allgemein
    2. Verteidigungsmechanismen der Zelle
    3. Protektiver Effekt von Antioxidantien
  8. Literatur
  9. Weblinks
  10. Bildquellen

Glutamatrezeptoren allgemein

Die Non- NMDA inotrophen Rezeptoren reagieren auf den Neurotransmitter Glutamat (eine Aminosäure) und werden durch ihn aktiviert. Die Rezeptoren lösen postsynaptisch eine exzitatorische Neurotransmission und präsynaptisch eine inhibierende Neurotransmission aus. Allgemein betrachtet bezeichnet man Glutamat deshalb als exzitatorischen Transmitter.(Horn et al, 2009)4

Ein Überschuss an Glutamat kann toxisch wirken (Glutamatexzitatoxizität). Dem wird durch Wiederaufnahme des Glutamates in Neuronen und Gliazellen (Astrozyten) mit Hilfe von Natrium-abhängigem Aminosäurentransport entgegengewirkt. Generell wirkt das Glutamat auf Ionenkanäle und metabotroph gekoppelte Rezeptoren und spielt eine zentrale Rolle bei Regulation synaptischer Prozesse imZentralen Nervensystem. Unter anderem beteiligt sich das Glutamat an Vorgängen langanhaltender synaptischer Prozesse im Gehirn und Rückenmark.

Exzitatorisches Neurotranmittersystem

Spezifische Mediatoren des exzitatorischen Neurotransmittersystems spielen eine wichtige Rolle bei Neurodegenerative Erkrankung. Diese sind folgende:

Long Term Potention

LTP (long term potention) ist der Hauptmechanismus für die Speicherung von erlernten Fähigkeiten im Gehirn, besonders an den Pyramidalzellen des Hypocampus. Dieser Mechanismus steht durch wiederholte Aktivierung der glutamatergen zentralen Synapsen mit der Amplitudenzunahme desEPSP´s (Exzitatiorisches Postsynaptisches Potential) in Verbindung. Dies ist die einfachste Gedächtnisform, welche auch als Engrammbildung (Eingravieren von Lerninhalten) bezeichnet wird. Durch Wiederholen des gelernten Musters kommt es zur Konsolidierung des Gedächnisinhaltes. So entstehen zum Beispiel auch chronische Schmerzzustände, welche durch anhaltende Übererregung der nocizeptiven Neuronen ausgelöst werden. Damit ist die Beteiligung der Kainatrezeptoren an kognitiven Funktionen im Gehirn wie Gedächtnis und Lernen bewiesen.(Leuschner W. D, 1998)9

Einteilung

Glutamatrezeptoren werden in inotrophe und metabotrophe Rezeptoren eingeteilt. Unterschieden werden diese aufgrund ihrer Agonisten.
Inotrophe Glutamatrezeptoren werden in nicht- NMDA-, NMDA-, Waisen-Rezeptoren und Kainatbindende Proteine unterteilt.
Metabotrophe Glutamatrezeptoren werden in PI/Ca- und cAMP- gekoppelte Rezeptoren unterteilt.10
Kainatrezeptoren sind in allen prä- und postsynaptischen Membranen des zentralen Nervensystems zu finden.
AMPA- Rezeptoren und Kainatrezeptoren sind in der gleichen Region, jedoch nie in derselben Synapse zu finden.(Leuschner W. D, 1998)9 (Abbildung 1 zeigt die NMDA- Rezeptoren in aktivierter Form und in verschiedenen Formen der Hemmung)17

Inotrophe Glutamatrezeptoren

Abbildung 1, NMDA- Rezeptoren in aktivierter Form und in verschiedenen Formen der Hemmung

Nicht NMDA – Rezeptoren

NMDA – Rezeptoren

Waisen – Rezeptoren

Kainatbindeproteine

Metabotrophe Glutamatrezeptoren

PI/Ca – gekoppelt

cAMP – gekoppelt

Kainatrezeptoren

Abbildung 2, Synapse mit ihrer chemischen Funktion

Abbildung 3, Verlauf eines Aktionspotentials

Während der Ontogenese des Gehirns entwickeln sich Kainatrezeptoren durch neuronale Aktivität. Sie sind Kationenkanäle mit einer schnellen Kinetik, welche für Narium-, Kalium- Ionen und Wasser permeabel, für Calciumionen jedoch impermeabel sind. Im Ruhezustand sind die Kainatrezeporen durch Magnesium- Ionen blockiert. Durch Magnesiumfreisetzung infolge von Depolarisation wird diese Blockade aufgehoben. (Abbildung 3 zeigt den Verlauf eines Aktionspotentials)18
Allgemein bewirken Kainatrezeptoren eine schnelle Depolarisation an gluterminergen Synapsen. (Abbildung 2 zeigt eine Synapse mit ihrer chemischen Funktion)19 Die Depolarisation der Synapsen ist eine Folge der gesteigerten Permeabilität von Calcium- und Natriumionen. Die Kainatrezeptoren lassen sich entsprechend ihrer Untereinheiten in niederaffine und hochaffine Gruppen einteilen. Wie die Glutamatrezeptoren, kommen auch Kainatrezeptoren überall im Zentralen Nervensystem vor.(Horn et al, 2009)4 Durch öffnen des Ionenkanals der Kainatrezeptoren entsteht ein Exzitatiorischs Postsynaptisches Potential (EPSP), zusätzlich modulieren sie die Neurotransmitterfreisetzung durch präsynaptische Mechanismen. Diese Rezeptoren sind mittels Glutamat, Kainat, Domoat sowie Quisqualat aktivierbar und binden diese. Ihre Aufgabe ist unter anderem die Übertragung von Hitzeempfindung und Schmerz von der Peripherie zum Gehirn sowie die Vermittlung der synaptischen Transmission zwischen den Photorezeptoren und den off-Bipolarzellen der Retina. Eine Besonderheit der Kainatrezeptoren ist, dass sie nicht nur durch ihre Agonisten, sondern auch durch andere erregende Synapsen oder ein rückläufiges Aktionspotential aktiviert werden können.

Präsynaptische Kainatrezeptoren

Präsynaptische Kainatrezeptoren sind im Hippokampus, im Rückenmark, im somatosensorischen Cortex, im Cerebellum und dem medialen Cortex zu finden.

Struktur / Untereinheiten

Abbildung 4,Struktur der GluR-Untereinheit eines AMPA-Rezeptors

Der Kainatrezeptor besteht aus fünf Untereinheiten Diese sind GluR 5, 6 und 7, sowie KA 1 und 2.16 GluR 5, 6 und 7 kommen in heteromerer und homomerer Anordnung vor. Wohingegen KA1 und 2 nur in Kombination mit GluR 5 und 6 einen funktionellen Heterokomplex bilden können. Außerhalb dieses Komplexes haben sie keine Ionenkanalfunktion. Die Untereinheiten können in verschiedenen Variationen angeordnet werden.10 Jede Untereinheit besteht aus verschieden Domains, welche sich wiederum aus mehreren Polypeptidketten zusammensetzen. Sie beginnen mit 400 Aminosäuren außerhalb der Zellmembran und bildet damit das Segment Eins (S1), welches die Ligandenbindungsstelle formt. S1 bildet dann das Transmembranstück (M1). M1 tritt durch die Membran auf die intrazelluläre Seite und wird zu M2. M2 tritt durch das Zytoplasma etwa bis zur Hälfte durch die Zellmembran und kehrt dann wieder um (p-loop). Diese Schleife, ähnlich der des AMPA-Rezeptors (Abbildung 4 zeigt ein Schema der Untereinheiten AMPA-Rezeptors)20 ist bestimmend für die Calciumpermeabilität des Rezeptors. Auf der intrazellulären Seite wird M2 zu M3 und M3 tritt auf die extrazelluläre Seite. M3 bildet dort S2. Dies ist die zweite Ligandenbindungsstelle der Untereinheit. Aus S2 wird M4, welche wieder die Membran zur intrazellulären Seite durchzieht. M4 kann auch als C-terminales Ende des Proteins angesehen werden.(Abblidung 5 Struktur eines Kainatrezeptors) 21 16

Abbildung 5, Struktur eines Kainatrezeptors

GluR 5,6 und 7 sind Niederaffine Untereinheiten. Ihr KD- Wert für Kainat liegt bei:

KA1 und KA2 sind Hochaffine Untereinheiten. Ihr KD- Wert für Kainat liegt bei:

Die Untereinheiten GluR 7 weisen in HEK- 293- Zellen (HEK = Humen Embrionik Kidneycells) Ionenkanalfunktionen auf. Es können Punktmutationen in der dritten Membran auftreten. GluR 7 stellt keinen wirklich funktionellen Rezeptor dar, lediglich einen Kanal mit geringer Porenöffnung. GluR 6 und 7 werden im Gehirn an ähnlicher Stelle expremiert. Wenn GluR 6 mit GluR 7 in heteromerer Form expremiert wird, hat GluR 7 eine negativ modulierende Wirkung auf den ganzen Kainatrezeptor.

Funktion/ Funktionsweise

Für kognitive Vorgänge relevante Kainatrezeptoren sind in jenen Gehirnarealen vermehrt vorhanden, deren Funktion der Lern- und Gedächnisverarbeitung zugeschrieben wird (z.B. Hippocampus). (Horn et al)4 Diejenigen, die für Motorik und Bewegungsmotivation zuständig sind, dagegen vermehrt in Basalganglien und dem Kleinhirn.
Die Kainatrezeptoren spielen eine wichtige Rolle bei der synaptischen Übertragung und haben eine schnellere Kinetik als AMPA- Rezeptoren. 16
Im Ruhezustand bzw. ohne Reizung ist die Calziumionenpermeabilität sehr gering, sie kann sich jedoch durch Subunits oder RNA Editing erhöhen. Durch Calziumeinstrom kommt es zu einer Depolarisation der Zellmembran und in Folge dessen zu einem Akionspotenial. Eine zu hohe oder zu lange andauernde Calciumkonzentration kann zum Tod der Zelle führen.
Durch die Erhöhung des Calziumionenspiegels im Inneren der Zelle werden die Mitochondrien in ein höheres Aktivitätslevel gebracht. Durch eine länger anhaltende Konzentrationserhöhung kann es zu einer Gewöhnung (Habituation) der Mitochondrienmembran kommen. Es bildet sich in Folge dessen keine signifikante Differenz zum Ruhezustand im Falle einer Reizung.

Aufgabe der Kainatrezeptoren

Kainatrezeptoren befinden sich in prä- und postsynaptischen Neuronen. Ihre Funktion ist im Zusammenhang mit AMPA- und NMDA- Rezeptoren bisher nicht geklärt.7 Ihre sensorische Transduktion steht in engem Zusammenhang mit Epilepsie. Die Kainatrezeptoren in den präsynaptischen Zellen beeinflussen die Menge der freigesetzten Neurotransmitter. Man unterscheidet zwischen schneller, langsamer und additiver Wirkung. Photorezeptoren nutzen den Neurotransmitter Glutamat um mit anderen Zellen zu kommunizieren. So wird zum Beispiel im Dunkeln Glutamat an den postsynaptischen Kainatrezeptoren ausgeschüttet, wodurch sich die präsynaptische Spannung innerhalb von 500 ms ändert. Bei Blitzlicht kommt es an Stelle einer Depolarisation, direkt zu einer Hypopolarisation. Eine Begrenzung des postsynaptischen Stroms schützt die Rezeptoren vor einer Desensibilisierung.

Regulation

Allgemeine Regulation

Die Transmitterfreisetzung wird unter Einfluss von Magnesiumionen abgeschwächt. Auf die postsynaptische Rezeptormembran wirken unter anderem Kainat, Glutamat, Domoat, AMP, so wie AP 5 und CNQX durch eine kompetitive Hemmung. Eine Nicht- kompetitive Hemmung wird unter anderem durch Magnesiumionen, Kynureninsäure und Katamin induziert.
Die Antagonisten des Kainatrezeptors sind:

Der ständige Reiz der Rezeptormembran (300 Mikromol Kainat) wird durch CNQX gehemmt. Diese Inhibition ist dissoziationsabhängig. Die Antwort auf die Reizung, durch Kainat kann konstant oder transient sein. NS 102 setzt die Selektivität der Ligandenbindungsstelle herab. NS244 wirkt stark hemmend auf kainatinduzierte Ionenströme. Cyclotiazid beeinflusst den Kainatrezeptor indirekt durch die Aktivierung von AMPA-Rezeptoren.

Die Agonisten des Kainatrezeptors sind:

Kainsäure ist der natürliche Agonist, nachdem die Rezeptoren benannt sind.
Das ATPA ist ein spezialisierter Agonist für GluR 5- beinhaltende Rezeptorkomplexe, der an den Untereinheiten GluR 6 und 7 relativ ineffektiv ist.

Für die Untereinheit GluR 6 werden bestimmte Modulatorproteine unterschieden:

Gulkokortokoide

Glukokortikoide haben regulierende Wirkung auf nahezu alle Organe. Sie wirken auf den Kohlenhydrat- und Aminosäurenstoffwechsel indem sie die Glukosekonzentration im Blut durch Proteinabbau erhöhen. Durch Stabilisierung der Lysosome, Hemmung der Synthese von Lymphokinen sowie Hemmung der Histaminfreisetzung wirken sie antiallergen. Des Weiteren haben sie Einfluss auf das Gehirn. Sie wirken auf die hypotalamischen Funktionen und beeinflussen dadurch die Hirnströme. Diese Veränderungen können mit Hilfe des Elektroenzephalogramms dargestellt werden. Psychische Veränderungen können in diesem Zusammenhang beobachtet werden. Glukokortikoide werden bei physischem und psychischem Stress ausgeschüttet. In solchen Stresssituationen können sie durch Stimulation des neuronalen Lernens die Gedächtniskapazität erhöhen. Bei vermehrter Ausschüttung von Glukokortikoiden kommt es zu einer Steigerung der GluR 6- Expression im Gyrus dentatus und im Hypocampus. 10

Funktionsstörungen

Klinische Aspekte

Die AMPA- Rezeptoren setzen Neurotransmitter frei, die essentiell für Lern- und Erinnerungsprozesse sind. Eine zu hohe Aktivität von Neurotransmittern kann das Nervensystem und die Neuronen schädigen, in extremen Fällen sogar zum absterben von Nervenzellen führen. Die Kainatrezeptoren sind für die Feinabstimmung bzw. die Balance zwischen neuronaler Inhibition und Exzitation verantwortlich.

Autismus

Die Ursache für Autismus wird in einer Kontaktstörung der synaptischen Übertragung gesehen. Durch einen Austausch von Nukleotiden (“several nucleotid polymorphism“) im GluR 6 Transkript kommt es dabei zu Punktmutationen. Bis heute konnten sechs verschiedene Loci für derartige Punktmutationen identifiziert werden. Drei davon befinden sich in Exon, drei sind in Introns lokalisiert. Diese Mutationen weisen einen konservativen Aminosäurenaustausch auf. Bei der Mutation M8361 kommt es dabei zum Austausch von Methionin gegen Isoleucin im C-terminalen Terminus. Da dieser verantwortlich für die Organisation und elektrophysiologischen Eigenschaften der Untereinheit ist, sind Mutationen in diesem Bereich besonders folgenreich. Durch die Veränderung im C-terminalen Terminus des GluR 6 Proteins kann SAP90/PSD95 nicht mehr gebunden werden. Dadurch verändert sich die Rezeptorfunktion. So wird z.B. die Desensitisierung vermindert. M8361 kann somit eindeutig ein funktioneller Effekt zugewiesen werden.

Epilepsie

Wenn Glutamin in größeren Mengen in den medialen Kortex abgegeben wird, beschränkt sich das entstehende Potential auf diese Region. Das entstehende Potential kann durch die Aktivität der AMPA- und Kainatrezeptoren leicht abgeschwächt werden. Außerdem wird die Aufnahme von Glutamin in die Neuronen gehemmt. Im Laborversuch wurden Neurone gesunder Tieren über längere Zeit mit hohen Dosen von Kainat stimuliert. Anschließend zeigten diese auch bei geringer Reizung ein langanhaltendes EPSP, welches zum Auftreten vieler Aktionspotentiale innerhalb kurzer Zeit führte. Bei an Epilepsie erkrankten Tieren zeigte sich nach Abbruch der Kainatstimulation ein IPSP. Während eines epileptischen Anfalls kommt es zu einer massiven Hyperaktivität der kortikalen Neurone. Eine stark erhöhte Konzentration von extrazellulären Kaliumionen sorgt für eine Depolarisation der Neuronen und eine Absenkung des Schwellenpotentials. Der Grund hierfür liegt in der begrenzten Aufnahmefähigkeit der Gliazellen für Kaliumionen. Generalisierte Krämpfe sind die direkte Folge.(Horn et al, 2009)4

Spreading Depression

Nach einer starken lokalen Reizung, z.B. einem Trauma, kann es zu einer Ansammlung von Kaliumionen kommen. Da diese von den Gliazellen in derart großen Mengen nicht abfangen werden können, können die depolarisierten Neurone nicht mehr in den Ruhezustand zurückgeführt werden. Die Erregung breitet sich über immer mehr Neuronen aus, wodurch eine Zone unerregbarer Nervenzellen entsteht. Nach einer solchen Reizung kann es unter Umständen mehrere Minuten dauern bis sich der normale Erregbarkeitszustand (Ruhepotential) der Nervenzellen wieder einstellt hat.

Neurotoxizität

Allgemein

Eine Natrium- und Chloridionen- Aufnahme lässt die Zellen anschwellen.
Unter Einfluss von Stress kommt es z.B. zu einem vermehrten Einstrom von Kalziumionen. Dies hat einen „Overload“ zur Folge, welcher zu einer Excitotoxizität führt.
Wie Glutamat wirken auch endogene exzitatorische Transmitter in hohen Dosen neurotoxisch. Sie haben Einfluss auf Mitochondrien, Enzyme und Ionenströme.
In den Mitochondrien kann es zu einer Akkumulierung von Calziumionen kommen. Die treibende Kraft des Calciumeinstroms ist der Ionenkonzentrationsgradienten.
Die Calciumkonzentration kann dabei derart hoch werden, dass die Mitochondrien nicht mehr in der Lage sind ausreichende Menge an ATP bereitzustellen um die Ausgangskonzentration wieder herzustellen. Das Mitochondrium wird dabei geschädigt, obwohl die Neuronen noch gesund zu sein scheinen. Auch Enzyme können eine negative bzw. schädigende Wirkung auf die Zellen ausüben. Das Enzym Phospholipase A beispielsweise aktiviert Arachnidonsäure, diese verursacht eine ROS- Produktion (Reaktive Oxigen Species). In dessen Folge kommt es zu „Elektronenleaking“. Dies löst eine Schwellung der Zelle bis hin zur Apoptose aus.
Auch der Erhöhte ATP- Verbrauch ist ein häufiger Grund für die Apoptose.

Verteidigungsmechanismen der Zelle

Die Zellen aktivieren Antioxidantien. Diese können Rezeptorantagonisten wie z.B. MK 801 sein.
Antioxidantien fangen die ROS- Produktion mit verhältnismäßig großer Wirksamkeit ab.
EGTA (ethylene glycol tetraacetic acid) bindet Calzium- Ionen und verhindert somit das Anschwellen der Zelle. Neben der Aktivierung der Antioxidantien kommt es ebenfalls zu der Verminderung von freiem Glutamat.

Protektiver Effekt von Antioxidantien

Diese Verteidigungsmechanismen der Zelle beschützen Neuronen vor giftigen Effekten. Die Aktivierung von Antioxidantien beeinflusst die Rezeptorantagonisten wie MK 801. Sie können ROS abfangen und somit das Elektronenleaking verhindern. Des Weiteren werden durch EGTA Calzium- Ionen gebunden und dadurch ein Überschuss an Ionen und die Überfüllung der Zelle verhindert. Forschungen zeigten, dass eine Behandlung von Neuronen mit SOD (74) oder SOD mimik die Wirkung von Kainatgiften drastisch reduzierte. Ebenso kann eine Behandlung mit Vitamin E und Trolox die Neuronen vor Neurotoxizität schützen. Daraus lässt sich schließen, dass oxidativer Stress eine Schlüsselkomponente für alle Formen der Glutamattoxizität darstellt. Eine besonders wichtige Rolle spielt hierbei der Sauerstoff in der Zelle, es ist eine kritische Komponente, welche die Neurotoxizität unterstützt. Die Mitochondrien sind die primären Quellen für den reaktiven Sauerstoff.

Literatur

Bildquellen