Bevezetés

A 3,4-metiléndioxi-N-metil-amfetamin (röviden MDMA) napjainkban a legnépszerűbb pszichoaktív szerek közé tartozik, a feniletilamin- és amfetamin-származékok közé sorolható. A köznyelvben tévesen az extasyval azonosítják, mely azonban az MDMA-n kívül egyéb anyagokat is tartalmaz. (A. R. Green ; A. J. Cross ; G. M. Goodwin 1995)

Történeti áttekintés

A szert először a német Merck gyógyszergyár kutatója, Anton Köllisch szintetizálta 1912-ben. A vegyész, egy a vérzékenység elleni gyógyszer kifejlesztésén dolgozott és véletlen folytán melléktermékként állított elő metiléndioxi-metamfetamint. Ezt követően 1914-ben kapta meg az MDMA-nak a szabadalmat a gyógyszergyár. (ebben az időben még metil-zafrilaminnak nevezték) (Benzenhofer ; Passie 2006)

Az MDMA egy rövid és hosszútávú hatásokkal egyaránt rendelkező szelektív szerotonerg neurotoxin. Különböző preszinaptikus hormonok termelődésére serkentőleg, illetve gátlólag hat. pl: szerotonin, dopamin, noradrenalin, acetil-kolin. Hatásuk befolyással van mind az emberi, mind az állati viselkedésre.

Az MDMA két enantiomer formával rendelkező vegyület: ismert ún. S-(+)-enantiomer illetve R-(-)-enantiomer formája. A két izomer felezési ideje eltérő a terminális plazmában (R változat= 2,5 h ; S változat= 2,2 h). Két fő metabolikus terméke az MDA (3,4-metiléndioxi-amfetamin) és DHMA (3,4- dihidroxi-metamfetamin). A vegyület további bomlása két egyéb terméket is eredményez: HMMA (4-hidroxi-3-metoximetamfetamin) illetve HMA (4-hidroxi-3-metoxiamfetamin). A keletkezett vegyületek közül legnagyobb jelentőséggel az MDA bír, mivel ez a legaktívabb bomlástermék. A metabolikus folyamatok az agyban és a májban enzimatikus hatásra mennek végbe, mely során a metilén csoportok oxidálódnak. A folyamatban több enzim is részt vesz, többek között a CYP 2D6, mely a citokróm p450 rendszer tagja. (Jon C. Cole; Harry R. Sumnall 2003)

Szerotonin

A szerotonin (5-hidroxi-triptamin, rövidítve: 5-HT) egy monoamin /indol-alkaloid/, mely jelentős neurotranszmitter szerepet tölt be a központi idegrendszerben. A szerotonin a központi idegrendszer szerotonerg neuronjaiban, illetve a gyomor-bél traktus enterokromaffin sejtjei által termelődik. Legnagyobb része az agyban (főként hipotalamuszban) és a vérlemezkékben található. (Gray Rudnick és Stephen C.Wall, 1992)

Több vizsgálat is igazolja, hogy az MDMA a szerotonerg rendszer tartós károsodását okozza, miközben nincs jelentős hatással a többi neurotranszmitter rendszer neuronjaira.

Az agyi szerotonin szintézisért a középagyban található dorsalis és median raphe magvak felelősek. A dorsalis raphe az ún. „veszélyt figyelő berendezés”, mely stressz esetén blokkolja az aktív cselekvést, ezáltal okozva a szubjektív szorongás érzetet. Károsodása esetén enyhe ingerekre is vészreakcióval válaszol a szervezet. A medialis raphe-nak ezzel szemben a tolerancia kialakulásában és a külső változásokhoz való alkalmazkodásban van szerepe. Zavara esetén a stresszhatás fokozódik a szervezetben, nehezebbé válik a zavaró külső tényezők elviselése, és ezek a depresszió érzetét alakítják ki. Az MDMA ezekre a területekre is hatással van, így serkentőleg hat az 5-HT szintézisre. Paris JM és munkatársai 1997-es kutatásaik alapján arra a következtetésre jutottak, hogy az MDMA a dorsalis raphe 5-HT neuronjaira toxikusabb, mint a medialisra.

Az MDMA serkentő hatással van a szerotoninkibocsájtásra és gátlólag hat a re-uptake folyamatokra. A szerotonintranszport több úton is végbemehet a sejtekben. Elkülönítünk plazmamembránon keresztüli, illetve szekréciós vezikulumok közreműködésével végbemenő transzportot. A plazmán keresztüli transzportfolyamatokat többek között thrombocytákon vizsgálták. A folyamat a sejtek felületén jelenlévő Na⁺ dependens (imipramine sensitive) transzporter segítségével megy végbe, mely első lépésként az extracelluláris térből nátrium-, és kloridionokat illetve serotonint visz a sejt belsejébe, majd az ezt követő második lépés során kálium ionok áramlanak a sejtek közötti térbe. (Gray Rudnick és Stephen C.Wall, 1992) Az MDMA igen magas affinitással rendelkezik a szerotonin transzporterhez. A szerotonin felszabadulást egy cserediffúziós folyamaton keresztül segíti, melyben stimulálja a Ca⁺ dependens és independens 5-HT/MDMA cserét. A folyamatok révén az agyi területeken megnövekszik a monoamin koncentráció. (Sabol KE, Seiden LS. 1998)

A szerotonin lebontásában a MAO (monoamin-oxidáz) intracelluláris enzim játszik fő szerepet, ennek is elsősorban az „A” típusú változata. A MAO-(A) révén az 5-HT-ből 5-HIAA (5-hidroxi-indolecetsav) alakul ki, mely a vesén át távozik. Az MDMA mindkét enantiomerje kompetitíven gátolja a MAO enzim aktivitását. (Efihirnia T.Kokotos Leonardi és munkatársai 1991)

Az 5-hidroxi-triptamin receptorok (szerotonin receptorok) a szerotonin által aktiválódó G-fehérje kapcsolt receptorok, melyek mind serkentő, mind pedig gátló hatást is közvetítenek. Hatásukat más neurotranszmitterek, mint például GABA, dopamin vagy norepinefrin is módosíthatják. Ezek a receptorok biológiai és neurológiai folyamatokat befolyásolnak, mint például az agresszió, étvágy, tanulás, érzelmi állapot, alvás stb. Jelenleg 7 szerotonin-receptorcsoportot (ezen belül különböző altípusokat) ismerünk. Az 5HT₃-receptort leszámítva, amely ligandfüggő kationcsatorna, a többi mind G-protein függő receptor, amelyek intracelluláris másodlagos hírvivő kaszkádot aktiválnak. Paul J. Fletcher és munkatársai által 2002-ben lezajlott kísérletek (MDMA hatása a helyi motoros aktivitásra) alapján az 5HT_2A és az 5HT_1B/1D segíti az MDMA stimuláló hatását, míg az 5HT_2C gátolja azt. Az 5HT_1A és az 5HT₂ receptorok túlingerlése révén kialakulhat az úgynevezett szerotonin-szindróma, mely lázzal, hasmenéssel, izomrángással, izomremegéssel és zavarodottsággal jár. (Nicholas M. Barnes, Trevor Sharp, 1999)

Az MDMA kifejezetten a szerotonint előállító neuronokra van destruktív hatással ellentétben a metamfetaminnal, mely mind a szerotonint, mind a dopamint szintetizáló idegsejtekre káros. Ezt a tényt mókusmajmokon (Saimiri sciureus) végzett kísérletekkel bizonyították. A szerotonin-neuronokra kifejtett hatást mind rövid, mind hosszútávon vizsgálták. Megfigyelték, hogy minél hosszabb ideig tartott a kezelés, a neuronok, valamint azok axonjai annál jobban károsodtak. A folyamat nem visszafordítható. (Fischer, C.; Hatzidimitriou, G.; Wlos, J.; Katz, J.; és Ricaurte 1995)

Dopamin

Az MDMA a dopamin transzportra is hatással van, de nem olyan jelentős mértékben, mint a szerotoninra. (S. Kocz, M.P. Galloway, 1999) A dopamin (3,4-dihidroxi-fenil-etil-amin) szintén a központi idegrendszerben keletkező jelentős neurotranszmitter. Termelődését főképp a hypochampus szabályozza. A terület gyéren idegezett DA rostokkal, ezért maga a hormon a noradrenalin neuronokon keresztül szabadul fel, noradrenalin transzporterrel. Két dolog csökkentheti a dopamin felszabadulás mértékét:

1, az MDMA által indukált szerotonin felszabadulás gátlása ;

2, a transzporter és receptor antagonistájának alkalmazása.

Mivel az MDMA, amfetamin, metamfetamin származékok hasonló szerkezetűek, mint a dopamin, így nem re-uptake útján vagy carrier segítségével, hanem a dopamin transzporterek révén, illetve diffúzió útján lépnek be az idegvégződésekbe. Itt a TAAR1 (trace-amin-receptor 1) hatására cAMP létrejöttét okozzák, melyek in vitro dopamin effluxot váltanak ki, illetve a re-uptake folyamatokat is gátolják. (Bunzow JR és munkatársai) Az MDMA által indukált dopamin efflux nő, ha csökken a substantia negra ventralis GABA szintézise.

Legújabb kutatások alapján úgy tartják, hogy a Parkinson kór kialakulásában a dopamin szekretáló sejtek lecsökkent száma fontos szereppel bír. A Parkinson kór tünetei a lassú mozdulatok az izom merevsége révén, illetve izomremegés, előrehaladott állapotban pedig demenciát (időskori elbutulás) is kialakíthat és halálhoz vezethet. Mivel az MDMA megnöveli a szerotonin kibocsátást, és gátolja annak visszavételét, ezért néhol a Parkinson kór tüneti kezelésére is alkalmazzák. Ezzel ellentétben egyéb kutatások azt is kimutatták, hogy a rendszeres MDMA használat Parkinson kórt alakíthat ki. (Stephen J. Kish, PhD, 2003) Ma még ugyan vizsgálat alatt áll, de a posztraumatikus stressz szindróma (PTSD) kezelésében is lehetnek jótékony hatásai. (Rick Doblin, Ph.D., 2002)

Noradrenalin

A noradrenalin, más néven norepinefrin a mellékvesevelő állományában a központi idegrendszer hatására termelődő katekolamin és feniletilamin. A dopamin-ß-hidroxiláz révén dopaminból alakul ki. A noradrenalinról elmondható, hogy több termelődik belőle a központi idegrendszerben, mint dopaminból. E hormon felelős pszichostimuláns hatásokért. Az MDMA a neuronokon erős gátló hatással bír a felszabadulás sebességére és segíti a nátrium indukált finomizomkontrakciót. (Al-Sahli és munkatársai, 2001)

Acetilkolin

Az acetilkolin (szisztematikus nevén: 2-acetoxi-N,N,N-trimetiletanaminium) egy szerves neurotranszmitter, a kolin ecetsavas észtere. Mind a perifériás idegrendszer (vegetatív praeganglionaris rostok, postganglionaris paraszimpatikus rostok és motoros idegvégződések), mind a központi idegrendszer kolinerg neuronjainak természetes ingerületátvivő anyaga. Az MDMA serkenti az acetilkolin leadását, mely szintén befolyással van a viselkedési elemekre. Pszichomotor stimuláns hatása van, de ennek a jelentősége nem ismert. Az agyban levő extracelluláris MDMA különböző affinitással rendelkezik a különböző receptorokhoz: 5-HT; H1; M1; M2. A viselkedés befolyásolásában ugyan fontos a különböző receptorokra kifejtett hatás, de legfőbb meghatározója az extracelluláris transzmitter koncentráció. Amennyiben az acetilkolin koncentrációban akut növekedés figyelhető meg, az befolyásolja a prolaktin, vazopresszint, kortikoszteron, kortizol és oxitocin leadását. A vazopresszint fokozott leadása miatt kórosan alacsony nátrium szint alakulhat ki. Az MDMA az immunrendszerre is hatást gyakorol azáltal, hogy gátolja a lymphocyta és immunglobulin termelést, ezáltal csökkenti a rezisztenciát különböző fertőzésekkel szemben. (Day J, Fibiger HC. 1992)

Szív- és érrendszeri hatások

Az MDMA hatással van a cardiovascularis rendszerre is. Kiemelkedő a szívstimuláló hatása, mely tachykardiához vezet. Ezen hatását az 5HT_1B receptorok által mediáltan fejti ki, mely a protein kináz foszforilációját aktiválja. Az agyban a vérátáramlás növekszik, mely folyamatot cerebrovascularis dilatatiónak nevezünk. Emiatt fokozott az intracerebrális vérzések kialakulásának veszélye. A folyamatok hátterében a megnövekedett renin koncentráció áll, mely serkenti az angiotensin II termelését. Elindul a renin-angiotensin rendszer, mely folytán vasoconstrictio és megnövekedett aldosteron ürülés következik be. A fent említett folyamatok a vérnyomás emelkedését eredményezik. (Fitzgerald JL, Reid JJ. 1994)

Hőháztartást befolyásoló hatások

Az MDMA használók második leggyakoribb halálozási oka a kialakuló hyperthermia. A vegyület a test hőmérsékletregulációs képességére is hat, így az könnyen felmelegszik, vagy lehül. MDMA használatát követő fokozott testmozgás jelentős hyperthermiás állapot bekövetkeztéhez vezethet.

Patkányokon végzett kísérletek eredménye alapján magas környezeti hőmérsékleten beadott magas MDMA dózis hyperthermiát, míg alacsony környezeti hőmérsékleten beadott alacsony dózis hypothermiát okoz. Közepes dózis ezzel szemben ún. bifázisos reakciót alakít ki, melyben kezdeti hypo-, és későbbi hyperthermia figyelhető meg.

Az MDMA hatással van a mitokondriális szétkapcsolási folyamatokra a mitokondrium UCP 3 típusú fehérjéjén keresztül, ezzel abnormális thermogenetikus válaszhoz vezethet. Ez a thermogenetikus hatás gyakran összekapcsolódik a dehidratációval, így a két folyamat egymást súlyosbítja.

Az MDMA az izom és az agy hőtermelését is fokozza. Lecsökkenti a test képességét a hőregulációra. (Dafters RI, Lynch E. 1998) Dantrolén izomlazító gyógyszerrel lehet kezelni az extasy túladagolás ezen hatását, ugyanis ez a vegyület az izomsejtek ingerlés-összehúzódás kapcsolatának megszűntetése révén hat a rianodin-függő kalcium csatorna, illetve kalcium-függő kalcium csatornán keresztül. (Grunau BE, Wiens MO, Greidanus M. 2010)

Viselkedést módosító és élettani hatások

MDMA hatására jelentős viselkedésbeli változások is megfigyelhetőek, amelyeknek hátterében nagyon összetett mechanizmusok állnak. Az agresszióra való hajlamot csökkenti, az egyed intenzívebben reagál a környezeti változásokra, de felesleges félelmet nem mutat. Az önbizalom emelkedését gyakran euforikus hangulat is kíséri. Ezeken kívül szorongáscsökkentő hatással is rendelkezik. Az MDMA-t a pszichadelikus drogok közé sorolják, mivel empatogén (fokozott empátiát kiváltó), entaktogén (másokkal való közelség érzetére pozitívan ható) és enteogén (képzelgéseket, hallucinációkat kiváltó) hatású pszichoaktív drog, rövid távon segíti a szocializációt. Minden testi érzék felerősödik a hatására (látás, hallás, tapintás, szaglás, ízlelés). Hasonló a helyzet a skizofrén betegek esetében is, akik nem képesek szűrni az érzéki stimulusokat. Emiatt bizonyos esetekben agyi túlerhelődés és fragmentált gondolkodás jelenhet meg náluk. (Bhattacharya SK, Battacharya A, Ghosal S. 1998)

Használat után idegesség, ingerlékenység, depresszió lép fel, melyek összefüggésben állnak az MDMA szerotoninra kifejtett hatásával. Rendszeresen extasyt fogyasztóknál hosszútávú hatásként megjelenik az étvágytalanság illetve a nagymértékben lecsökkent alvásmennyiség. Az egyén testileg leépül, egészségügyi állapota fokozatosan romlik. Ezzel együtt a szomjúságérzet gátlása is bekövetkezik, amely miatt a folyadékbevitel drasztikusan csökken. Az MDMA és MDA is erősíti a feltételes és feltétlen reflexeket. (Richard S. Cohen, 1995)

Az MDMA–val kapcsolatban pszichológiai és élettani hatásokat különítünk el.

Pszichológiai: szorongás, paranoia, depresszió, kimerültség, csökkent figyelemkoncentráció.

Élettani: szédülés, szórakozottság, álmatlanság, kimerültség, állkapocsfájdalom.

Kialakulhat hepatotoxicitás, valamint felléphet neurotoxicitás és aplasticus anaemia is (a csontvelői vérképzés hematopoietikus őssejtjének megbetegedése által kialakult vérzékenység).

Terápia

MDMA túladagolás kezelésében több vegyület alkalmazása is lehetséges.Ketanserin: ez a drog egy 5-HT₂ antagonista, mely ugyanúgy G-protein kapcsolt mechanizmust indít el. Erősen szelektív az 5-HT_2A receptorra, de kötődik 5-HT_2C-hez is (J. Frank Nash, 1990)

Chlormethiazol: nyugtató és egyben hipnotikus hatású thiazol-származék, szedato-hipnotikum. Alapvetően alkohol-elvonókúra részeként használják, de hatásos az MDMA terápiájában is. (Astra Neuroscience Research Unit, London, 1994 – kísérlet MDMA kezelésre chlormethiazol és egyéb „védő faktorok” használata mellett)

Dantrolén: izomlazító hatású, használatával a termoreguláció romlása akadályozható. (Grunau BE, Wiens MO, Greidanus M. 2010)

Drog diszkrimináció

Az MDMA-nak két sztereoizomerje van: R-(-)-MDMA és S-(+)-MDMA. Állatokon végzett kísérletekben kimutatták, hogy az R izomer a hallucinogén hatásokért (szerotonerg rendszer befolyásolása), míg az amfetamin-szerű, stimuláns hatásért főleg az S izomer felelős (dopaminerg rendszeren keresztül). (Anderson Gm. III, Braun G. és munkatársaik, 1978) Az LSD (lizergsav-dietilamid) az MDMA szinergistája, szintén érzéki csalódásokat okoz (térben, időben). Hatásának hátterében az áll, hogy az LSD, mely szintén az 5-HT receptorokra hat, érzékenyíti azokat az MDMA által felszabadított szerotoninra, így a szerotonerg hatás erősödik. A két vegyület együttes adagolásával tehát küszöbérték alatt is maximális MDMA választ kapunk. Állatkísérletekkel igazolt érdekesség, hogy magas MDMA dózis főként 5-HT, míg alacsony dózis inkább DA hatásokat vált ki. Közepes dózisban adagolva egyszerre jelentkezik hallucinogén és stimuláns hatás. (Schechter MD. 1989)

MDMA és az extasy

Már szó esett róla, hogy a köznyelvben használt extasy kifejezés nem egyezik az MDMA-val. Míg az MDMA maga a vegyület, az extasy nem más, mint a tabletta, mely többféle vegyületet is tartalmaz. Széles körben való elterjedését számos marketing fogás elősegítette. Különböző márkájú tabletták vannak a piacon, egyedi színnel, alakkal, emblémával ellátva, pl Calvin Klein, Mitsubishi. (Wolff K, Hay AW, Sherlock K, Conner M. 1995) A közöttük levő különbség figyelembe vétele főleg egészségügyi szempontból fontos, hiszen ha a két szer hatásait vizsgáljuk, eltérhetnek egymástól. Több drog együttes használata módosíthatja az MDMA neurotoxikus hatását, pl. a thermoregulation keresztül. Az extasyban leggyakrabban előforduló vegyületek a következők: dextromethophan, MDA, 4-bromo-2,5-dimethoxy-phenetilamine, MBDB, metamfetamin, 4-metiltioamfetamin, paramethoxyamfetamin, efedrin, ketamin valamint különböző fájdalomcsillapítók. (Ramsey JD, Butcher MA, Murphy MF, Lee T, Johnston A, Holt DW. 2001.)