#acl 4023D,4025D,4039D:read,write Default
= Mangan-induzierte Neuroinflammation =
[[https://de.wikipedia.org/wiki/Mangan|Mangan]] gehört zu den Übergangsmetallen; es ähnelt dem Eisen, ist silberweiß, hart und sehr spröde. Natürlicher Weise findet man Mangan in [[https://de.wikipedia.org/wiki/Braunstein|Braunstein]] und in bestimmten Lebensmitteln wie Hülsenfrüchten und Vollkornprodukten. Als essentielles [[https://de.wikipedia.org/wiki/Spurenelement|Spurenelement]] für den Organismus von Lebewesen ist Mangan ein Bestandteil verschiedener [[https://de.wikipedia.org/wiki/Enzym|Enzyme]]. Zudem wirkt es zentral bei der Oxidation von Wasser zu Sauerstoff im Rahmen der [[https://de.wikipedia.org/wiki/Photosynthese|Photosynthese]].

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= Mangan-Akkumulation =
Eine übermäßige, chronische Aufnahme von Mangan führt zur Anreicherung des Spurenelementes in den dopaminreichen Regionen der [[https://de.wikipedia.org/wiki/Basalganglien|Basalganglien]]. Die Studie von Morello et al. (2008) [[https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0161813X07001805|14]] zeigte folgende Ergebnisse nach chronischer Exposition. Die höchsten Konzentrationen wurden in den Mitochondrien der Astrozyten (+700 %) gemessen. Ebenfalls erhöhte Konzentrationen zeigten sich in den Mitochondrien der Neuronen (+200 %) und auch in den Nuclei der Neuronen und Astrozyten (+ 100 %). Die Mangan-Akkumulation im Gehirn führt zu Schädigungen an den Kernen der Basalganglien im [[https://de.wikipedia.org/wiki/Endhirn|Telencephalon]] und somit zu Abnormalitäten der [[https://de.wikipedia.org/wiki/Extrapyramidalmotorisches_System|extrapyramidalen]], motorischen Bahnen. Auch Störungen der Stoffwechsellage in Form von der Produktion [[https://de.wikipedia.org/wiki/Radikal_(Chemie)|freier Radikale]] spielen eine entscheidende Rolle.
||<#c0c0c0> {{attachment:Bild1.jpeg|Übersicht der inflammatorischen Prozesse|width="500",height="500"}} ||
||<#c0c0c0>''Abbildung 1: Übersicht der neuroinflammatorischen Prozesse '' ||




Zusammenfassend zeigt '''''Abbildung 1''''' die durch Mangan angeregten, verschiedenen Zellkompartimente und deren Interaktion untereinander. Mangan löst bei den betroffenen Zellen jeweils verschiedene Mechanismen aus, die letzendlich zur selben Konsequenz führen und inflammatorische Mediatoren freisetzen.

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= Wirkung auf das alpha-Synuclein-Protein =
Bei dem [[https://de.wikipedia.org/wiki/Α-Synuclein|Alpha-Synuclein]] handelt es sich um ein an präsynaptischen Endigungen im Gehirn von Wirbeltieren vorkommendes [[https://de.wikipedia.org/wiki/Protein|Protein]]. Zu seinen Funktionen zählen der Membranaufbau, die Regulierung von Dopamin und die [[https://de.wikipedia.org/wiki/Neuronale_Plastizität|neuronale Plastizität]].

Harischandra et al. (2019) [[https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2019.00654/full|9]] fassen in ihrem Artikel die pathologischen Wirkungen von Mangan auf das neuronale alpha-Synuclein-Protein zusammen.

Unter [[https://de.wikipedia.org/wiki/Synucleinopathie|Synucleinopathie]] versteht man allgemein die Entstehung von neurodegenerativen Erkrankungen, die als gemeinsames Merkmal das Vorliegen von unlöslichem, fehlgefaltetem alpha-Synuclein aufweisen. Die bei der [[https://de.wikipedia.org/wiki/Proteinfaltung|Proteinfaltung]] entstehende dreidimensionale Struktur ist ausschlaggebend für die fehlerfreie Funktion eines Proteins. Das alpha-Syn-Protein verfügt über drei Bindungsstellen für Metalle. Durch die Metallbindung erfolgt eine Konformationsänderung, die dazu führt, dass das alpha-Syn-Protein [[https://en.wikipedia.org/wiki/Protein_aggregation|Aggregate]] in Form von Fibrillen bildet [[https://www.jbc.org/content/276/47/44284.full|24]]. Besonders Mangan hat neben einigen anderen Metallen einen starken, nachweisbaren Effekt auf die Stimulation zu der Fibrillen-Anordnung. Die Mangan-Bindung an das Protein zeigt eine sofortige Bildung von Quervernetzungen durch die Bildung von Dityrosin aus zwei [[https://de.wikipedia.org/wiki/Tyrosin|Tyrosin]] Molekülen. Diese molekulare Veränderung wird als [[https://de.wikipedia.org/wiki/Proteinoxidation|Proteinoxidation]] bezeichnet und führt, wenn sie nicht vom Organismus repariert werden kann, zur Aggregation der geschädigten Proteine [[https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2019.00654/full|9]].

== akute Mangan-Exposition ==
Infolge einer akut bestehenden, hohen Konzentration von Mangan und der Bindung des Metalls an die Metallbindungsstellen des Proteins entsteht ein [[https://de.wikipedia.org/wiki/Chelatkomplexe|Chelatkomplex]]. Dadurch werden Mangan-Moleküle durch [[https://de.wikipedia.org/wiki/Koordinative_Bindung|koordinative Bindungen]] an das alpha-Syn-Protein gebunden, was zu einer Senkung der frei zirkulierenden Mangan-Moleküle führt. Liegen nun mehr Mangan-Moleküle vor als von dem alpha-Syn-Proteinen gebunden werden können, kommt es zu einer zusätzlichen Anlagerung des Mangans an die Proteine. Dies führt zu der Fehlfaltung der Proteine [[https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2019.00654/full|9]].

== langandauernde Mangan-Exposition ==
Eine chronisch bestehende Konzentration von Mangan bewirkt ebenso durch die oben beschriebenen Mechanismen die Fehlfaltung und anschließende Aggregation der Proteine [[https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2019.00654/full|9]].

== protective Rolle des alpha-Syn-Moleküls ==
In mehreren Studien zeigt sich die Schlussfolgerung, dass das alpha-Synuclein Protein akute Mangan-Expositionen abschwächen kann. So berichten Bornhorst et al. (2014) [[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3954834/|1]], dass bei Mutanten unter Mangan-Exposition mit zugeführten alpha-Syn-Proteinen eine verminderte Akkumulation des Mangans zu beobachten war. Ebenso erbrachte das Vorliegen von alpha-Syn-Proteinen in der Studie von Yan et al. (2019) [[https://link.springer.com/article/10.1007/s12640-019-00016-y|27]] bei Mäusen, die mit verschiedenen Mangan-Konzentrationen behandelt wurden, eine Milderung der induzierten Neurotoxizität.  Dieser positive, [[https://de.wikipedia.org/wiki/Neuroprotektion|neuroprotektive Effekt]] der Entfernung frei zirkulierender Mangan-Moleküle bei akuter Exposition lässt sich durch die Metall-bindende Fähigkeit des Proteins erklären. Es ist anzunehmen, dass dieses Prinzip auch als intrazellulärer Manganspeicher fungieren kann [[https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2019.00654/full|9]].

Dagegen abgegrenzt werden muss die chronische Mangan-Exposition. In dem Fall kommt es zu einer beschleunigten Fehlfaltung der alpha-Syn-Proteine, wie Harischandra et al. (2014) [[https://academic.oup.com/toxsci/article/143/2/454/1677535|10]] berichten.

= Transport der Protein-Aggregate und Wirkung auf die Endosomen =
Die aus den fehlgefalteten Proteinen entstandenen Aggregate werden in Form von [[https://de.wikipedia.org/wiki/Endosom|endosomalen Vesikeln]] aus den Zellen des Gehirns in den Extrazellulärraum transportiert, wo sie die Bildung von inflammatorischen Stoffen auslösen [[https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2019.00654/full|9]].

[[https://de.wikipedia.org/wiki/Exosom_(Proteinkomplex)|Exosome]] bestehen aus Enzymkomplexen und werden durch Exozytose in den ECR freigesetzt und zirkulieren in Form von Vesikeln durch den Körper. Dieser Proteinkomplex tritt mit anderen Proteinen in Verbindung und kann Substrate abbauen. Eine wichtige Rolle dabei spielen die [[https://de.wikipedia.org/wiki/Rab-Proteine|Rab-Proteine]], die an der Vesikelsortierung zwischen den verschiedenen Kompartimenten beteiligt sind [[https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2019.00654/full|9]].

Studien von Hairschandra et al. (2014) [[https://academic.oup.com/toxsci/article/143/2/454/1677535|10]] und Pfeffer (2010) [[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20027197|16]] zeigen, dass die Mangan-Exposition die Konzentration von GTPase Rab27a signifikant erhöht. Rab 27 bewirkt Membranfusionen von Vesikelkörpern, sodass Exosome in die extrazelluläre Umgebung freigesetzt werden. Die durch Mangan induzierten neuronalen Exosome führen zu einer erhöhten Expression von bestimmten [[https://de.wikipedia.org/wiki/MicroRNA|microRNAs]]. Diese miRNAs kontrollieren biologische Mechanismen wie [[https://de.wikipedia.org/wiki/Entzündung|Entzündungen]], [[https://de.wikipedia.org/wiki/Autophagozytose|Autophagozytose]], Protein-Aggregation und [[https://de.wikipedia.org/wiki/Hypoxie_(Medizin)|Hypoxie]].  Es wurde beschrieben, dass Mangan die exosomale Sekretion von alpha-Syn-Aggregaten in den ECR fördert. Diese exosomale Freisetzung von den fehlgefalteten alpha-Syn-Aggregaten löst neuroinflammatorische Prozesse aus, bestätigt die Studie von Sarkar et al. (2019) [[https://europepmc.org/article/PMC/6420319|20]].

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= Wirkung auf Gliazellen =
== Gliazellen ==
Harischandra et al. (2019) [[https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2019.00654/full|9]] berichten darüber, dass [[https://de.wikipedia.org/wiki/Gliazelle|Gliazellen]] eine wichtige Rolle in der Mangan induzierten Neuroinflammation spielen, da sie entzündungsvermittelnde Mediatoren wie zum Beispiel [[https://de.wikipedia.org/wiki/Zytokin|Zytokine]] freisetzen. Die zwei bedeutenden Typen von Gliazellen im ZNS, die hierbei eine Rolle spielen, sind [[https://de.wikipedia.org/wiki/Astrozyt|Astrozyten]] und [[https://de.wikipedia.org/wiki/Mikroglia|Mikrogliazellen]]. Sie stellen circa 10 % aller Gliazellen im ZNS dar.

== Wirkung auf Mikogliazellen ==
Mikrogliazellen spielen physiologisch eine große Rolle bei der Aufgabe des Immunsystems, indem sie exzessive Neurotoxine bekämpfen, sterbende Zellen beseitigen und entzündungsfördernde Zytokine freisetzen [[https://link.springer.com/article/10.1016/j.nurt.2007.07.002|3]] [[https://www.researchgate.net/profile/Jae_Kyung_Lee2/publication/5864256_Neuroinflammation_in_Parkinson's_disease_is_there_sufficient_evidence_for_mechanism-based_interventional_therapy/links/00463521f6198e15e3000000/Neuroinflammation-in-Parkinsons-disease-is-there-sufficient-evidence-for-mechanism-based-interventional-therapy.pdf|23]].  Desweiteren setzten Mikrogliazellen als Antwort auf inflammatorische Mediatoren induzierbare [[https://de.wikipedia.org/wiki/NO-Synthasen|NO-Synthetasen]] (iNOS) frei, die eine große Menge [[https://de.wikipedia.org/wiki/Stickstoffmonoxid|Stickstoffmonoxid]] (NO) produzieren.  Studien an Nagetieren und nicht menschlichen Primaten, die Mangan ausgesetzt waren, haben gezeigt, dass die Expression von diesen entzündungsfördernden iNOS durch die Mangan-Exposition bei ihnen anstieg [[https://academic.oup.com/toxsci/article/107/1/156/1662404|28]] [[https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0161813X10002214|25]].

== Wirkung auf Astrozyten ==
Astrozyten spielen eine sehr wichtige Rolle in der Mn-induzierten Neuroinflammation [[https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780121528249500216|26]]. Sie besitzen eine steigende Affinität für Mangan durch die [[https://de.wikipedia.org/wiki/Transferrin-Rezeptor|Transferrin-Rezeptoren]] der Astrozyten. Diese verbinden sich sehr leicht mit dem Mangan zu einem Transferrin-Mn3+ Komplex (Tf-Mn3+). Aus diesem Grund ist es nicht überraschend, dass sich Mangan in Astrozyten stärker anreichert, als in anderen neurologischen Zellen.

Mn3+ lässt die Astrozyten oxidativ anschwellen [[https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0161813X07000496|17]].

Morello et al (2008) [[https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0161813X07001805|14]] berichten darüber, dass ein hoher extrazellulärer Manganspiegel die Calcium-Bindungsstellen von Astrozyten besetzt. Diese Auswirkungen auf die mitochondriale Calcium-Homöostase können eine [[https://en.wikipedia.org/wiki/Astrogliosis|Astrogliosis]] auslösen, die im Rahmen von entzündlichen Vorgängen in Zellen des Nervensystems zu beobachten ist.

Hazell and Norenberg (1989) [[https://link.springer.com/article/10.1023/A:1022411012512|11]] konnten anhand ihrer in vitro Versuchen nachweisen, dass Mangan-ausgesetzte Astrozyten größere Mengen von [[https://de.wikipedia.org/wiki/Arginin|L-Arginin]] als Substrat für die NO-Produktion verbrauchen. Diese Reaktion geschieht physiologisch in der frühzeitigen Antwort eines Körpers auf neuronalen Stress oder Zellschädigung. In pathologischen Fällen kann eine extreme NO-Produktion zu einem toxischen Schlaganfall führen.

Moderne molekularbiologische Untersuchungssysteme von menschlichen Mangan-ausgesetzten Astrozyten zeigen eine [[https://en.wikipedia.org/wiki/Downregulation_and_upregulation|Upregulation]] von Genen, die entzündungsfördernde Zytokine codieren. Dieser Vorgang steht im Zusammenhang mit einer konkurrierenden Downregulation von Genen, die an der Zellregulation, der DNA-Replikation und der DNA-Reparatur beteiligt sind [[https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0161813X06002555|21]]. Diese Mangan-induzierte Upregulation auf der einen Seite und die Dowenregulation auf der anderen Seite führen zu einer Gleichgewichtsverschiebung der codieren Gene, sodass im Körper mehr inflammatorische Zytokine vorliegen.

Angestiegene Mn-Konzentrationen in Astrozyten führen zur Expression von entzündungsfördernden Signalen [[https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0161813X07001805|14]].

Nach der Studie von Santos et al. (2012) [[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3264815/|19]] nahm die Konzentrationen von FS-[[https://en.wikipedia.org/wiki/Isoprostane|Isoprostan]] (F2-IsoP) und [[https://de.wikipedia.org/wiki/Prostaglandin_E2|Prostaglandin-2]] in Gehirnen von Ratten, die mit Mangan behandelt wurden, zu. Der Anstieg dieser Entzündungsmediatoren deutet als Biomarker auf das Vorhandensein von oxidativem Stress hin. Ebenso wurde in der Studie von Milatovic et al. (2006) [[https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041008X11002134|12]] ein erhöhter F2-IsoP-Spiegel in vitro und in vivo gemessen. In vitro wurden cortikale Neurone für 2 Stunden mit 500 um Mn behandelt. Die Vorbehandlung mit Antioxidantien, Vitamin-E Analog, [[https://de.wikipedia.org/wiki/Trolox_Equivalent_Antioxidative_Capacity|Trolox]] oder Entzündungshemmern über 30 min ergab eine Hemmung der neuroinflammatorischen Effekte des Mangans.

Im in vivo Versuch zeigte sich neben der signifikanten Erhöhung des F2-IsoP-Spiegels eine Veränderung des Dornenfortsatzes auf der Oberfläche von Neuronen sowie Schädigungen an Dendriten des mittelgroßen Projektionsneurons des Striatums (MSN), die eine bedeutende Rolle bei der motorischen Kontrolle darstellen [[https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041008X11002134|11]].

Eine orale Vorbehandlung mit Vitamin-E oder Iboprofen über das Trinkwasser über zwei Wochen brachte eine Milderung der erhöhten F2-IsoP-Konzentration im Gehirn und schütze die Mäuse vor [[https://de.wikipedia.org/wiki/Atrophie|Atrophie]] der MSN und Degeneration der Dornenfortsätze auf Nervenzellen [[https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041008X11002134|11]].

'''Die größte Rolle der freigesetzten inflammatorischen Stoffe durch die Gliazellen stellt Tabelle 1 dar: '''
||<#c0c0c0>'''iNOS''' ||Nitric oxide synthase: induziert Gewebeschädigungen [[https://www.fasebj.org/doi/full/10.1096/fasebj.13.15.2125|6]] ||
||<#c0c0c0>'''[[https://de.wikipedia.org/wiki/Interleukin-6|Interleukin-6]]''' ||Aktivator der [[https://de.wikipedia.org/wiki/Akute-Phase-Protein|Akut-Phasen-Proteine]], wirkt Lymphozyten stimulierend ||
||<#c0c0c0>'''[[https://de.wikipedia.org/wiki/Interleukin-1β|Interleukin 1-ß]]''' ||induziert Fieber, bewirkt den Anstieg von neutrophilen Granulozyten, Thrombozyten und Akut-Phasen-Proteine ||
||<#c0c0c0>'''[[https://de.wikipedia.org/wiki/Prostaglandin_E2|Prostaglandin-2]]''' ||Gewebeschwellungen, Röte, Schmerzen, Fieber ||
||'' Tabelle 1: Entzündungsmediatoren '' ||




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= Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies =
Physiologisch bewirkt Mangan als Cofaktor die Bildung des Enzyms Superoxiddismutase. Durch das hohe Reduktionspotential kann Mangan als redoxaktives Metall die Nebenprodukte des Sauerstoffstoffwechsels, [[https://de.wikipedia.org/wiki/Hyperoxide|Superoxid]] und [[https://de.wikipedia.org/wiki/Wasserstoffperoxid|Wasserstoffperoxid]], aus dem Organismus entfernen. Durch die Ansammlung von größeren Mangan-Mengen findet eine [[https://de.wikipedia.org/wiki/Bioakkumulation|Bioakkumulation]] statt. Für den dadurch entstehenden oxidativen Schaden ist das Gehirn, als metabolisch aktives Organ, besonders anfällig. Bekannterweise sammelt sich Mangan, aufgrund des hohen Sauerstoffverbrauches hauptsächlich im Globus pallidus und im Striatum an. Außerdem finden sich in sind diesen Regionen des Gehirns ein hoher Gehalt von [[https://de.wikipedia.org/wiki/Dopamin|Dopamin]] und nicht-häm-Eisen-Proteinen wie [[https://de.wikipedia.org/wiki/Mitochondrielle_NADH-Dehydrogenase|NADH-Dehydrogenase]], welches die Anfälligkeit für oxidative Verletzungen vergrößert [[https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2019.00654/full|9]].

== Synthese durch Dopamin ==
Mangan wirkt auf den Transport von Dopamin, indem es in hoher Konzentration die Wiederaufnahme des Dopamins über den [[https://de.wikipedia.org/wiki/Dopamintransporter|Dopamintransporter]] (DAT) in die Zelle verhindert. Das löst eine Dopamin-induzierte [[https://de.wikipedia.org/wiki/Zytotoxizität|Zytotoxizität]] aus [[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3602316/|18]].  Außerdem kann Mn somit über DAT in dopaminerge Neuronen transportiert werden, wodurch Zellsignalmechanismen ausgelöst werden, die eine Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) erhöhen [[https://academic.oup.com/toxsci/article/143/2/454/1677535|10]]. Nacheinander werden Prozesse gestartet, die zur[[https://de.wikipedia.org/wiki/Apoptose|Apoptose]] der Zellen führen. Dopamin ist ein [[https://de.wikipedia.org/wiki/Neurotransmitter|Neurotransmitter]] und gehört zur Familie der [[https://de.wikipedia.org/wiki/Katecholamine|Katecholamine]]. Durch die chemische Struktur ist es für die Reaktion der Oxidation prädisponiert. Dabei können [[https://de.wikipedia.org/wiki/Radikal_(Chemie)|freie Radikale]] entstehen, wodurch das Stoffwechselprodukt des Dopamins als Neurotoxin wirken kann und zu neurodegenerativen Prozessen beiträgt. Beim Abbau von Dopamin entsteht Wasserstoffperoxid, das bei einem hohen Gehalt von Mangan via [[https://de.wikipedia.org/wiki/Fenton-Reaktion|Fenton- Reaktion]] durch zwei- oder dreiwertiges Mangan zu freien Radikalen umgewandelt wird.

== Abwehr durch das Antioxidantiensystem ==
Unter physiologischen Bedingungen werden diese freien Radikale durch Antioxidantien beseitigt. [[https://de.wikipedia.org/wiki/Glutathion|Glutathion (GSH)]] ist sowohl in Neuronen als auch in Astrozyten vorhanden. Unter Beeinträchtigung der zellulären Funktion der Antioxidantien entsteht ein Ungleichgewicht zwischen der ROS-Synthese und ihrer Beseitigung. Die wichtigsten Faktoren, welche auf die ROS Homöostase einwirken sind in der '''Abbildung 2 '''dargestellt. Sobald es zu einem Ungleichgewicht kommt, ist die Entstehung von oxidativem Stress wahrscheinlich. Folglich ist das Gehirn durch ein gestörtes Antioxidationssystem anfällig für Mn-induzierte Neurotoxizität [[https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0014488602978945|5]].
||<#c0c0c0> {{attachment:Bild2.jpeg|Homöostase der ROS|width="650",height="450"}} ||
||<#c0c0c0>''Abbildung 2: Homöostase der ROS'' ||




== Neurotransmitterregulation ==
Im Fall des Neurotransmitters [[https://de.wikipedia.org/wiki/Glutaminsäure|Glutamat]] kann ein hoher Mangan-Spiegel im Gehirn eine grundlegende Aktivierung der Glutamat-abhängigen [[https://de.wikipedia.org/wiki/NMDA-Rezeptor|NMDA-Rezeptor]] auslösen. Dies führt zu einem neuronalen Tod durch [[https://de.wikipedia.org/wiki/Excitotoxizität|Excitotoxizität]], sobald Glutamat in den synaptischen Spalt freigesetzt wird [[https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2019.00654/full|9]]. Mangan ist auch an der Neurotransmitterregulation beteiligt und die chronische Exposition eines hohen Mn-Spiegels kann die Aktivität der [[https://de.wikipedia.org/wiki/Acetylcholinesterase|Acetylcholinesterase (AChE)]] hemmen, wodurch sich ACh im synaptischen Spalt ansammelt. Deshalb werden [[https://de.wikipedia.org/wiki/Muskarinischer_Acetylcholinrezeptor|muskarinische]] und [[https://de.wikipedia.org/wiki/Nikotinischer_Acetylcholinrezeptor|nikotinische]] ACh-Rezeptoren überstimuliert. Der genaue Mechanismus ist bisher unbekannt, aber die Folge der erhöhten Hemmung von AChE ist die ROS- Produktion [[https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041008X11002134|12]] [[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3264815/|19]].

== Wirkung auf die DNA ==
Darüber hinaus gibt es von Dopamin abgeleitete [[https://de.wikipedia.org/wiki/Chinone|Chinone]], die Proteine wie alpha-Synuclein und das Enzym [[https://de.wikipedia.org/wiki/Ubiquitin-Protein-Ligase_Parkin|Ubiquitin-Protein-Ligase Parkin]] binden und verändern können. Diese Art von Makromolekülen sind besonders vor oxidativem Stress gefährdet, da beschädigte Sequenzen der [[https://de.wikipedia.org/wiki/Nukleinsäuren|Nukleinsäuren]] und Mutationen in der Basenanordnung das Protein irreparabel schädigen und funktionsunfähig machen. Guanin ist am anfälligsten der fünf [[https://de.wikipedia.org/wiki/Nukleinbasen|Nukleinbasen]] für die Oxidation durch [[https://de.wikipedia.org/wiki/Hydroxyl-Radikal|Hydroxylradikale]] [[https://www.researchgate.net/profile/Marcus_Cooke/publication/10686347_Oxidative_DNA_damage_Mechanism_mutation_and_disease/links/00b49526e2867c3045000000/Oxidative-DNA-damage-Mechanism-mutation-and-disease.pdf|6]] [[https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1179/135100009X392520|4]]. Mangan ist in der Lage durch [[https://de.wikipedia.org/wiki/Autoxidation|Autoxidation]] oxidative Schäden an Thiamin- und Guanin-DNA-Basen zu katalysieren [[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3617125/|22]].

== Wirkung auf Biomembranen ==
Überschüssiges ROS führt außerdem zur Oxidation von mehrfach ungesättigten [[https://de.wikipedia.org/wiki/Fettsäuren#Gesättigte_und_ungesättigte_Fettsäuren|Membranfettsäuren (PUFA)]]. Dabei entstehen zahlreichen Oxidationsprodukte der [[https://de.wikipedia.org/wiki/Peroxide|Peroxide]]. Aus PUFA bestehen die meisten biologischen Membranen von Zellen und Organellen. Eine strukturelle Schädigung der Neuronen entsteht durch [[https://de.wikipedia.org/wiki/Lipidperoxidation|Lipidperoxidation]], bei der das Lipid ein Elektron an freie Radikale abgibt [[https://academic.oup.com/toxsci/article/143/2/454/1677535|9]].

== Wirkung auf die Mitochondrien ==
Die Anreicherung von Mangan in den Mitochondrien findet hauptsächlich über den mitochondrialen Ca2 + Uniporter statt. Es wird so an mitochondriale Membranproteine gebunden [[https://europepmc.org/article/med/10385903|8]]. Für die in der inneren Mitochondrienmembran ablaufende Atmungskette sind [[https://de.wikipedia.org/wiki/Succinate|Succinat]], [[https://de.wikipedia.org/wiki/Malate|Malat]] und Glutamat wichtige Substrate. In hohen Konzentrationen bindet zweiwertiges Mangan an diese Substrate und hemmt wirksam die Mitochondrienatmung [[https://europepmc.org/article/med/10385903|8]]. Dabei führt der Abbau der mitochondrialen oxidativen Kaskade des Energiestoffwechsel zum dopaminergen Zelltod. Die Störung der [[https://de.wikipedia.org/wiki/Oxidative_Phosphorylierung|oxidativen Phosphorylierung]] löst die nachgeschaltete Freisetzung von Entzündungssignalen aus, was schließlich zur Apoptose führt [[https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2019.00654/full|9]].

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= Neurodegeneration =
== Manganismus ==
Letztendlich kann aus der Entzündung eine Zelldegenration und damit der Verlust von dopaminergen Neuronen entstehen. Das sich daraufhin zeigende klinische Krankheitsbild wird als [[https://en.wikipedia.org/wiki/Manganism|Manganismus]] bezeichnet. Es tritt in der Regel berufsbedingt bei Arbeitern auf, die durch ihre Tätigkeit im Bergbau oder beim Elektroschweißen über längere Perioden dem Neurotoxin ausgesetzt sind [[https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2019.00654/full|9]].

Olanow (2006) [[https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1196/annals.1306.018|15]] berichtet über die Symptome des Manganismus, die sich bei Fortschritt der Erkrankung irreversibel ausbreiten:
||<#c0c0c0>'''physisch  ''' ||Muskelschwäche, gebeugte Haltung, leise Sprache, Gliederzittern, Speichelfluss ||
||<#c0c0c0>'''psychisch ''' ||Halluzinationen, Psychosen, Verhaltensstörungen (akut auftretend) ||
||<#c0c0c0>'''Spätfolgen ''' ||motorische Defizite, Gangstörungen mit Neigung nach rechts, Gleichgewichtsstörungen, Bradykinese, Rigor, Mikrographie, maskenartiger Gesichtsausdruck, Sprachstörungen ||
||''Tabelle 2: Symptome Manganismus ''''' ''' ||




== Parkinson ==
Die meist erwähnte, klinisch ähnlich verlaufende Erkrankung stellt die [[https://de.wikipedia.org/wiki/Parkinson-Krankheit|Parkinson-Krankheit]] dar. Ähnlich wie beim Manganismus zeigt sich die Parkinson-Erkrankung mit Beeinträchtigung der Mimik und der Motorik. Obwohl es sich um unterschiedliche Krankheiten handelt, teilen sie viele Gemeinsamkeiten.

Bowman et al. (2014) [[https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211968X13000090|2]] stellen unter anderem die beiden Krankheitsbilder gegenüber.

An Parkinson erkrankte Patienten zeigen einen charakteristischen [[https://de.wikipedia.org/wiki/Tremor|Tremor]] in Ruhe. Im Gegensatz dazu tritt ein Ruhetremor bei Manganismus nur selten auf. Beide Erkrankungen gehen mit einem Verlust von Neuronen in der [[https://de.wikipedia.org/wiki/Substantia_nigra|Substantia nigra]] einher. Bei Parkinson in der Pars compacta und bei Manganismus in der Pars reticulata.  Das Transportprotein α-Synuclein kommt im Gehirn von Wirbeltieren vor. Mutationen führen zu erblich bedingten Formen der Parkinson-Krankheit. Mangan verstärkt die Bildung dieses Proteins durch Bildung von Fibrillen. Genauso wie bei einer Manganintoxikation kennzeichnet sich Parkinson durch eine Schädigung der Mitochondrien und der Bildung von oxidativem Stress.

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= Literaturverzeichnis =
== Fachartikel ==
 1. Bornhorst, J.; Chakraborty, S.; Meyer, S.; Lohren, H.; Große Brinkhaus, S.; Knight, A. L.; Caldwell, K. A.; Caldwell, G. A.; Karst, U.; Schwerdtle, T.; Bowman, A.; Aschner, M. (2014): The effetcts of pdr1, djr1.1 and pink1 loss in manganese-induced toxicity and the role of alpha-synuclein in C. elegans. Metallomics 6(3): 476 - 490 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3954834/
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== Abbildungen ==
 * ''Abbildung 1: ''Übersicht der neuroinflammatorischen Prozesse, eigene Darstellung nach der Quelle [[https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2019.00654/full|9]]
 * ''Abbildung 2:'' Homöostase der ROS, eigene Darstellung nach der Quelle [[https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2019.00654/full|9]]

== Tabellen ==
 * ''Tabelle 1:'' Entzündungsmediatoren, eigene Darstellung nach den Quellen [[https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2019.00654/full|9]] [[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3264815/|19]]
 * ''Tabelle 2: ''Symptome Manganismus, eigene Darstellung nach der Quelle [[https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1196/annals.1306.018|15]]