Osteoarthritis vizsgálata kutyákban

Osteoarthritis kialakulása

Osteoarthritis

Az osteoarthritis (OA) vagy osteoarthrosis a legelterjedtebb porcos ízületi bántalom világszerte. A megbetegedésnek három fő összetevője van: a struktúrporc károsodása, bántalma-arthrópiája; a gyulladás és az ízületben végbement strukturális változások miatt fellépő jelentős fájdalom; illetve az ezekből adódó funkció kiesése az adott ízületnek. Csökken a mobilitás, a mozgás mértéke.

Patológiai változások

Az OA kialakulása során a legjelentősebb változás, a porc mennyiségének csökkenése az ízületben, mely a későbbi stádiumokban kihat az ízületet határoló csontokra is. A megbetegedés kezdeti fázisában az ízületi felszín elveszti egyenletességét, szabálytalan kinövések jelennek meg rajta-osteophyta, fibrillálttá válik. A porcszövetből apró darabok válhatnak le, melyek belekerülnek a synovialis térbe, és ott tovább fokozzák a gyulladást, illetve tovább gátolhatják az ízület szabad mozgását. A porcszövet kismértékben hipercellulárissá válik, annak érdekében, hogy ellensúlyozni tudja a károsodást, visszaépítse a porcállományt.

A megbetegedés következő szakaszában mély árkok képződnek a porcszövetben, az extracelluláris mátrixban jelentősen lecsökken a II. típusú collagénnek a mennyisége. A chondrocyták száma is lecsökken, csoportokba rendeződnek, ezek körül kialakuló területeken még magas a proteoglycanok és glycoproteinek mennyisége.

Az OA végső szakaszában tovább károsodik a porcszövet, ezáltal sérül az ízületi felszín is, mely jelentős mértékben tovább rontja az ízület funkcióját, mobilitását. Ehhez társul a sérülés következtében megemelkedett fájdalom is. Ebben a szakaszban már jelentős mértékben lecsökken az extracelluláris mátrix glükozaminoglycan szintje.

További kutatások szerint nem csak az ízületi porc, és annak sérülése játszik jelentős szerepet az OA kialakulásában, hanem a csontvelő károsodása (BMLs), illetve az ízületi hártya gyulladásának-synovitisnek is jelentős hatása van a fájdalom és a gyulladás kialakulásában illetve az OA kórélettanában. Az OA kialakulásában további szerepet játszhat az elhízás/túlsúly, mely túlzott, adott esetben egyenlőtlen terhelést ad az ízületnek, így jelentős mértékben növeli a térd OA előfordulását. Egyes kutatások genetikai hátteret is felfedeztek a megbetegedés egyik okaként. Ilyenek az örökletes és veleszületett rendellenességek, deformitások, mint például öröklött csípő, vagy könyök dysplasia miatt kialakult OA (Sofat és munkatársai, 2014).

A fájdalom

Fájdalomérzés:

Célja, hogy a központi idegrendszert (KIR) tájékoztassa egy inger szervezetet károsító hatásáról. Bár a fájdalomérzet kellemetlen, mégis hasznos, ha az azt követő aktivitás megszünteti a károsító hatást.

A fájdalomérzet perifériás mechanizmusai:

A fájdalomérző receptorok, nociceptorok a vékony myelinhüvelyes Aδ- és a myelinhüvely nélküli C-rostok szabad végződéseiből állnak. A nociceptorok specifikusan a szervezetet károsító mechanikai, kémiai vagy hőingerekre érzékenyek.A fájdalomérző receptorok depolarizációjának sejt szintű mechanizmusa még nem teljesen tisztázott, de feltételezhetően a károsodott sejtekből felszabaduló hisztamin, bradikinin, egyéb peptidek és esetleg más kémiai anyagok váltják ki a receptorok depolarizációját.

A fájdalom KIR-i mechanizmusai:

Ha bőrt egy erős, ártalmas inger éri, kétféle fájdalomérzet alakul ki: a kezdeti, gyorsan kialakuló érzet, amely jól lokalizálható, az Aδ-rostok végén lévő nociceptorok közvetítik.

A később kialakuló, elhúzódó, ún. lassú érzet kiváltásáért a C-típusú rostok receptorai a felelősek. Erre a fájdalomtípusra jellemző, hogy nehezen lokalizálható, tompa, égő érzéssel jár együtt. A kétféle fájdalomérzetet közvetítő rostok különböző pályákon érik el a KIR-t. A gyors fájdalomérzetet közvetítő Aδ-rostok receptív mezője kisebb, ingerületvezetési sebessége nagyobb, és ezért az ingerület hamarabb éri a tractus spinothalamicuson keresztül az agykéreg elsődleges érző mezőjét, ahol a megfelelő areában kelt ingerületet. A lassú fájdalomérzésben szerepet játszó rostok C-típusúak, lassabban és sokkal diffúzabb módon érik el a KIR-t. A tractus spino-reticulo-thalamicus rendszeren ascendálnak, és a collaterális ágak elérik a formatio reticularist, aminek következtében a fájdalomérzet mellett emocionális reakciók is kialakulnak. Szintén ezzel magyarázható az a kellemetlen közérzet, ami a lassú fájdalomérzést kíséri. A kétféle fájdalom különböző reflexeket vált ki. A gyors fájdalom flexor, vagy nociceptív reflexet, ill. sympathicus választ (vérnyomásemelés, energiamobilizálás) vált ki. A lassú fájdalom esetén hányingert, erős verejtékezést, vérnyomáscsökkenést, és a vázizmok tónusának általános csökkenését lehet megfigyelni. (a zsigerekből eredő fájdalom hasonló reakciókat vált ki.)

A fájdalom központi gátlása:

A fájdalom ingereinek tovaterjedésében döntő szerepet játszik a gerincvelő dorsalis szarvában lokalizálódó, ún. „kapuzás” , amely a felsőbb idegrendszeri területekről gátlórostokat kap, és így szerepet játszik a fájdalomérzet csökkentésében. Egy másik szabályozórendszert az opioid peptidek képviselnek.

Fájdalomkisugárzás:

A zsigerek betegsége gyakran nem a zsigerben jelentkező fájdalommal, hanem valamely, akár távolabbi testrész felületének fájdalomérzetével jár. Az állatorvoslásban talán a legismertebb példa a recésgyomor-átfúródást követő szívburok-, rekeszizom- és hashártyagyulladást kisérő, erős martájéki túlérzékenység.

Egy adott bőrterület, illetve az ebből a szempontból hozzátartozó zsigeri szerv kapcsolatát az embrionális kor szelvényezettségéből vezetik le (Head-féle zónák). Az előbb említett példára vonatkoztatva az embrionális fejlődés során a rekeszizom a nyaktájékról vándorolt a has tájékára, és ezért beidegzése nyaki eredetű, tehát a rekeszizomból származó afferens rostok ugyanabba a gerincvelői szelvénybe futnak be, mint amelyikbe a nyaki bőrterületről érkező afferens rostok. Ennek alapján a fájdalomkisugárzást két teóriával magyarázzák:

1. fájdalomkisugárzás konvergenciaszabálya: a somaticus és a visceralis afferentáció ugyanazzal a neuronnal kerül synapticus kapcsolatba.

2. fájdalomkisugárzás facilitációs hatások: a zsigeri fájdalom ingerületét szállító rostok collateralisai a somaticus területről befutó afferens rosttal együtt ingerlik a spinothalamicus neuron postsynapticus membránját, és bár a somaticus inger ebben az esetben küszöb alatti, a két hatás együttesen tovaterjedő akciós potenciált vált ki (Rudas és munkatársai, 1995).

A Fájdalom kezelése

A következőkben néhány, az OA-t vizsgáló cikket dolgoztunk fel. Bár az OA számos más ízületben is előfordulhat, néhány, a térdízületre vonatkozó kísérletben dolgozzuk fel, hogy hogyan lehet az OA során kialakult fájdalmat mérni, valamint csökkenteni.

1.kísérlet:

Az 1. kísérletben a kutatók különböző perifériás és központi szinteken avatkoztak be a fájdalom kialakulásának mechanizmusába.

PERIFÉRIÁS MECHANIZMUSOK:

Citokinek: intraartikuláris MIA injekció növelte TNF alfa, IL-6 szinteket a térd synoviumban és a tokban. A nociceptív érző rostok perzisztens érzékenységét okozta mechanikai stimulus iránt. Mechanoszenzitív C rostok és A rostok növekedett spontán aktivitása volt kimutatható a térdben. A megemelkedett TNF-alfa érzékenyíti a primer afferenseket, így facilitálja az ízületi fájdalmat. A non szteroid gyulladáscsökkentő szerek azáltal enyhítik az OA okozta fájdalmat, hogy gátolják a TNF-alfát. Az IL-6, valamint az IL-1 béta érzékenyíti a primer nociceptorokat a térdben. Más proinflammatorikus citokinek, mint pl. IL-7 IL-17 és IL 18 is kimutathatóak voltak synovitisnél, subchondralis csont sérülésénél és porc homeostasis elváltozásnál a spontán vagy sebészetileg kiváltott OA-ban.

Neuropeptidek: a gyulladt synovia vazoaktív intestinalis peptidet (VIP)-et is termel, hogy fájdalom érzetet okozzon. A VIP ezáltal érzékenyíti a térdízület primer nociceptorait.

Cannabinoidok (CB): a perifériás CB1 receptorok aktiválása és a CB1 receptor agonisták lokális alkalmazása pl.: arachidonyl-2-klóretilamid (ACEA) csökkenti az afferens rostok mechanoszenzitivitását. Tranziens receptor vanilloid 1 (TRVP1) ioncsatorna antagonista csökkentette az ACEA hatékonyságát, így tehát elmondható, hogy a TRVP1 ioncsatorna érintett a CB1 receptor-mediálta fájdalomcsökkentő hatásában.

Mátrix metalloproteázok (MMP): cink dependens endoproteázok, amelyeknek fontos szerepe van az OA pathogenezisében. Az MMP inhibitoroknak fontos szerepe van az érzéstelenítés és fájdalomcsillapítás hatékonyságában. Osteochondralis érellátottság, chondropathia, teherviselési aszimmetria csökkentése többek között a hatása.

Egyéb bioaktív ágensek: Szfingozin-kináz 2 szelektív inhibitora, illetve szelektív rho kináz inhibitor, kinin B2 receptor antagonista. Javítja a teherviselést a sérült végtagon, valamint a porc degradációt is csökkenti. Reaktív oxigéngyökök: rebamipide. A prosztaglandinok (PGE-k), Nerve Growth Factor (NGF), noradrenalin (NA) csatornák, angiogenesis inhibitorok és a hyaluronsav is rész vesznek az OA fájdalom kialakításában.

GERINCVELŐI MECHANIZMUSOK:

Glia sejtek/citokinek: OA modellben a microglia sejtek hiperaktivitása 7-28. nap között volt megfigyelhető, valamint reaktív astrocyták jelenléte a 28. napon.

TRPV1: TRPV1 szintek magasabbak voltak a térdet beidegző primer neuronokban.

Neuropeptidek: emelkedik az mRNS expresszió MIA után a Dorsal Respiratory Group (DRG) neuronokban, és a synoviában, periosteumban és subchondralis csontban megnő az immunreaktivitásuk.

Neuropathiás komponensek: idegsérülés markere ATF 3 (transzkripciós faktor) szintje emelkedik a DRG-ben.

SUPRASPINALIS MECHANIZMUSOK:

Elektroakkupunktúra szignifikánsan javította az MIA indukálta végtag inkapacitást (Zhang és munkatársai, 2013).

2.kísérlet:

A viselkedésbeli változások jó jelzők az OA súlyosságára és a fájdalom mértékének megítélésére kutyákban (Vertical ground reaction forces (PVF, vertical impulse)). A fizikai aktivitás a funkcionalitás jó mutatója, temetered motor activity (MA) objektív viselkedési módszer a funkcionalitás és az általános állapot felmérésére.

Módszer: Kontroll és terápiás diéta 90 napon keresztül.

A mért adatok:

Kinetic force platform gait analysis (PVF BW)

Client Specific Outcome measures (CSOM)

ELectrodermal activity (EDA)

Criterion validities

Motor activity

Multifactorial pain questionnaira (MFQ)

Eredmények:

A PVF volt a legjobb eredménnyel, CSOM, MA kevésbé volt szignifikáns a diéta hatásaira. A vizsgált állatok kora, neme, radiográfia által meghatározott OA súlyossága nem volt hatással a PVF értékekre. CSOM: szubjektív kérdőív az állat általános életminőségére vonatkozóan, a tulajdonos véleményére támaszkodva. Nem volt teljesen összhangban a PVF eredményekkel, amelyek azonban a CSOM-mel ellentétben objektíven tudták mérni a diéta hatásait. MA: inkább CSOM-mel van korrelációban, mint a PVF-fel. EDA nem szolgált szignifikáns eredményekkel. CSOM-t MA-t együttesen hatékonyabban lehetne alkalmazni. Az állat általános életminőségét, és fizikai aktivitásást vizsgálja mindhárom módszer, azonban az egyik objektív MA), míg a másik szubjektív módszer (CSOM), így átfogóbb képet tudna adni az állat valós állapotáról.

A diéta nem tűnt igazán hatékony terápiának (Rialland és munkatársai, 2012).

3.kísérlet:

• A 3. kísérletben szubjektív módon vizsgálták az állatok viselkedésbeli- és mozgásváltozásait a fájdalom mértékének felmérésére.

Elektrofiziológia: a perifériás idegek érzékenyebbek lesznek a fájdalomkeltő ágensek helyi kibocsátása miatt, ezek a nociceptorok intenzívebben kezdenek el működni, plaszticitás változásokat okoznak a másodrendű neuronokban a gerincvelő hátsó szarvában és ez vezet központi érzékenyedéshez.

A C és A delta rostoknak rendelkeznek mechanikai nyitásra érzékeny ioncsatornákkal. Ezek a csatornák csak az ízület elmozdulására nyílnak, ezzel idegi impulzusokat generálva. Ezek a csatornák érzékennyé válnak az ízület degenerációjának hatására. Nem maga az MIA hatására nyílnak ezek a csatornák, hanem az MIA hatására bekövetkező ízületi degeneráció, illetve kémiai mediátorok felszabadulására. Azonban a neuronok tüzelési aktivitása nem korrelál az ízület sérülésének mértékével. A másodrendű neuronok a gerincevelő hátsó szarvának V-VI laminájában szintén hiperérzékennyé válnak. Kutatások bizonyították, hogy a microglia sejtek hozzájárulnak a központi érzékenyedéshez, és, hogy ezen szatellita sejtek gátlásával elérhető lehet a fájdalom csökkentése a sérült ízületben.

Fájdalom kiváltotta viselkedés, viselkedésváltozás:

Megvalósítható különböző viselkedési tesztek elvégzése laboratóriumban külső környezeti hatásokra pl. mechanikai, hő, kémiai stimukusok. Von Frey szőr algesiometry (a fájdalom mérése): mechanikai allodyniát gyakran mérik a hátsó végtag dorsalis felszínén a mechanikai érzékenység küszöbértékének meghatározására. Vocalizáció, hangadás: sok emlős kommunikálja a hangulatát, állapotát és identitását hangadással. A különböző hangadások akusztikai frekvenciája, valamint hossza kódolja az állat fiziológiai és pszichológiai jóllétét.

Gait analysis: A megváltozott ízületi kinematika miatt az OA betegek abnormális mozgásmintázatokat mutathatnak. Jelentkezhetnek kompenzatorikus mozgások, amelyek minimalizálják az ízület fájdalmát. Nehéz elkülöníteni azonban, hogy a megváltozott mozgás az OA fájdalom miatt alakult ki, vagy az ízület biomechanikai megváltozásának következménye. Két formája ismert a gait analízisnek: statikus teherviselés, és dinamikus gait analysis.

Spontán fájdalom viselkedések: Activity based assessment (testmozgáson alapuló vizgálatok), Facial expressions (az arc kifejezései), idegi degenerációban való részvétel (Malfait és munkatársai, 2013).

Összefoglalás

Az általunk olvasott cikkek alapján, amelyek az Észak-Amerikai adatokra vonatkoznak, a kutya populációban az OA prevalenciája a felnőtt állatok esetén 20%, a 8 évnél idősebb állatok esetén pedig már 80% (Rialland és munkatársai, 2012). Az OA krónikus betegség, tehát az állat egész életére hatással van a betegség kialakulásától kezdődően. A kutyák életminőségének nagyon meghatározó tényezője a mozgás, az aktivitás, hangulatukat, játékosságukat is ezzel tudják leginkább kifejezni. Leendő állatorvosként fontos lesz, hogy képesek legyünk megállapítani a fájdalom mértékét és mibenlétét.

"The different mechanisms and manifestations of pain are complex; and unlike humans, animals can not be comforted by the knowledge that pain will subside or improve (Sharkey, 2013)."

Irodalomjegyzék

• Malfait, A.-M.; Little, C.-B.; McDougall, J.-J. (2013): A Commentary on Modelling Osteoarthritis Pain in Small Animals. Osteoarthritis Cartilage 21:(9) 1316-1326

• Rialland, P.; Bichot, S.; Moreau, M.; Guillot, M.; Lussier, B.; Gauvin, D.; Martel-Pelletier, J.; Pelletier, J.-P.; Troncy, E. (2012): Clinical validity of outcome pain measures in naturally occuring canine osteoarthritis. BMC Veterinary Research 8:(162) 1746-6148
• Rudas, P.; Frenyó, V. L.; Bartha T.; Kacskovics I.; Muray T.; Szlamka P.; Zolnai A. (1995): Az állatorvosi élettan alapjai. 518-524
• Sharkey, M. (2013): The Challenges of Assessing Osteoarthritis and Postoperative Pain in Dogs. The AAPS Journal 15:(2) 598-604
• Sofat, N.; Kuttapitiya, A. (2014): Future directions for the management of pain in osteoarthritis. Int J Clin Rheumtol 9:(2) 197–276
• Zhang, R.-X.; Ren, K.; Dubner, D. (2013): Osteoarthritis pain mechanisms: Basic studies in animal models. Osteoarthritis Cartilage 21:(9) 1308-1315