A StAR protein működése
Contents
Bevezetés
A szervezetben az endokrin szabályozásért többek között számos szteroid hormon felelős. Ezen szteroid hormonok szintéziséhez koleszterinre van szüksége az egyes sejteknek. A szintézis kezdeti, univerzális lépése (koleszterinből-pregnenolon átalakulás) a sejt mitokondriumán belül zajlik le. Ehhez a koleszterint be kell juttatni a sejt mitokondriumába, valamint azon belül szállítani kell azt a belső mitokondriális membrán mátrix felőli oldalán lokalizálódó 20,22-dezmoláz, más néven oldallánc hasító enzimhez (P450scc). A StAR protein (Steroidogenic acute regulatory protein), azaz a ”Szteroidképző kritikus szabályozó fehérje” lesz a koleszterin szállításának szabályozásában résztvevő fehérje. (Kallen, 1998)
Szerkezete
Emberben egy 285 aminosavból felépülő fehérje (1. ábra). Működése során kétlépésben jut be a mitokondriumba. A fehérje 195. aminosavának, a szerinnek a foszforilációja jelentősen megnöveli az aktivitását. Valójában az úgynevezett StART domain család fehérjéi közé tartozik. Úgy is ismerik, mint STARD1 (START domain-containing protein 1). (Arakane, 1997)
|
Azt feltételezik, hogy kis hidrofób zsebbel rendelkezik a fehérje, amiben egy koleszterin molekulát képes megkötni és így szállítani. Ez a kis üreg az említett START doménhez tartozik. A másik fő szerkezeti elem a mitokondriális transzportért felelős N terminális domén (62 aminosav). Habár bizonyított, hogy a StAR a mitokondriumot célzó N terminális domén hiányában is serkentheti a sejtek hormonszintézisét, a fehérje így is elvégzi a koleszterin transzportját (kísérleti körülmények között). A StART-nak két funkcionálisan jelentős eleme a C-terminális alfa hélix, valamint az annak tövében elhelyezkedő, már említett, üregszerű koleszterin kötőhely. Itt többségében lipofil aminosav oldalláncok találhatók, a 168. helyen lévő glutaminsav, valamint a 187-es számú arginin közötti hídszerű ionos kötést, mint poláris elemet leszámítva a molekula ezen a szakaszon apoláros. (Alireza Roostaee, 2008)
Funkciója
A mitokondrium egy külső és egy belső membránból épül fel. A koleszterint át kell juttatni először a külső membránon, majd a belső membránon. A belső membránon a citokróm családba tartozó P450scc (CYP11A1) fogja a koleszterin oldalláncát elsőként enzimatikusan hasítani. Ez az első lépése a szteroid hormonok szintézisének. A két membrán közötti rész vizes közeg, tehát a zsíroldékony koleszterin nem tud áthaladni itt, csak ha egy szállító fehérjéhez kötődik. A számos szállító fehérje közül napjainkra világossá vált, hogy a legfontosabb a StAR. (Stocco, 2005)
Szintézise
Mitokondriális eredetű fehérje, aminek a termelődését a sejt stimulálja szteroid hormongyártás során, bizonyos trophormonok (elsősorban ACTH) hatására. A szintézise cAMP-n, mint másodlagos hírvivőn keresztül történik, ami egy foszforiláción át képes szabályozni a fehérje génjéről történő transzkripciót. (Alireza Roostaee, 2008).
Valamennyi szövetben szintetizálódik, ami szteroid hormont képes előállítani. Többek között a mellékvesekéregben, az ivarszervekben, az agyban, a nem emberi placentában. Egyedül eddig a humán placentában nem találták meg. Az alkohol negatívan befolyásolja szintézisét. (Srivastava, 2005)
Feltételezett működése
A pontos mechanizmusa a szállításnak még a mai napig nem teljesen tisztázott. Számos feltételezés létezik a működésére. Egyes feltételezések szerint a StAR egyszerre több koleszterin szállítását végzi, egyfajta koleszterin csatornát képezve. Más elképzelések szerint a külső-belső membrán között olyan morfológiai változást okoz, ami lehetővé teszi a koleszterin beáramlását. Megint másik elképzelés szerint a perifériás benzodiazepin receptorral (PBR) együttműködve, Cl- kiáramlás mellett teszi lehetővé a koleszterin beáramlását. (Stocco, 2005)
Egyelőre nem tisztázott, hogy a StAR a koleszterint szabad formájában köti meg vagy membránokból, intracelluláris zsírcseppekből, micellákból vonja el. A kutatók kísérletesen egyik verziót sem tudták elvetni. Azt, hogy a fehérje hogyan segíti a koleszterin transzportot, a külső és a belső mitokondriális membrán között, máig nem tudjuk. (Alireza Roostaee, 2008)
Ha koleszterin nem kötődik a fehérjéhez, a teljesen feltekeredett szerkezetű alfa hélixszel bíró és a részlegesen feltekerdett alfa hélixszel végződő StAR molekulák egyensúlyban vannak az oldatban, egymásba folytonosan átalakulnak. A koleszterin kötődése stabilizálja, hőre ellenállóvá teszi a START domént, a kapcsolódás indukálja a C-terminális alfa hélix feltekeredését, de a fehérje többi része változatlan marad. Tekinthetjük az alfa hélix stabilizálódást, feltekeredését egy zár mechanizmusnak, ami a koleszterint rögzíti, ha már az a kötőhelyre került. Ezzel szemben a lazább C-terminális lehetővé teszi a szteránváz bejutását a lipofil üregbe. Energetikai jellemzők arra engednek következtetni, hogy bizonyos hidrogénhíd kötések felszakadása, valamint értelemszerűen az apoláros kolesztrein bekötése során új hidrofób kötések kialakulásával stabilizálódik a kolesztrein-StAR komplex. (Alireza Roostaee, 2008)
Mutációja
A StAR élettani jelentőségét igazolják azok a tanulmányok, melyek szerint az LCAH (lipoid congenital adrenal hyperplasia) StAR rendellenességekből adódik. LCAH fennállása esetén a koleszterin nem alakítható át pregnenolonná, így a kortizol szintézis zavart szenved, mely megemelkedett ACTH szinthez vezet a feedback mechanizmus kiesésének következtében. Az ACTH fokozza a koleszterin felhalmozódását a sejtekben koleszterinészter formájában. LCAH esetén a mutáció a fehérje START (STAR-related lipid transfer) doménjét érintik, különösen annak is a C-terminális részét. A fehérjének különböző helyeken bekövetkező mutációi eltérő működésbeli zavarokhoz vezetnek. Az F267Q egy mutánsforma, amely az alfa hélix C-terminális kötőhellyel határos részén tartalmaz aminosavbeli módosulásokat. Ebben a StAR variánsban a koleszterin kötődés által indukált termodinamikai stabilitás, valamint a kötéserősség szignifikánsan csökkent. Ezek mellett a szteroidképző aktivitás is elmarad a várhatótól. Feltételezhető tehát, hogy az alfa hélix mind a koleszterin kötésben, mind a szteroid szintézist szabályozó egyéb folyamatokban szerepet kaphat. LCAH-s betegeknél gyakori mutáns az úgynvezett R182L. Ennél a változatnál a fehérje felületéhez közeli részén észlelhető az aminosav szekvenciában változás, a mutáció sem az alfa hélixet, sem a kötőhelyet nem érinti. Az elvártaknak megfelelően a koleszterin kötő képesség nem mutat semmiféle változást, viszont a szteroidképző aktivitás csökken. Ezt a megfigyelést a koleszterin szállításban szerepet kapó egyéb fehérje faktorokhoz való kötődés hiányával magyarázhatjuk. A felületen bekövetkező változás lehetséges, hogy a harmadlagos szerkezetet módosítva vezet az egyéb koleszterin tarnszportban résztvevő fehérje faktorokkal való interakció zavarához. (Alireza Roostaee, 2008)
Összegzés
Irodalomjegyzék
Kallen CB et al: Steroidogenic acute regulatory protein (StAR) is a sterol transfer protein.1998, 273 (41):26285-8, URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9756854, Megtekintve: 2016.03.21.
Alireza Roostaee et al: Cholesterol binding is a prerequisite for the activity of the steroidogenic acute regulatory protein (StAR), Biochemical Journal 2008, 412 (3) 553-562, DOI: 10.1042/BJ20071264, URL: http://www.biochemj.org/content/412/3/553, Megtekintve: 2016.03.24.
Arakane F, et al: Phosphorylation of steroidogenic acute regulatory protein (StAR) modulates its steroidogenic activity. 1997, 272 (51):32656-62, URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9405483, Megtekintve: 2016.04.03.
Stocco DM et al: Multiple signaling pathways regulating steroidogenesis and steroidogenic acute regulatory protein expression: more complicated than we thought. 2005, 19 (11):2647-59. Epub 2005 Apr 14. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15831519, Megtekintve: 2016.04.03.
Srivastava VK et al: Effect of ethanol on follicle stimulating hormone-induced steroidogenic acute regulatory protein (StAR) in cultured rat granulosa cells. 2005, 37 (2):105-11. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16584974, Megtekintve: 2016.04.03.
Anuka E et al: Expression and roles of steroidogenic acute regulatory (StAR) protein in ‘non-classical’, extra-adrenal and extra-gonadal cells and tissues, 2013, 371 (1-2):47-61. doi: 10.1016/j.mce.2013.02.003. Epub 2013 Feb 13. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23415713, Megtekintve: 2016.04.03.