• Szexualitas_Elettana

A szexualitás élettana

• A szexualitás különböző összetevőinek hátterével napjainkban sokféle céllal foglalkoznak a szakértők. Ilyenek lehetnek például a hústermelő állatok gyorsabb szaporodásáért tett erőfeszítések, vagy a társállatok jóllétének biztosítása. Mivel ez a jelenség igen nagy számú és összetett fejlődéstani, illetve élettani folyamatok sorozata, ezért szinte lehetetlen valamennyit ezen esszé keretein belül ismertetni. Ettől függetlenül igyekeztünk minél sokoldalúbb képet nyerni a szexualitás élettanáról, így a kromoszómáktól elkezdve, a női nemi ciklus befolyásolásán, valamint egyéb, maternális faktorok ismertetésén keresztül, a feromonok hatását is megvizsgáltuk.

A gonádok és az agy nemi differenciációja

Modellek

• A kezdetleges modell szerint a tesztoszteron a hímek agyát masculinizálja, így a nőstény, alapméretezett formától differenciálja. Az Y kromoszómával rendelkező egyedek agya, melyek a korai életben kitettek tesztoszteronnak, nagymértékben reagálnak a későbbiekben a hím-tipikus párzási viselkedésre (Phoenix és mtsai, 1959). A modell szerint a nőstények spontán módon (hormonális stimuláció hiányában) képessé válnak lordosis reflex (ösztruszban lévő nőstények hím jelenlétében a farukat megemelve a pérájukat mutogatják) expresszálására az ösztradiol és/vagy progeszteron (E2; P4) válaszreakcióval. A nőstények tehát semleges vagy alapértelmezett nemnek tekinthetők, amik hormonális stimuláció nélkül alakulnak ki.

• Ezt egy összetettebb elmélet váltotta fel, ami kimondja, hogy az agyra kifejtett szexuális hatásokat genetikai, hormonális és környezeti faktorok egyaránt befolyásolják. Ezek a tényezők több egymástól független mechanizmuson keresztül hatnak (Arnold, 2012; Sekido, 2014; Grgurevic és Majdic, 2016; McCarthy, 2016; McEwen és Milner, 2017; Forger, 2018; McCarthy és mtsai, 2018). Az új, komplexebb elmélet hátterét szövettenyészeteken, illetve élő állatokon végzett kísérletek képezik. A hím és női nemű egyedekből nyert idegsejttenyészeteket összehasonlítva az egyik legszembetűnőbb eltérés, hogy a nőstényekében magasabb a dopaminszint (Sibug és mtsai, 1996; Grgurevic és Majdic, 2016). Ez a vegyület hatással van a genitális reflexekre és párzási mintázatokra a D2-dopaminerg receptorokon keresztül hatva. Ezzel szemben az Y kromoszómával rendelkező egerekben vazopresszint szekretáló idegsejtek száma sokkal nagyobb volt, mint a nőstény egerekben. A két kísérlet alapján elmondható, hogy a hormonoknak a génekhez képest sokkal jelentősebb hatása van a rágcsálók szexuális agyi differenciációjára és viselkedésére (Arnold és Chen, 2009; Ngun és mtsai, 2011; Arnold, 2012).

Kromoszómális, hormonális és idegi tényezők

Kromoszómális faktor

• A kromoszómális nem (XX vagy XY) meghatározza a gonadális nemet az Y kromoszómán lévő SRY gén révén, amely más járulékos génekkel együtt vezet a here kialakulásához. A herék tesztoszteront szekretálnak, amely közvetlenül, vagy ösztradiolba történő átalakulása révén felelős a szexuálisan megkülönböztetett morfológiai, élettani vagy viselkedésbeli tulajdonságok kialakulásáért. Madarakban is kutatták a kromoszómák és gonádok közti összefüggéseket. Ezekben az állatokban a hímek a homozigóták (ZZ), a nőstények pedig a hemizigóták (ZW). A legfrissebb kutatások rámutattak, hogy a Z-kromoszómán található egy bizonyos gén (DMRT1), melynek mennyisége határozza meg madarakban a gonádok fejlődését. A nőstények kromoszómájában egy, a hímekében kettő ilyen gén található (Smith és mtsai, 2009; Ayers és mtsai, 2013).

Hormonális háttér

• A tesztoszteron vagy metabolitjának szerepe a szexuális differenciáció során nem az, hogy stimulálja a hímspecifikus gének expresszióját, ellentétben a korábbi feltételezéssel. Sokkal inkább egy olyan gátlás eltávolítása, amely megakadályozza ezt a kifejeződést. A hím és nőstény egyedek agya több tényezőben is eltér egymástól, például az enzimaktivitásban. A perinatális nőstény agyak nagyobb DNS-metil-transzferáz enzim (Dnmts) aktivitással rendelkeznek, mint a hímek. A hímek korai tesztoszteron-expozíciója csökkenti a Dnmts aktivitását, redukálva ezzel a DNS-metilációt, és felszabadítva a hím géneket az epigenetikus elnyomásból (Nugent és mtsai, 2015). Ezek a hatások lehetnek transzgenerációsak is, azaz az utódok harmadik generációjáig megfigyelhetőek, amennyiben az egyedeket nem éri módosító hatás.

• Friss tanulmányok feltárták a szexuál-szteroidok különböző mechanizmusait, melyekkel az agyat befolyásolják. (McCarthy és Arnold 2011; McEwen és Milner, 2017). A korábbi feltételezés az volt, hogy a szteroidok a gonádokban termelődnek, és onnan jutnak az agyba, ahol kifejtik hatásukat a szexuális viselkedés aktivációjában. Későbbi kutatások azonban igazolták, hogy ezek a szteroidok közvetlenül az agyban is szintetizálódhatnak koleszterinből. Ez a felfedezés vezetett a neuroszteroidok fogalmának bevezetéséhez (Baulieu és Robel, 1990; Baulieu, 1998; Baulieu és Robel, 1990; Robel és Baulieu, 1994; Tsutsui és mtsai, 1999).

• A 20. század második felében az összes szexuálszteroid intracelluláris receptorát azonosították. Receptor antagonisták és transzkripció vagy transzláció gátlók alkalmazásával kimutatták, hogy a szteroidok részt vesznek a szexuális videlkedés kialakításában ezen receptorokhoz való kötődésük révén. Bizonyos körülmények között az intracelluláris receptorok speciális koaktivátorokat igényelnek. A koativátorok javítják a célgén aktiválását és transzkripcióját a DNS átalakításával (hiszton-acetilációval és metilezéssel), valamint az általános transzkripciós mechanizmus és végül az RNS-polimeráz befolyásolásával (McKenna és mtsai, 1999). A szteroid receptor koaktivátor-1 (SRC-1) szorosan kapcsolódik a progeszteron receptorhoz, és elengedhetetlen ennek a receptornak a teljes transzkripciós aktivitásához. Ezen kívül az androgén receptorhoz is van affinitása, mely hímekben jelentős. Az SRC-1 volt a család első azonosított fehérjéje, amely mára több mint 300 tagra nőtt.

• Számos kísérlet igazolja a szteroidok azon hatásait az agyműködésre, ami nem jár génátírással a receptorokhoz való kötődés után, ugyanis túl gyorsan zajlanak le ahhoz. Egy patkány kísérlet bizonyította, hogy a patkányba beadott ösztradiol, 20-30 perc elteltével erőteljesebb szexuális viselkedést vált ki. Az ösztrogéneket a szexuális viselkedés mellett az agresszivitással is kapcsolatba hozzák.

Idegi háttér

• Tanulmányok rávilágítottak arra, hogy a feminizáció és masculinizáció idegi hátterében egymástól független folyamatok állnak. Ezt prezentálja az a kísérlet, melyben négy csoportot különítettek el: pubertás előtt overiectomizált nőstények, kontroll nőstények, pubertás előtt kasztrált hímek és kontroll hímek. A négy csoport egyedeinek agyát megvizsgálva azt az eredményt kapták, hogy a nőstény kontroll csoporton kívül mindegyik állat mediális prefrontális kérgében megnövekedett a gliasejtek száma. Ezek alapján kijelenthető, hogy a gliasejtek számát csökkentő anyag csak a petefészekből származik, a heréből nem (Koss és mtsai, 2015).

Külső környezetihatások

• A szexuális különbségek kialakulásában a környezeti hatások is szerepet játszanak (McCarthy és Arnold, 2011). A következőkben néhány külső környezeti hatást vizsgálunk meg, legfőképpen maternális tényezőket. Egyes tanulmányok kimutatták, hogy azonos ivarú állatok esetében, ugyanolyan környezeti hatásokra adott szexuális válasz akár ellentétes is lehet. Standard körülmények között eltérő nemek esetén ugyanolyan mértékű stressz, különböző mértékű válaszreakciót váltott ki (Shors és mtsai, 2001, 2004; Reich és mtsai, 2009; Joel 2011, 2012).

Anogenitális nyalogatás

• Kimutatták, hogy kan kutyakölykökben az alaposabb maternális anogenitális nyalogatás hatására a musculus bulbospongiosus gerincvelői magjában több motoneuron található. Ez az anyai tevékenység szerepet játszik az ösztrogén α-receptor metilációjában és génexpressziójában is (Moore és mtsai 1992; Kurian és mtsai, 2010). Az ösztrogén ezen a receptoron keresztül, eltérő mértékben több szervre is hatással van, például a reproduktív szervekre és a központi idegrendszerre is (Bondesson és mtsai, 2015).

Maternális stressz

• A vemhesség alatti maternális stressz bizonyított demaszkulinizációs hatással bír az utódokra nézve. A prenatális stressz a hormonális egyensúly felborulásához vezet az anyaállatban. Ez az utódokban csökkent tesztoszteron szintet indukál, amely a hímek felnőttkori szexuális viselkedésére gyakorol hatást. Kísérletekben picrotoxint alkalmaztak stresszorként pre- és posztnatálisan is, mely a GABA receptorokon keresztül hatva okoz szexuális viselkedésbeli elváltozást hím utódokban (Teodorova és mtsai, 2002).

Magzati lokáció az anyaméhben

• Az anyaméhben való elhelyezkedés, a magzatok egymáshoz viszonyított helyzete és a magzatok ivara befolyásoló faktorként hat bizonyos emlős állatokban. Bizonyított, hogy ha egy egér magzat a méhszarv végénél helyezkedik el tápanyagban gazdagabb vért kap, mely a születéskori testsúlyban is megmutatkozik (Bulman-Fleming és Wahlsten, 1991; vom Saal és Dhar, 1992; Wise és Christenson, 1992; Ryan és Vandenbergh, 2002). Azok a magzatok, melyek nem a méhszarv végénél helyezkednek el a következőképpen pozicionálódhatnak (ábra). Két hím ivarú magzat között (2H), két nőstény között (0H) vagy egy hím és egy nőstény magzat között (1H) (Ryan és Vandenbergh, 2002).

• Általában a hím magzatok a fejlődés korai szakaszában már emelkedett mennyiségben bocsátanak ki tesztoszteront. Ezzel szemben a nőstény magzatok a fejlődés csak későbbi szakaszában fogják ezt tenni az ösztradiollal. Szteroidok lévén ezek a hormonok diffúzan tudnak a magzatvíz közvetítésével egyik magzatból a másikba jutni. Ennek köszönhetően azoknak a magzatoknak a vére, mely két hím ivarú magzat között (2H) helyezkedik el, nagyobb koncentrációban tartalmaz tesztoszteront és kisebb mennyiségben ösztradiolt, mint a 0H helyezkedésűek. Mivel a 2H magzatok nagyobb koncentrációban jutnak androgénekhez, így egy növekedett mértékű maszkulinizáció következik be, mely a későbbiekben megmutatkozhat anatómiai, élettani és etológiai téren is. Azoknál a női ivarú magzatoknál, melyek 0H helyezkedésűek pedig fokozott feminizáció jelentkezik (Ryan és Vandenbergh, 2002).

Feromonok

• A feromonok olyan kémiai anyagok, melyek segítségével létrejön a faj egyedei közötti kommunikáció, szociális, illetve szexuális kapcsolatok során. Ezen kívül felelősek még a fajtársak közötti kötődések kialakulásában, ami a szociális és szexuális kötődést fogja kialakítania posztanális élet során. Ezért is hívják a feromonokat “szociohormonnak”, és a “szerelem illatának” is.
• Ezen változások úgy valósulnak meg, hogy a kémiai információk a Jacobson-féle szervből a járulékos szagló rendszerbe jutnak. Innen a központi idegrendszerbe, azon belül is a bulbus olfactoriusba, ahol egy úgynevezett “szagtérkép” alakul ki (Friderich és Korschig, 1998; Uchida és Takahashi, 2000; Mori és Takahashi, 2006). A szaglóhagymából a limbikus rendszeren keresztül az amygdalába továbbítódik az információ. Ez felelős az agresszió, érzelmek és szexuális viselkedés kiváltásáért, így a feromonok válaszreakciója is ehhez köthető. A feromonokat az állatok a külvilágra juttatják a nyálukból, a vérükből, a szöveteikből, de még a légzőrendszerükből is. A feromonok már kis koncentrációban hatékonyak, és különböző vegyületekből állnak. Az aktivitását a fő összetevője határozza meg, amely a járulékos összetevők szerkezetétől és arányától függ (Hauser és mtsai, 2008).
• A feromonokat három nagy csoportba sorolhatjuk:
• “Releasing” feromonok, amik serkentik a központi idegrendszert, így gyors reakciót váltanak ki az állatok viselkedésében. Ezen vegyületcsalád hatására az ivari dimorfizmus jellemző. Ezek felelősek az egyedi felismerésért, a fajtársak megkülönböztetéséért, az anya-újszülött kapcsolatáért, de még a biztonságos, nyugodt környezet megteremtéséért is. Hatással van a szexuális kapcsolatok kiváltására is, ilyen az udvarlás, párzás és a kötődés. Bár a fajtársak között a párzásra pozitívan ható változásokat indukál, a ragadozó, vagy konspecifikus fajtárs jelenlétében gátolják a reprodukciós viselkedést (Rivard, 2012).
• “Primer” feromonok azok, amik befolyásolják a viselkedést a hormonszintek függvényében. Ennek megfelelően serkenthetik vagy gátolhatják az ivarérést, stimulálhatják a hormonfelszabadulást, megszakíthatják a beágyazódást, siettethetik vagy késleltethetik az ivari ciklus kialakulását, illetve gátolhatják a reprodukciót (Rivard, 2012).
• A harmadik csoportba a riasztó feromonoktartoznak, melyek feladata a fajtársak figyelmeztetése a közelgő veszélyre.
• Kísérleteket végeztek rágcsálókon, melyekben megvizsgálták a viselkedésük változásait különböző feromonok hatására (Wolfensohn és Lloyd, 1994; Rivard, 2012).
• Eredményként azt kapták, hogy az ellentétes nemű egyedek vonzóak egymás számára, a laktáló nőstény állatok odavonzzák utódaikat, és az éppen megtermékenyített nőstényekben megakadályozza a beágyazódást az idegen hímek illata. Ezek mellett pedig mind a nőstényekben, mind a hímekben agressziót váltanak ki az idegen állatok szaganyagai. A szaporodásbiológiában fontos, hogy a növendék nőstények ivarérése hamarabb következik be hím egyedek szaganyagának jelenlétében. Viszont, ha túl sok káros feromon gyűlik össze a levegőben, a túl nagy egyedsűrűség miatt, akkor gátlódik a szaporodási viselkedés.
• A feromonok klinikai vonatkozásaival a feromonterápia foglalkozik. Ennek legfőbb célja és felhasználása, hogy javítsunk az állatok jóllétén, különböző helyzetekben megnyugtassuk őket, illetve ciklusindukcióra is használhatók (Rivard, 2012) Előnyeik, hogy az adagolásuk könnyű, fajspecifikusak, majdnem azonnali a hatásuk és nincsenek mellékhatásaik.
• Az haszonállat-tenyésztésben is használatosak a feromonok. Kísérletet végeztek bikákon tehenek ivarzás alatt termelődő feromonjaival. Ennek eredményeként a hím egyedek libidója megnövekedett, és a spermavétel előtt nyugodtabbak és könnyebben kezelhetők lettek (Rivard és Klemm, 1990, Presicce és Brockett és mtsai, 1993).
• Más kísérletek azt is bebizonyították, hogy szűz kocasüldők ivarzását szinkronizálni lehet △-4-androszten tartalmú sprével.

A szexuális orientáció

• A szexuális orientáció az egyed társválasztását meghatározó nemi irányultság. Ennek kapcsán egyelőre kevés bizonyíték áll fenn arra vonatkozólag, hogy a születés utáni, szociális tényezők hatással lennének rá, viszont regulációja genetikai és hormonális szinten jelentős mértékű (Bailey és mtsai, 2016).
• A szexuális orientációnak alapvetően három típusát különíthetjük el: heteroszexualitás (emocionális, szexuális vonzódás az ellenkező nem iránt), homoszexualitás (emocionális, szexuális vonzódás az azonos nem iránt) és a biszexualitás (emocionális, szexuális vonzódás mindkét nem irányába) (Roselli, 2018). Az állatok esetében a legkirívóbb viselkedésbeli ivari dimorfizmus a szexuális orientációban, tipikusan az ellenkező nemű szexuális partner preferenciájában mutatkozik meg (Roselli, 2018). Patkányokkal végzett kísérletek bizonyították, hogy a hipotalamusz nucleus preopticus mediális területének léziója hím állatokban megváltozott partner preferenciát okoz. A kezelt hímek több időt töltöttek azonos nemű fajtársaikkal. További megfigyelés esetén az is kiderült ezen hímek esetén, hogy a szexuális viselkedés is csökkent tendenciát mutatott. Nőstényeknél nem volt változás (Paredes és mtsai, 1998; Roselli, 2018).
• Azonos neműek közötti szexuális interakció a természetben is előfordul állatok között, melynek különböző szociális céljai (üdvözlés, agresszív viselkedés utáni „kibékülés”, dominancia, stb.) vannak. Bizonyos háziasított nyugati juhfajták kosainál jellemző az androphilia (hímek iránti vonzódás). Ennek genetikai hátterében az oSDN (ovine sexually dimorphic preoptic nucleus) állhat, mely nagyobb és neuronokban gazdagabb a jerkék és a hím orientált juhok esetében. A méretbeli eltérés már prenatális korban kifejlődik a genitáliák megjelenését követően, a tesztoszteron hatására, viszont postnatális hormonok már nem játszanak szerepet annak kialakulásában. Ezek az adatok nemcsak azt feltételezik, hogy a szexuális differenciáció már magzati korban kialakul, de arra is rávilágítanak, hogy az oSDN meghatározó jelentőségű a szexuális orientáció fejlődésében is (Roselli, 2018).
• Mindent összefoglalva elmondhatjuk, hogy a szexualitás sokkal több komponensből áll, mint azt valaha is gondoltuk volna. Végig tanulmányozva a szexuális orientáció fogalmi körét, megismerve a fejlődéstani, hormonális, idegi, genetikai és egyéb befolyásoló faktorokat egy igen komplex képet kapunk a szexualitás élettanáról.

Hivatkozások

• Link: http://www.agrarlapok.hu/sites/default/files/mal_2018_03.pdf#page=43 Friedrich, R. W. – korschig, S. I.: Chemotopic, combinatorial, and noncombinatorial odorant representations in the olfactory bulb revealed using a voltage-sensitive axon tracer. J. Neurosci., 1998. 18. 9977–9988. Hauser, R. – Marczak, M. et al.: A preliminary study for identifying olfactory markers of fear in the rat. Lab. Animal Europe, 2008. 8. 32–36. Mori, k. – Takahashi, y. k. et al.: Maps of odorant molecular features in the mammalian olfactory bulb. Physiol. Rev., 2006. 86. 409–433. Presicce, G. A. – Brockett, C. C. et al.: Behavioural responses of bulls kept in artificial breeding to counds presented for olfaction, taste or with topical nasal application. Appl. Anim. Behav. Sci., 1993. 37. 273–284. Rivard, G. F.: Applied pheromonology to improve animal welfare. In: Proceedings of the CEElA-II-2012 Conference. Pro Scientia Veterinaria Hungarica. Budapest, 2012. 19–27. Rivard, G. F. – klemm, W. R.: Sample contact required for complete bull response to oestrus pheromone in cattle. In: MacDonald, D.W. – Muller- Schwarze, D. – Natynczuk, S.E. (Eds): Chemical signals in vertebrates. Oxford Press. Oxford, Uk, 1990. 627–633. Uchida, N. – Takahashi, y. k. et al.: Odor maps in the mammalian olfactory bulb: domain organization and odorant structural features. Nature Neurosci., 2000. 3. 1035–1043. Wolfensohn, S. – lloyd, M.: Handbook of laboratory Animal Management and Welfare. Oxford University Press. Oxford, 1994. 61–63.

• Link: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0892036201002136?casa_token=eZPmbDZ6xGwAAAAA:KVjRszBQJ58TW-fYpQ54AeWa9C--hJJZq15hZhwiQK7lEHlVYvNfdSECVGhfNGn0Vr7LtFHbzw Elizabeth Teodorova, Simone Angelica Salzgebera, Luciano F. Felicioa, Franci M.F. Varollib, Maria Martha Bernardi (2002): Effects of perinatal picrotoxin and sexual experience on heterosexual and homosexual behavior in male rats. Neurotoxicology and Teratology 24: 235–245

• Link: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0149763402000386?casa_token=8x5TWEJr92kAAAAA:kJxh5DVEQw8j_SKYnYE_UXwNwcVVTolIhPWiOO_0G-q8TA95uiel223FlacpJqtk7iYVPpwL-A Bryce C. Ryan, John G. Vandenbergh (2002):Intrauterine position effects.Neuroscience and Biobehavioral Reviews 26: 665–678

• Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6677266/pdf/nihms-1042560.pdf C.E.Roselli (2018): Neurobiology of gender identity and sexual orientation.J Neuroendocrinol. 2018 July ; 30(7): e12562. doi:10.1111/jne.1 Paredes RG.(2003): Medial preoptic area/anterior hypothalamus and sexual motivation. Scand J Psychol. 44:203–212. Bailey JM, Vasey PL, Diamond LM, Breedlove SM, Vilain E, Epprecht M. (2016): Sexual orientation, controversy, and science. Psychol Sci Public Interest.17:45–101. Bogaert AF, Skorska MN, Wang C, et al. (2017): Male homosexuality and maternal immune responsivity to the Y-linked protein NLGN4Y. Proc Natl Acad Sci USA.2017; doi: 10.1073/pnas.1705895114.

• Link: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0091302219300469?via=ihub&fbclid=IwAR0fN9nUJga17IAYDB8e8vvGdRPyXoaufYy1HwkS25VmKE-ypjH0_JOrOSs Phoenix, C.H., Goy, R.W., Gerall, A.A., Young, W.C., 1959. Organizational action of prenatally administered testosterone propionate on the tissues mediating behavior in the female guinea pig. Endocrinology 65, 369–382. Smith, C.A., Roeszler, K.N., Ohnesorg, T., Cummins, D.M., Farlie, P.G., Doran, T.J., Sinclair, A.H., 2009. The avian Z-linked gene DMRT1 is required for male sex determination in the chicken. Nature 461, 267–271. Nugent, B.M., Wright, C.L., Shetty, A.C., Hodes, G.E., Lenz, K.M., Mahurkar, A., Russo, S.J., Devine, S.E., McCarthy, M.M., 2015. Brain feminization requires active repression of masculinization via DNA methylation. Nat. Neurosci. 18, 690–697. Robel, P., Baulieu, E.E., 1994. Neurosteroids. Biosynthesis and function. Trends Endocrinol. Metab. 5, 1–8. Baulieu, E.-E., Robel, P., 1990. Neurosteroids: A new brain function? J. Steroid Biochem. 37, 395–403. Baulieu, E.E., 1998. Neurosteroids: of the nervous system, by the nervous system, for the nervous system. Rec. Prog. Horm. Res. Tsutsui, K., Ukena, K., Takase, M., Kohchi, C., Lea, R.W., 1999. Neurosteroid biosynthesis in vertebrate brains. Comp. Biochem. Physiol. [C] 124, 121–129. McKenna, N.J., Lanz, R.B., O'Malley, B.W., 1999. Nuclear receptor coregulators: cellular and molecular biology. Endocr. Rev. 20, 321–344.

• Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31509086 Arnold AP. 2012. The end of gonad-centric sex determination in mammals. Trends Genet 28:55–61. Arnold AP, Chen X. 2009. What does the “four core genotypes” mouse model tell us about sex differences in the brain and other tissues? Front Neuroendocrinol 30:1–9. Forger NG. 2018. Past, present and future of epigenetics in brain sexual differentiation. J Neuroendocrinol 30(2). doi:10.1111/jne.12492 Grgurevic N, Majdic G. 2016. Sex differences in the brain—an interplay of sex steroid hormones and sex chromosomes. Clin Sci (Lond) 130:1481–97. Joel D. 2011. Male or female? Brains are intersex. Front Integr Neurosci 5:57. Joel D. 2012. Genetic-gonadal-genitals sex (3G-sex) and the misconception of brain and gender, or, why 3G-males and 3G-females have intersex brain and intersex gender. Biol Sex Diff 3:27. Koss WA, Lloyd MM, Sadowski RN, Wise LM, Juraska JM. 2015. Gonadectomy before puberty increases the number of neurons and glia in the medial prefrontal cortex of female, but not male, rats. Dev Psychobiol 57:305–12. Kurian JR, Olesen KM, Auger AP. 2010. Sex differences in epigenetic regulation of the estrogen receptor-α promoter within the developing preoptic area. Endocrinology 151:2297–305. McCarthy MM. 2016. Multifaceted origins of sex differences in the brain. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 371:20150106. McCarthy MM, Arnold AP. 2011. Reframing sexual differentiation of the brain. Nat Neurosci 14:677–83. McCarthy MM, Herold K, Stockman SL. 2018. Fast, furious and enduring: sensitive versus critical periods in sexual differentiation of the brain. Physiol Behav 187:13–9. McEwen BS, Milner TA. 2017. Understanding the broad influence of sex hormones and sex differences in the brain. J Neurosci Res 95:24–39. Moore CL, Dou H, Juraska JM. 1992. Maternal stimulation affects the number of motor neurons in a sexually dimorphic nucleus of the lumbar spinal cord. Brain Res 572:52–6. Ngun TC, Ghahramani N, Sánchez FJ, Bocklandt S, Vilain E. 2011. The genetics of sex differences in brain and behavior. Front Neuroendocrinol 32:227–46. Reich CG, Taylor ME, McCarthy MM. 2009. Differential effects of chronic unpredictable stress on hippocampal CB1 receptors in male and female rats. Behav Brain Res, 203:264–9. Sekido R. 2014. The potential role of SRY in epigenetic gene regulation during brain sexual differentiation in mammals. Adv Genet 86:135–65. Shors TJ, Chua C, Falduto J. 2001. Sex differences and opposite effects of stress on dendritic spine density in the male versus female hippocampus. J Neurosci 21:6292–7. Shors TJ, Falduto J, Leuner B. 2004. The opposite effects of stress on dendritic spines in male vs. female rats are NMDA receptor-dependent. Eur J Neurosci 19:145–50. Sibug R, Küppers E, Beyer C, Maxson SC, Pilgrim C, Reisert I. 1996. Genotype-dependent sex differentiation of dopaminergic neurons in primary cultures of embryonic mouse brain. Brain Res Dev Brain Res 93:136–42.

• Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15488546?fbclid=IwAR28BtUEN42bhZ4Te0r01uAGbw0QcXhmAId6KuM_Y4_nqdp96YlUyOsCtmg

• Link: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0149763494000202?casa_token=AG8UmePCeOgAAAAA:yoZnjwykHCJpOqCKpNR2qMvnhIHKFEKON5cwrdgcWVCq8PXLeNdKor7Rmkaidf3KJrB0Uv6ZQQ&fbclid=IwAR0-EhvwEDt7tZcPE460kWEWWsNfsdsMJg4WUAlVTPP0C3aaCw9fMf0I_Ec

• Bondesson M, Hao R, Lin CY, Williams C, Gustafsson JÅ (February 2015). "Estrogen receptor signaling during vertebrate development". Biochimica et Biophysica Acta. 1849 (2): 142–51. doi:10.1016/j.bbagrm.2014.06.005. PMC 4269570. PMID 24954179.