#acl QQEFYG,JH17W0,PG0RY6:read,write Default ||Tumorterápia onkolítikus vírusokkal || <> = Bevezetés = A [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Rák_(betegség)|rák]] az egyik fő halálozási ok világszerte. Az orvostudomány területén óriási fejlődések történtek, de ennek ellenére még mindig jelentős a rákos megbetegedések száma. A hagyományos [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Kemoterápia|kemo-]],és [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Sugárkezelés|sugárterápia]] számos mellékhatással rendelkezik. Ennek köszönhetően megkezdődött olyan terápiák keresése is amelyek, kifejezetten a tumorsejteket károsítják, a szervezet sejtjeit érintetlenül hagyva. A [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Vírus|vírus]] onkoterápia is ígéretes módszernek bizonyult, számos olyan vírust azonosítottak, melyek rákellenes hatással bírnak. A tumorsejtek jobb megismerésével és a [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Biotechnológia|biotechnológia]], virológia fejlődésével megvalósíthatóvá vált a vírusok tervezése, alakítása, mellyel növelhető lett az onkolítikus aktivitásuk és a tumorsejt szelektivitásuk. Folyamatos kutatások folynak az onkolítikus vírusok megfelelő használatára, megismerésére. ----- = Története = A tumorok onkolítikus vírusokkal való kezelésének gondolata 1950-ben jelent meg. Ekkor fejlesztették ki a daganatos szövet-, illetve rágcsáló modelleket, és rákos emberek sokaságán tesztelték a szennyezett onkolítikus készítmények hatásást. Ennek eredménye az esetek többségében az volt, hogy az [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Immunrendszer|immunrendszer]] eliminálta a vírusokat, ám elenyésző számban, és főleg a gyenge immunrendszerű emberekben mégis megállt a daganat fejlődése. Itt a problémát a vírus továbbterjedése okozta az egészséges szövetekre. Az 1970-es években a tumoros megbetegedések ezen módszerekkel való visszaszorításának kutatása alábbhagyott (Russell és mtsai, 2012). Az onkolítikus viroterápia modern korszaka az 1990-es évek elején kezdődött, mikor egy kutatás során kiderült,hogy egy [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Mutáció|mutáns]], legyengített [[https://en.wikipedia.org/wiki/Herpes_simplex|herpes simplex]] vírus hatással van egy rágcsáló [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Agydaganat|agydaganatos]] sejtjeire. Ez volt az első módosított, mesterséges vírus, melynek sikere új kapukat nyitott meg a tudomány számára. Azóta számos vírustörzset használnak fel hasonló célokra, és rengeteg cikk, valamint kutatás született a témával kapcsolatban (Martuza és mtsai, 1991). A 2000-es évek elején számos daganatos megbetegedés kutatása során jártak már sikerrel szövettenyészeteken és állatmodelleken onkolítikus vírusok használatával. Példa erre a bél tumor állatmodellben adenovírus által bejuttatott [[https://hu.wikipedia.org/wiki/TRAIL|TRAIL-gén]] mely a tumor regressziójához vezetett (Mohr és mtsai, 2004). Ugyanígy onkolítikus adenovírussal a [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Hasnyálmirigyrák|hasnyálmirigyrák]] növekedésének gátlása, és áttétképzés gátlása is sikerrel járt már több állatmodellen(Sunamura és mtsai, 2004) (Noro és mtsai, 2004). Ezen kívül a [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Áttét|metasztázisos]] [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Melanóma|melanóma]] kezelésére is alkalmaznak onkolítikus vírusokat. Cutan,subcutan és nyirokcsomó áttéteknél módosított [[https://en.wikipedia.org/wiki/Herpes_simplex|Herpes simplex]] vírust juttatnak be a szervezetbe intratumorálisan. A kezelésnek jelentős intralokális és immun serkentő hatása van, mely klinikai kutatások során monoterápiásan és immunterápiával kombinálva is remek eredményeket mutat (Baltás és mtsai, 2019). ----- = Vírustörzsek = == Adenovírusok == Az [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Adenoviridae|Adenoviridae]] családba tartozó, nagyon ellenálló vírusokat sok esetben használják a tumorok elleni küzdelemben onkolítikus hatásuk miatt. A család tagjai lineáris duplaszálú [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Dezoxiribonukleinsav|DNS]]-sel rendelkeznek tehát a Baltimore I-es csoportba sorolhatóak. Tüneteik különfélék lehetnek: például az Aviadenovirus betegségei, amelyek madarakat fertőznek, máj- és, vesegyulladást, valamint zuzógyomor eróziót okoznak. A tumorsejtek elleni használatukra vonatkozóan számos kutatás folyik. Li és munkatársainak tanulmánya szerint az Adenovírusok képesek kifejezetten a májrákot támadni.Müködését tekintve az egyik lehetőség, hogy az Adenovírus a replikációs génje módosításával támadja a tumort, ehhez azonban törölnünk kell az E1A vagy E1B gént a vírusból. Az ONYX-015 egy olyan manipulált adenovírus, amelyből az E1B már törölve lett. Az I és II-es típusú klinikai vizsgálatokban az ONYX-015 intravénás vagy intratumorális injekciónál nem mutattak ki toxikus határértéket és biztonságosnak bizonyult használata. Másik lehetőség a tumorrá fajuló májsejtek membrán receptorainak megcélzása egy módosított adenovirus [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Kapszid|kapsziddal]] (Li és mtsai, 2020). == Herpesz simplex == A [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Herpeszvírus|Herpesviridae]] család tagja a [[https://en.wikipedia.org/wiki/Herpes_simplex|herpes simplex]] vírus. Lineáris, duplaszálú DNS-sel rendelkeznek, rövid reprodukciós ciklusra képesek. Jellemző rájuk, hogy integrálódnak a DNS-be, így aki egyszer megfertőződik vele örökre fertőzött marad. Onkogenitásuk miatt gyakran használják őket is a tumorterépia egyes területein. A HSV-1 [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Mutáció|mutációval]] való megváltoztatása a vírus replikációs képességét is befolyásolja, ezek hatással vannak az immunsejtekre is, fokozzák azok működését, így hatva a tumorra. Hatásosak lehetnek a [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Agydaganat|glioma]], [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Melanóma|melanóma]], [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Vastagbélrák|vastagbél-]], [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Prosztatarák|prosztata-]], [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Petefészekrák|petefészek-]] és [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Hasnyálmirigyrák|hasnyálmirigyrák]] ellen (Varghese és Rabkin, 2002). Lehetséges használatokra folyamatosan folynak a klinikai tesztek. Jelentős előrelépések történtek ezen a kutatási területen, de még mindig számos nehézséggel és kérdéssel állunk szemben. Kutatások (Dósa, 2010) megállapították, hogy a 3D-s tumorsejtek, sokkal ellenállóbbak a virális onkoterápiával szemben, mint a 2D-s daganatsejtek. == Reovírusok == A [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Reoviridae|Reoviridae]] családba tartozó betegségek általában emésztő és légzőrendszeri tüneteket okoznak. Baltimore III-as csoportba sorolhatóak, virális transzkriptáz enzimüket hordozzák magukkal. Tanulmányok szerint a reovírusokat hatékonyan lehet beinjektálni a véráramba, így a vírus a rákos sejtek elpusztítása mellett, immunválaszt is kivált, amely elősegítheti a további rákos sejtek eltávolítását. A jövőt tekintve a kutatási irány jelentős előrelépést jelenthet a rákkezelés kifejlesztése terén. Szintén kutatások irányulnak arra is, hogy például az agydaganat esetében is hatékonyak lehetnek ezek a vírusok. ----- ''' ''' ''' ''' = Tumor lokalizálás = A rákos betegségek terápiás kezelése során az egyik legfontosabb és legnehezebb feladat a tumorsejtek megkülönböztetése a normál sejtektől. Az onkolítikus vírusok genetikai állományuk módosítását követően, legyengítve kerülnek a szervezetbe, így ha normál sejtekbe jutnak, azokban aktiválják az [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Immunitás_(biológia)|immunválaszt]], és a sejt eliminálja. Ez a vírusra adott sejtválasz a mutálódott tumor sejtekben nem található meg, ezért ellenállás sincs a vírusfertőzéssel szemben (Megjegyzendő, hogy az ilyen terápiák során az immunszupresszív állapotban lévő betegek jobban reagálnak a kezelésre, mint az ép immunrendszerűek) (Russell és mtsai, 2012). A daganatos sejtek minél inkább szelektív megcélzása elősegíti a vírus normál sejtekre kifejtett [[https://en.wikipedia.org/wiki/Cytopathic_effect|citopatogenikus]] hatásait, és felesleges immunválaszok csökkentését is (Jhawar és mtsai, 2017). || {{attachment:1.jpg|A genomba ültetett microRNS hatásmechanizmusa|width="400"}} || ||'''1.kép: '''''A genomba ültetett microRNS hatásmechanizmusa (Kaufman és mtársai, 2015)'' || == Onkolítikus vírusok természetes tumor lokalizációja == Különböző vírusok különböző sejtekben, szövetekben szaporodnak, így léteznek olyanok is melyek kifejezetten a daganatos sejteket preferálják. Vannak olyan vírusok, melyek természetes [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Tropizmus|tropizmussal]] rendelkeznek az daganatos sejtek, normál sejtekkel szemben túlzottan expresszált/rendellenes sejtfelszíni fehérjéi iránt. Ezen kívül a rákos sejtek által okozott egyéb tényezők, immunszupresszív mikrokörnyezet, a megváltozott [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Transzkripció_(biológia)|transzkripciós]] és jelátviteli utak hibás működése vagy a már említett természetes védekezőképesség hiánya segíti a vírusok helyszínre jutását. Ugyanígy segítséget nyújtanak a rákos sejtek specifikus megcélzásában a sejtek [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Apoptózis|apoptózisát]] meggátoló fehérjék. Mindezen tényezők nemcsak a tumor helyének meghatározásában, hanem a tumorba jutást is segítik, megkönnyítik(Jhawar és mtsai, 2017). == Onkolítikus vírusok mesterségesen előidézett tumor lokalizációja == Ezen eljárások lényege különböző onkolítikus vírusok megtervezése, módosítása genetikailag és szerkezetileg, hogy a tumoros sejtek által kifejezett, egyedi sejtfeületi fehérjéket, specifikusan célozzák meg. Ez kétféleképpen csoportosítható: Külső, szerkezeti tényezők, melyek a lokalizációt és a sejtbe jutást segítik. A vírus felszínén expresszált receptorokat és fehérjéket megváltoztatása nagymértékben segíti az adaptációt a meghatározott sejtek felületén. A külső markerek kémiai módosítása [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Biokompatibilitás|biokompatibilis]] [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Polimer|polimerekre]] (pl. polietilénglikol (PGE)) az immunrendszerrel szemben biztosít védelmet a vírusnak. Ezt a módszert az áttétes daganatok kezelésénél alkalmazzák, amikor a vírusok a keringés révén jutnak el az egyes tumorcentrumokba. Ezzel a vírus keringésben töltött idejének megsokszorozódása érhető el, minimalizálódik a máj és lép általi szekréció. Ugyanezen hatás elérhető a vírus hordozósejtbe ültetésével. Erre a célra használható normál sejtek primer sejtvonala, vagy mezenchimális sejtek. A legfontosabb, hogy olyan hordozósejtet kell alkalmazni, melyet nem öl meg az onkolítikus vírus mielőtt infiltrálódik a daganatba (Russell és mtsai, 2012). Belső, a vírus nukleinsavát, [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Genom|genomját]] módosítva, a vírus replikációja, és annak körülményei befolyásolhatók. A genomba mesterségesen programozhatók promóter régiók, melyek a gének expresszióját, a fehérjék termelését és a sejten belüli szaporodás szabályozzák. Egészséges sejtbe kerülve a promóter régió gátolva van, tumorsejtbe jutva viszont ez a régió aktiválódik, beindítja egy, a tumorsejtekre jellemző faktor, ezáltal vírus replikációt eredményez. Egy másik, hasonló eljárás, hogy a génállományba úgy nevezett [[https://hu.wikipedia.org/wiki/RNS-interferencia|microRNS]]-t ültetnek. Ez egy kicsi, információt nem kódoló [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Ribonukleinsav|RNS]] szakasz, ami szövetspecifikusan képes expresszálódni. A microRNS a mRNS 3’ végéhez kapcsolódik és meggátolja a transzlációt. Az onkolítikus vírusokat úgy tervezik, hogy egy bizonyos szövetre jellemző microRNS-t hordozzanak, így amikor az a bizonyos szövetbe kerülve kifejeződik, a hasonlóság miatt lebomlik és a vírus képes lesz a reprodukcióra. Ha a nem megfelelő szövetbe kerül a vírus a microRNS gátlása miatt elmarad a fehérjetermelés (1.kép) (Huang és mtsai, 2019). ----- = Sejtbejutás = || {{attachment:virusoksejtbejutasa.jpg|Vírusok sejtbejutása|width="400"}} || ||'''2.kép: '''''Antireceptor-receptor kötés,adszorpció.(Saját készítésű) '' || A különböző sejteket más stratégiával fertőznek a vírusok. Az állati eukarióta sejtek illetve az egyszerűbb belső felépítésű prokarióták, [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Sejtmembrán|sejtmembránnal]] vannak körülvéve, míg a növényi sejtek [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Sejtfal|sejtfallal]] is rendelkeznek. Ez a különbség alapvető lesz a vírusfertőzés kialakulásának módja szempontjából. A növényi sejtfalon csak sérülések útján tudnak bejutni a vírusok. A sejtmembránban az életfenntartásához elengedhetetlen csatornák, receptorok és markermolekulák helyezkednek el, amik biztosítják az anyagáramlást és kommunikációt az adott sejtnek (L.Yeagle, 1989). Ezeket a receptorokat és csatornákat fogja a vírus kihasználni annak érdekében, hogy bejusson a sejtekbe ahol aztán a önmaga sokszorozódását elindíthatja. A vírusoknak a sokszorozódási mechanizmusa számos egymás utáni lépésből tevődik össze. Talán a legfontosabb, az első lépés, a sejteken való megtapadásuk, az [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Adszorpció|adszorpció]]. Evolúciós lépésekkel a vírusoknak az antireceptorai, amivel be tudnak kötni a sejtek felszínére, folyamatosan adaptálódtak. Ezek a felszíni fehérjék fogják meghatározni, hogy milyen fajt és azon belül milyen szövetet, sejtet képesek megfertőzni. Egy tanulmány szerint például: a [[https://hu.wikipedia.org/wiki/HIV|HIV]] felszíni antireceptora a gp120, csak a CD4 receptorra képes bekötni, a CD4 receptor a humán [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Fehérvérsejt|fehérvérsejtek]] egy csoportján található meg, így csak azokat képes támadni (Wyatt és mtsai, 1998). Az adszorpciót azonban számos tényező képes hátráltatni: -Mozgásukat a környezeti hatásoknak a sodrása fogja befolyásolni, maguktól nem képesek helyváltoztatásra. A sodrás véletlenszerű ütközéseket eredményez, amik által, a vírus találkozik a sejtekkel, azonban nem biztos, hogy az adekvált receptorral ütközik. -Egyes vírusfertőzések során, általában a duplaszálú [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Ribonukleinsav|RNS]] genomúak pl: [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Reoviridae|Reoviridae]]-k családba tartozó vírusok esetében, kiválthatnak sejtszinten való interferon termelést, ha az adott vírus nem rejti el a genomját kellő kép a sejtben való sokszorozódása során (Beck, 2013). Az [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Interferon|interferon]] (IFN) egy jelzővegyület a többi sejt számára, ami a felszíni receptoraik számának csökkenését fogja eredményezni, így kevésbé kitettek a fertőzésnek, rezisztensebbek a vírusra nézve. Ez a folyamat „up and down” regulációval zajlik (Isaak, A. 1963). -Mind a receptor mind az antireceptor negatív töltetű, lévén fehérjéből épülnek fel, és ez, taszítást fog eredményezni. Ezt a taszítást a környezetükben lévő kationok tudják semlegesíteni (Medveczky és mtársai, 2011). Ha mind az ütközés mind a töltés megfelelő, a vírusok irreverzibilis antireceptor-receptor kapcsolatot tudnak kialakítani ennek folyamatát (2.kép). Miután a vírusok sikeresen rögzültek a sejtek felszínén, a genetikai anyagukat, genomjukat be kell juttatniuk a sejt belsejébe a sokszorozódás érdekében, ez a folyamat a penetráció. Onkogén vírusok, mint a többi eukarióta sejtet támadó vírusok a sejtmembránon keresztül, két különböző képen juttatják be a genomjukat: 1. [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Endocitózis|endocitózis]] révén az egész vírus bejut a citoplazmába és egy [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Sejtnedvüreg|vakuólumba]] kerül. Ezt a folyamatot nevezik viropexisnek. 2. fúzió során pedig a burkos vírusok peplonja (külső lipidburka) fuzionál a [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Sejtmembrán|sejtmembránnal]] és a benne található kapszid, bekerül a citoplazmába. ----- = Fertőzés = A sejteken belül a [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Dezoxiribonukleinsav|DNS]] állomány folyamatosan ellenőrzés alatt áll, a hibák elkerlése végett. [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Sejtciklus|Sejtosztódás]] ideje alatt főleg a G1/S, és a G2/M átmenetben . A tumorsejtek kialakulásához, a DNS-ben kialakult és ki nem javított olyan hibák vezetnek, amelyek az [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Onkogén|onkogénekben]], vagy közel hozzájuk történnek. Ezek a génszakaszok felelnek a normális osztódási folyamatokért, ha itt hiba történik, a sejt önszabályozás és hibajavítás nélkül kezd el nagy ütemben osztódni. Sok esetben, megváltoznak a külső felszínen lévő sejtmarkerek, amik által az immunrendszer felismeri a hibás osztódást és fellép ellenük, azonban sajnos sok esetben ez nem történik meg. Ha a receptorok nem változnak meg, akkor az onkogén vírusok antireceptoraival a tumorsejtek fertőzése fennállhat. Számos tumorképző vírus, az osztódásukhoz, beépítik genomjukat a gazdasejtek genomjába, és azoknak a természetes másolásával érik el a saját genomjuk másolását, ez által a sokszorozódásukat. Ezeknek a vírusoknak, osztódó sejtekre van szükségük, így a burjánzó tumorsejtekben gyorsan tudnának hatni. Ezt a folyamatot még meggyorsítja az is, hogy sokszor az onkogénekhez közel építik be genomjukat és gátolják meg a DNS másolásnak normális leállását, így folyamatosan másolódna a módosított genomjuk. Ezek a vírusok rendszerint a Baltimore 1-s típusba sorolt duplaszálú DNS-el rendelkezők. Ilyenek a [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Papillomaviridae|Papilloma-]], [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Polyomaviridae|Polyoma-]], [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Adenoviridae|Adeno-]], [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Herpeszvírus|Herpes-]], [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Poxviridae|Pox-]], és [[https://en.wikipedia.org/wiki/Asfarviridae|Asfarviridae]] családba tartozó vírusok, utóbbi kettő nem épül be a sejtmagba, rendelkezik saját enzimrendszerrel. Ezek a vírusok ha normál sejteket fertőznek, általában jóindulatú daganatokat eredményeznek, azonban, átcsaphatnak, rosszindulatúvá ezért kell különös figyelmet fordítani rájuk (Chiocca, 2002). ----- = Hatásmechanizmus = Két fő mechanizmusa a tumorsejtekre gyakorolt közvetlen sejtlízis, és indirekt módón a tumorsejt közelében az immunfaktorok számának növekedése, a környezet megváltoztatása. == Közvetlen == A tumorsejtek lízise több módon is bekövetkezhet: === Természetes === -Az onkolítikus vírus tumor sejtben való [[https://hu.wikipedia.org/wiki/DNS-replikáció|replikációja]] során meggátolja a sejt saját [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Anyagcsere|metabolizmusához]] szükséges anyagok termelését, vírus alkotók termelése kezdődik meg. Ezáltal a vírus felhasználja a sejt anyag és energiaforrásait, majd a virionok kiszabadulásakor a sejtek pusztulását, lízisét okozzák (Choi és mtsai, 2016). === Mesterséges === -A sejthalál másik módja, a sejt [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Dezoxiribonukleinsav|DNS]] replikációjának meggátolása. Erre példa egy mesterségesen megtervezett adenovírus, mely a genomjában hordoz egy gént, és a sejbe jutva expresszál egy HSV-1 [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Timin|timidin]] [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Kináz|kináz]] enzimet. Ez az [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Enzim|enzim]] képes a DNSbe beépülő timidint analógokat monofoszfátokká alakítani. A monofoszfátok beépülnek az osztódó sejt DNS-ébe és a lánc zárásához, valamint ezáltal sejthalálhoz vezetnek (Kubo és mtsai, 2003). -Mesterségesen kialakíthatók olyan vírusok is, melyek „öngyilkos” géneket hordoznak. Ezek a gének, olyan proapoptotikus fehérjéket kódolnak, mint a [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Tumor_nekrózis_faktor_alfa|TNF- α (tumor nekrózis faktor-α)]], vagy [[https://hu.wikipedia.org/wiki/TRAIL|TRAIL (TNF-el kapcsolatos apoptózis faktor)]]. A TNF- α és TRAIL fehérjék [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Apoptózis|apoptózist]] indukálnak a tumorsejtekben. Ezen módszer használatának korlátja, hogy a szisztémás keringésbe jutva toxikus hatásokat idéz elő (Jhawar és mtsai, 2017). Ennek ellenére több kutatás is sikeresen alkalmazta és foglalkozik ezen módszer kihasználási lehetőségeivel. Hirvinen, M. és mtársai 2015-ös kutatása során egy TNF- α-át expresszáló adenovírus hatásait vizsgálták. Kutatásuk eredménye, hogy a gént hordozó és kifejező adenovírus jelentős mértékben okozta a daganat pusztulását. Ezen kívül különböző immunválaszokat váltott ki a szervezetből, ami tovább fokozta a hatást (Hirvinen és mtsai, 2016). -Tervezhetők olyan gének is, melyek által olyan fehérjéket fejez ki a vírus, melyek hatására a sejt hajlamosabb lesz felvenni a szisztémás keringésből a gyógyszereket, esetleg képesek bizonyos elővegyületet gyógyszerré alakítani, így javítva a terápia hatékonyságát (Choi és mtsai, 2016). == Indirekt == || {{attachment:3.jpg||width="400"}} || ||'''3.kép: '''''Az onkolítikus vírusok és az immunrendszer kölcsönhatása (Huang és mtsai, 2019)'' || Az immunhatásban fontos szerepet játszik a természetes és az adaptív immunitás is. === Természetes === A daganatos sejtekben az onkolítikus vírusok által előidézett sejthalál során tumor asszociált [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Antigén|antigének]], mutálódott fehérjék, tumor specifikus fehérjék és szöveti elemek szabadulnak fel. Ezek a molekulák aktiválják az immunrendszert. Fontos a szerepük a citotoxikus [[https://hu.wikipedia.org/wiki/T-limfocita|T-sejteknek]], melyek képesek a vírussal nem fertőzött tumorsejteket is észlelni és eliminálni. Ezen reakciók során még több szöveti faktor: kórokozóval vagy károsodással kapcsolatos molekulák, kalretikulin, hősokk fehérjék és [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Citokinin|citokininek]] szabadulnak fel. A felszabadult szöveti faktorok elősegítik az immunrendszeren belüli információ átadást, serkentik az [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Antigénprezentáló_sejt|antigénprezentáló sejtek]] működését, helper- és további citotoxikus T-sejteket aktiválnak (3.kép). Ezen kívül a természetes immunitásba részt vevő természetes ölősejtek (NK- sejtek) és [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Neutrofil_granulocita|neutrofil granulocyták]] száma is megnő a daganat helyszínén (Choi és mtsai, 2016). === Mesterséges === -Génmutációval előállított onkolítikus vírusok expresszálhatnak [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Citokinin|citokinineket]] a tumorsejtekben. Ez az adaptív immunrendszer aktivitásának megnövekedéséhez vezet. A citotoxikus T-sejtek aktivitása nemcsak lokálisan, hanem a szisztémás keringésben is megfigyelhető (Choi és mtsai, 2016). -Hősokk fehérjék génjének beültetése az onkolítikus genomba, majd annak kifejeződése a [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Dendritikus_sejt|dendritikus sejtek]] megnövekedett aktivitásáhot és kemokintermeléshez vezet. A kemokin expressziója lehetővé teszi, hogy a limfociták által termelt ellenanyagok, az MHC-komplex ellenére, eliminálják a tumort. Ezen kívül a tumor mikrokörnyezetét is megváltoztatják, elősegítve a gyulladásos folyamatokat (Choi és mtsai, 2016). -Megtervezett genomú vírusokkal a daganatos sejtek felületén expresszálhatók olyan molekulák (ko-stimuláló molekulák), melyeket az antigénprezentáló sejtek termelnek a T-sejtek serkentésére (Choi és mtsai, 2016). -Onkolítikus vírusokba ültethetők olyan gének, melyek anti-angiogén molekulákat kódolnak,amik a tumor környéki érrendszerre hatnak. A folyamat során a vírusok által expresszált anti-vaszkuláris endoteliális növekedési faktor és vaszkuláris endoteliális növekedési receptor semlegesíti az [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Véredényképzés|angiogenezis]] faktorait és megakadályozza azt. Ezáltal, a tumor elveszti a vérellátását, ami sejthalálhoz vezet (Choi és mtsai, 2016). ----- = Felhasználás = Egyes kutatók elkezdték a tumort képző vírusokat tanulmányozni, annak reményében,hogy a daganatos elváltozások kezelésére is alkalmasak lehetnek. A vírusokat, mint [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Vektor_(járványtan)|vektorokat]], fel lehet használni célzottan, különböző sejtek fertőzésére, majd a célsejtek osztódásának megállítására. Ehhez azonban a [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Genom|genomjukat]] a megfelelő módon meg kell változtatni, hogy a sejteket belülről legyen képes befolyásolni. -Kifejlesztettek egy HSV-1 ([[https://en.wikipedia.org/wiki/Herpes_simplex|herpes simplex]])-ből genetikailag módosított KTR27-fehérjét amit, ha lokális [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Tetraciklin|tetraciklin]] mellett adnak be, csökkenti a tumor sejtek növekedését. Egérben növesztett nagysejtes humán [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Tüdőrák|tüdőrák]] ellen alkalmazták ezt az eljárást és sikeresnek is bizonyult, azonban további kutatások szükségesek (Yao és mtsai, 2010). -Kutatások folynak, a [[https://www.webbeteg.hu/cikkek/daganat/22127/az-agydaganatok-tipusai|glioblastoma multiforme]] , vírusok alkalmazásával történő kezelésére vonatkozóan is, ami egy igen agresszív és az egyik leggyakoribb idegrendszeri daganat. Hatástalanított MTH-68/H vírust alkalmaznak amely apoptózist vált ki. Sajnos a sejtvonalak érzékenysége változó, a probléma áthidalását még kutatják. Szintén erre a célra kutatnak egy HSV-1 típusú (dlsptk) módosított vírust is (Martuza és mtsai, 1991). -A [[https://www.webbeteg.hu/cikkek/autoimmun_betegseg/1576/az-immunrendszer-betegsegei|SCID]] (súlyos kombinált immundeffektus) kezelésésre 1990-ben alkalmaztak retrovírussal génterápiát sikeresen, a további esetekben leukémia jelentkezett, ezért még finomítják a beavatkozást. -Sikeresen kezeltek egy [[https://www.webbeteg.hu/cikkek/hematologiai_betegseg/14975/thalassemiak|thalassaemiában]] szenvedő beteget (a szervezet nem képes normális hemoglobint előállítani) lentivírussal, így nem kellett transzfúzióra járnia a továbbiakban. -[[https://www.webbeteg.hu/cikkek/autoimmun_betegseg/1576/az-immunrendszer-betegsegei|Duchenne-féle izomdisztrófiánál]] adeno-asszociált vírusokat vetnek be, amelyek segítségével működő fehérjék termelését érték el. Ez a 19.-kromoszómákon hat. Ezeket a vírusokat tanulmányozzák a Parkinson-kór kezelésére is, továbbá öröklődő vakság esetleges megoldása érdekében. Ezekből az esetekből is láthatjuk, hogy a jövő kutatási vonalának egy nagyon jelentős hányadát a víruskutatás teszi ki, mivel ígéretesnek bizonyul a kártékony tulajdonságaik jóra való fordításának megoldása. ----- = Jövő = Egyre gyakrabban alkalmazzák a szokásos terápiák ([[https://hu.wikipedia.org/wiki/Kemoterápia|kemo-]] / [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Sugárkezelés|sugár-]] /[[https://hu.wikipedia.org/wiki/Immunterápia|immunterápia]]) és az onkolítikus vírus terápia kombinációját. Klinikai adatok, és kutatások is mutatják, hogy ez a módszer javíthatja a terápia során kiváltott választ, hatékonyabb lesz általa a kezelés. Az egyik legígéretesebb, és legnagyobb jövő előtt álló ilyen kombináció az onkolítikus vírusok és az immunrendszer szinergizmusa, mely során a vírus tumorellenes immunválaszt indukál a szervezetben. Természetesen felmerül ezen módszerek kockázatának a kérdése is. A kezelt betegről átterjedhet-e más élőlényre a vírus? Mutációk során vissza nyerheti-e a patogén hatását a legyengített kórokozó, okozhat-e így gondot a szervezetben? Milyen hatása van ezen terápiának hosszú távon? Az onkolítikus vírusok alkalmazása a tumoros megbetegedések ellen, egy viszonylag új, de annál érdekesebb, reményt adó, sok kérdést felvető terület, mely nagy jövő előtt áll az emberi orvoslásban (Choi és mtsai, 2016). ----- = Források = == Irodalomjegyzék: == 1. Baltás, E.; Kis, E.; Korom, I.; Németh, I.; Varga, A.; Varga, E.; Ócsai, H.; Oláh, J. (2019): Új diagnosztikai és kezelési eljárások a dermatoonkológiában. Bőrgyógyászati és Verneológiai szemle 95(2)53-58 http://publicatio.bibl.u-szeged.hu/16239/ 2. Chiocca, E.A. (2002): Oncolytic viruses. Nature 2:(12)938-50 https://www.nature.com/articles/nrc948 3. Choi, A. H.; O’Leary, M. P.; Fong, Y.; Chen, N. G. (2016): From Benchtop to Bedside: A Review of Oncolytic Virotherapy. Biomedicines 4:(3)18 https://www.mdpi.com/2227-9059/4/3/18 4. Dósa, S.; Valyi-Nagy, K. ; Kovacs, S. K.; Bacsa, S.; Voros, A.; Shukla, D.; Folberg, R. (2010): Identification of virus resistant tumor cell subpopulations in threedimensional uveal melanoma cultures. Cancer Gene Therapy 17:(4)223-234 doi: 10.1038/cgt.2009.73 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19893596/?fbclid=IwAR1RK2QuSUwSvz-YP2FfpGo2Yqgp565Pf8pbTEqRdqoy68f6un_6ySaXz6U 5. Hirvinen, M.; Rajecki, M.; Kapanen, M.; Parviainen, S.; Rouvinen-Lagerström, N.; Diaconu, I.; Nokisalmi, P.; Tenhunen, M.; Hemminki, A.; Cerullo, V. (2015): Immunological effects of a tumor necrosis factor alpha-armed oncolytic adenovirus. Human Gene Therapy 26:(3)134-44 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25557131 6. Huang, H.; Liu, Y.; Liao, W.; Cao, Y.; Liu, Q.; Guo Y.; Lu, Y.; Xie, Z. (2019): Oncolytic adenovirus programmed by synthetic gen circuit for cancer immunotherapy. Nature Communications 10:(1)4801 https://www.nature.com/articles/s41467-019-12794-2 7. Jhawar, S. R.; Thandoni, A.; Bommareddy, P. K.; Hassan, S.; Kohlhapp, F. J.; Goyal, S.; Schenkel, J. M.; Silk, A. W.; Zloza. A. (2017): Oncolytic Viruses—Natural and Genetically Engineered Cancer Immunotherapies. Frontiers in Oncology 7:202. doi: 10.3389/fonc.2017.00202. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2017.00202/full 8. Kubo, H.; Gardner, T. A.; Wada, Y.; Koeneman, K. S.; Gotoh, A.; Yang, L.; Kao, C.; Lim, S. D.; Amin, M.B.; Yang, H.; Black, M. E; Matsubara, S.; Nakagawa, M.; Gillenwater, J.Y.; Zhau, H. E.; Chung, L. W. (2003): Phase I dose escalation clinical trial of adenovirus vector carrying osteocalcin promoter-driven herpes simplex virus thymidine kinase in localized and metastatic hormone-refractory prostate cancer. Human Gene Therapy 14:(3)227-41 doi: 10.1089/10430340360535788. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12639303 9. Li, Y.; Shen, Y.; Zhao, R.; Samudio, I.; Jia, W.; Bai, X.; Liang, T. (2020): Oncolytic virotherapy in hepato‐bilio‐pancreatic cancer: The key to breaking the log jam?. Cancer Medicine 00:1–17. doi: 10.1002/cam4.2949. [[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Oncolytic+virotherapy+in+hepato‐bilio‐pancreatic+cancer:+The+key+to+breaking+the+log+jam?|https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Oncolytic+virotherapy+in+hepato%E2%80%90bilio%E2%80%90pancreatic+cancer%3A+The+key+to+breaking+the+log+jam%3F]] 10. Isaak, A.(1963): Interferon. Advances in Virus Research 10:1-38 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0065352708606958 11. Martuza, R.L.; Malick, A.; Markert, J. M.; Ruffner, K. L.; Coen D. M. (1991): Experimental therapy of human glioma by means of genetically engineered virus mutant. Science 252:(5007)854-856 doi: 10.1126/science.1851332. https://science.sciencemag.org/content/252/5007/854 12. Mohr, A.; Henderson, G.; Dudus, L.; Herr, I.; Kuerschner, T.; Debatin, K. M.; Weiher, H.; Fisher, K. J.; Zwacka, R. M. (2004): AAV-encoded expression of TRAIL in experimental human c olorectal cancer leads to tumor regression. Gene Therapy 11:(6)534-43 https://www.nature.com/articles/3302154 13. Noro, T.; Miyake, K.; Suzuki-Miyake, N.; Igarashi, T.; Uchida, E.; Misawa, T.; Yamazaki, Y.; Shimida, T. (2004): Adeno-associated viral vector-mediated expression of endostatin inhibits tumor growth and metastasis in an orthotropic pancreatic cancer model in hamsters. Cancer Research 64:(20)7486-90. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-03-1296. https://cancerres.aacrjournals.org/content/64/20/7486 14. Russell, S. J.;Peng, KW.; Bell, J. C. (2012): Oncolytic virotherapy. Nature Biotechnology 30:(7)658-70. doi: 10.1038/nbt.2287. https://www.nature.com/articles/nbt.2287 15. Sasso, E.; Froechlich, G.; Cotugno, G.; D’Alisen, A. M.; Gentile, C.; Bignone, V.; De Lucia, M.; Petrovic, B.; Campadelli-Fiume, G.; Scarselli, E.; Nicosia, A.; Zambrano, N. (2020): Replicative conditioning of Herpes Simplex type 1 virus by Survivin promoter, combined to ERBB2 retargeting improves tumor cell-restricted oncolysis. Scientific Reports 10:(1)4307. doi: 10.1038/s41598-020-61275-w. https://www.nature.com/articles/s41598-020-61275-w 16. Sunamura, M.; Hamada, H.; Motoi, F.; Oonuma, M.; Abe, H.; Saitoh, Y.; Hoside, T.; Ottomo, S.; Omura, N.; Matsuno, S. (2004): Oncolytic virotherapy as a novel strategy for pancreatic cancer. Pancreas journal of neuroendocrine tumors and pancreatic diseases and sciences 28:(3)326-329 https://journals.lww.com/pancreasjournal/Abstract/2004/04000/Oncolytic_Virotherapy_as_a_Novel_Strategy_for.22.aspx 17. Varghese, S.; Rabkin, S. (2002): Oncolytic herpes simplex virus vectors for cancer virotherapy. Cancer Gene Ther 9:(12)967-78. doi: 10.1038/sj.cgt.7700537 https://www.nature.com/articles/7700537 18. Wyatt, R.; Kwong, P.D.; Desjardins, E.; Sweet, R.W.; Robinson, J.; Hendrickson, W.A.; Sodroski, J.G. (1998): The antigenic structure of the HIV gp120 envelope glycoprotein. Nature 393:(6686)705-11. https://www.nature.com/articles/31514 19. Yao, F.; Murakami, N.; Bleiziffer, O.; Zhang, P.; Akhrameyeva, N.V.; Xu, X.; Brans, R.(2010): Development of a Regulatable Oncolytic Herpes Simplex Virus Type 1 Recombinant Virus for Tumor Therapy. Journal of virology 84:(16)8163-71. doi: 10.1128/JVI.00059-10 https://jvi.asm.org/content/84/16/8163.short 20. Yeagle P.L. (1989): Lipid regulation of cell membrane structure and functio. The FASEB Journal 3(7):1833-42. https://www.fasebj.org/doi/pdf/10.1096/fasebj.3.7.2469614 == Felhasznált tankönyvek: == 1. Beck, Z. (2012): Általános virológia. Az orvosi mikrobiológia tankönyve. Medicina Könyvkiadó Zrt. ISBN: 978 963 226 463 9 https://regi.tankonyvtar.hu/hu/tartalom/tamop425/2011_0001_524_Mikrobiologia/ch02.html#id512115 2. Medvecky, I.; Rusvai, M.; Varga, J.; Tuboly, S. (2011): Virológia. Állatorvosi járványtan I. Mezőgazda kiadó. ISBN: 963 9121 71 1 https://regi.tankonyvtar.hu/hu/tartalom/tamop425/2011_0001_521_Allatorvosi_jarvanytan1/ch03.html#id576229 == Egyéb felhasznált irodalom: == 1. ICTV: Adenoviridae https://talk.ictvonline.org/ictv-reports/ictv_9th_report/dsdna-viruses-2011/w/dsdna_viruses/93/adenoviridae 2. ICTV: Herpesviridae https://talk.ictvonline.org/ictv-reports/ictv_9th_report/dsdna-viruses-2011/w/dsdna_viruses/91/herpesviridae 3. Wikikönyvek: Mikrobiológia/Általános virológia/A vírusok szaporodása https://tinyurl.hu/S6Lv/ 4. Daganatok.hu: Hibák a sejtciklusban - a tumorsejtek kialakulása http://daganatok.hu/mi-a-rak/hibak-a-sejtciklusban-a-tumorsejtek-kialakulasa 5. Fazekas, H.: A vírusok szaporodása (vírusreplikáció) https://docplayer.hu/68610762-A-virusok-szaporodasa-virusreplikacio.html 6. Pap M.: Onkolítikus virus indukált génexpressziós változások https://szkk.pte.hu/hu/kutatocsoportok/tarsult_tagok/jelatviteli_kutatocsoport 7. Tóth, Zs.: Mitózis, meiózis [[http://semmelweis.hu/anatomia/files/2018/09/Mitózis-meiozis-TZs.pdf|http://semmelweis.hu/anatomia/files/2018/09/Mit%C3%B3zis-meiozis-TZs.pdf]] == Képjegyzék: == 1. Átrajzolt ábra: Kaufman, H.L.; Kohlhapp, F.J.; Zloza, A. (2015): Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs. Nat Rev Drug Discov. 14(9):642-62 2. Saját készítésű 3. Átrajzolt ábra: Huang, H.; Liu, Y.; Liao, W.; Cao, Y.; Liu, Q.; Guo Y.; Lu, Y.; Xie, Z. (2019): Oncolytic adenovirus programmed by synthetic gen circuit for cancer immunotherapy. Nat Commun. 10(1):4801 https://www.nature.com/articles/s41467-019-12794-2