Állatokon végzett viselkedésvizsgálatok szerepe és határai a modern kutatásokban

Bevezetés

1998. évi XXVIII. törvény, aminek az aktuális végrehajtó rendelete a 40/2013 (II.14) kormányrendelet az állatkísérletekről, szabályozza az állatokon való kísérletezést a hazai kutatásban. Ez a rendelet kihat mind az állatkísérletet végző személyre és intézményre, illetve a kísérleti beavatkozásra szánt állatra, amelynek fájdalmat, szenvedést, vagy éppen tartós egészség károsodást okozhat. Az állatokon végzett vizsgálatok régen nagyon széleskörűek voltak, mivel nem csak az orvostudományban, hanem kozmetikai, etológiai vagy éppen katonai kutatásban is használták őket. Ezzel szemben ma már nem kap állatkísérletre engedélyt kozmetikumok tesztelése, fegyver vagy lőszer előállítása, dohány vagy egyéb élvezeti cikk kifejlesztésére irányuló kutatás. Az állati modelleken végzett viselkedésvizsgálatok elsődleges célja az emberi vonatkozású viselkedési zavarok, betegségek kutatása, amelyeket genetikai vagy egyéb külső vagy akár belső hatások indukálnak. (különféle hormonális, környezeti, kórélettani tényezők stb.)

Állat modellek

A legfontosabb oka ezen modellek felállításának az, hogy az embereken végzendő klinikai vizsgálatokat kizárólag előzetesen nyert ismeretek után lehet elvégezni. De ezek az adatok nem csak az emberek számára létfontosságúak, hanem az állati betegségek alapmechanizmusairól és kezeléséről is fontos információt nyújtanak, mivel az emberi gyógyszerek nagy része az állatgyógyászatban is használatos. Erre azért is van lehetőség, hiszen az emberi és a fejlettebb állati szervezetek között sok hasonlóság mutatkozik mind genetikai, anatómia, élettani mind biokémiai szempontból. A legfontosabb ilyen modellekben alkalmazandó állatok közé tartoznak a rágcsálók, elsősorban egerek és a patkányok. Előnye többek között, hogy gyorsan, könnyen szaporíthatóak, egyszerű a tartásuk, de mint mindennek, ennek is van hátránya mégpedig , hogy nagyon aprók és ebből kifolyólag mérési problémák léphetnek fel. Az orvos-biológiai kutatásokban felhasznált modellek esetében ritkán spontán mutációval létrejöhetnek különleges egértörzsek. (pl.:ob/ob egér, ami fiatalon elhízik és esetében diabétesz alakul ki,ez a leptin hormon termeléséért felelős gén mutálódásával jön létre, vagy olyan egértörzs, aki csekély mértékben lesz érzékeny a bakteriális eredetű endotoxinokra) De leginkább transzgén technológiával hoznak létre olyan egereket amelyen képesek az adott emberi betegséget modellezni. Ez azért lényeges, mivel általában a humán megbetegedéseknek nincsen pontos állati megfelelője. Ilyen például az influenza, érelmeszesedés, II. típusú cukorbetegség, ezért ezek génmanipulációval hozhatóak létre úgy, hogy az egerek genomját terv szerint, precízen módosítják. Legelterjedtebb a „gén targeting” módszer, ami egereken egyszerűen elvégezhető. Néhány társadalmi betegséget nehéz modellezni ilyen például a depresszió és az alkoholizmus, mivel biológiai úton nem alakult ki állati megfelelője, éppen ezért csak ezek sajátosságait tudják rávetíteni a kísérleti egyedekre. A preklinikai gyógyszereket is először állatokon tesztelik, fontos kritérium, hogy minél hatásosabbak legyenek és a lehető legkevesebb mellékhatással rendelkezzenek.

Néhány példa az állatok ilyen irányú felhasználására, ahogy azt Campos és munkatársai 2013-ban összefoglalták.

Szorongásos betegségek és a stressz állati modelljei

A félelem és a szorongás két olyan teljesen hétköznapi érzelem, amelyek az evolúciós fejlődés során fontos szerepük miatt kerültek szelekcióra. Míg a félelem általában valamilyen fenyegetés hatására alakul ki, addig a szorongást kiváltó tényezők mibenléte a mai napig sem teljesen tisztázott. A szorongásos és stresszel kapcsolatos betegségek súlyos pszichikai állapotok, amelyek a betegek mindennapi életére rányomják bélyegüket. Charles Darwin felismerése, miszerint az emberek és állatok hasonló jellemvonásokkal és érzelemkifejezési utakkal rendelkeznek, megteremtette a lehetőségét ezen mechanizmusoknak és pszichológiai rendellenességeknek állatokon, elsősorban rágcsálókon, való tanulmányozásának. Ezen állatkísérletek fejlődése vezetett el oda, hogy megismerjük a betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerek hatásmechanizmusát, illetve alkalmazásuk hatásosságát. Figyelembe véve a laborállatok (patkányok, egerek, hörcsögök, tengeri malacok, futóegerek) és az emberek közötti jelentős kognitív különbségeket, ezek a modellek nem képesek a vizsgálni kívánt összes jelenséget produkálni, inkább arra hivatottak, hogy a szorongás olyan formáját jelenítsék meg, ami összefüggésben állhat a betegségekkel. Szemléltetésül néhány példa erre.

Feltétlen bekövetkező viselkedésen alapuló modellek

Ezek az állatok új környezetbe történő elhelyezése után természetesen megjelenő félelem és kíváncsiság ellentétén alapuló, megközelítéses-elkerüléses viselkedést tanulmányozzák.

Ide tartozik a ma talán leggyakrabban használt állati szorongás modell, az elevated plus maze kísérlet. A berendezés két bekerített és két rá merőleges, nyílt, szabadon hagyott kifutóból áll, és kissé meg van emelve. A teszt a rágcsálók természetes, az új, még felfedezetlen terek felé irányuló kíváncsiságának és a védtelen, világos tereket elkerülő belső késztetésének ellentétén alapszik. Az állatok nyílt szárnyba történő elzárása a pszichológiai stressz jeleit váltotta ki, mint intenzív defecatio és megnövekedett kortikoszteron szint, míg a szorongásoldó anyagok (benzodiazepinek pl: Xanax) beadása esetén aktívabban jelentkezett a nyílt terep felfedezésére irányuló viselkedés. A rágcsálók berendezésben jelentkező aktivitását sok más faktor is befolyásolja (tartási körülmények, megvilágítás erőssége), érdekes, például hogy míg az egyedül tartott patkányokban nőtt, addig a szintén így tartott egerek esetében csökkent a szorongási szint, valószínűleg az igen eltérő szociális igényeikből kifolyólag. Természetesen más stressz faktorok használata (predátor jelenléte, láb elektromos ingerlése) növelte a kísérletben résztvevő állatok szorongását. Ezekben az 5 percig tartó megfigyelésekben kiderült, hogy a szorongásoldó gyógyszerek, mint a diazepam nem kábító dózisban, segíti a szabadon lévő terek felfedezésére irányuló viselkedést, míg nem csökkenti a fedett részen eltöltött időt sem.

Hole-board teszt

Egy másik említésre méltó kísérlet a hole-board test. Ebben a kísérleti állatokat egy négyszögletes arénában helyezik el, amely lyukakkal rendelkezik az alján, amin keresztüldugva a fejüket az állatok ismerkedhetnek környezetükkel. Ez a teszt pontosan ezt a viselkedést veszi alapul. Ennek a felfedezésre irányuló viselkedésnek a száma fordított arányosságot mutat az állat szorongási állapotával. A különféle gyógyszerek hatását ebben a tesztben befolyásolja az állat ismeretsége a berendezéssel, azon egerek esetében, akik első alkalommal fedezik fel az új környezetet a benzodiazepine típusú nyugtatók kettős hatással rendelkeznek, mégpedig úgy, hogy kisebb dózisban serkentik a felfedező viselkedést, míg nagyobb dózisban elnyomják azt. Érdekes viszont, hogy azon egerek esetében, akik nem először találkoznak ezzel a környezettel a kisebb dózisú gyógyszer sem rendelkezik serkentő hatással.

Feltételes operáns konfliktus tesztek

Az operáns viselkedések a környezet változásaira adott spontán reakciókon alapulnak, és negatív vagy pozitív megerősítés hatására rögzülnek. Ezek közül az egyik legérdekesebb a Geller-Seiter és Vogel konfliktus teszt. A Geller-Seiter tesztben résztvevő patkányoktól 24 órán át megvonták az élelmet és megtanították őket, hogy egy kar megnyomásával változó időközönként édesített vízhez juthatnak. A kísérlet közben egy jel (hang vagy fény inger) mutatta, hogy a már megismert kar lenyomásával a jutalom megszerzésével egy időben elektromos sokk is éri az állatot, ezzel egy konfliktus helyzetet kialakítva. A kontroll vizsgálatokban természetesen a kar lenyomásainak száma visszaesett. Stresszoldó gyógyszerek alkalmazása megnövelte az esetleges fájdalommal járó lenyomások számát. Ezt a kísérletet fejlesztette tovább tíz évvel később Vogel, aki olyan patkányokat használt, akik 24 órán keresztül nem jutottak folyadékhoz és csak kevés idő állt rendelkezésükre, hogy megtaláljanak egy üveg vizet a kísérleti berendezésben. Másnap, újabb 24 óra szomjazás után, visszahelyezik őket a kísérleti berendezésbe, aminek acél aljzatán keresztül az állatot minden huszadik itatóval történő érintkezés után enyhe sokk éri. Ebben az esetben is a szorongásoldó szerek hasonló hatással voltak az állatokra, előidézve a megnövekedett fájdalommal járó ivások számát. Annak ellenére, hogy mind a két kísérlet jó eséllyel képes megjósolni a barbiturátok és benzodiazepinek (anxiolitikus) hatásait, az utóbbi, néhány nem anxiolitikus szerre is pozitív eredményt ad. Sőt antidepresszánsok alkalmazása a kísérleti állatokon kissé ellentmondó eredményeket produkált a modellekben, triciklikus antidepresszánsokkal való hosszantartó kezelés és a monoamin oxidáz inhibítorok mint az impiramine és phenelzine növelte a fájdalommal járó cselekvéseket, míg a szelektív szerotonin abszorbeáló inhibitor (SSRI) Fluoxetin nem. Szintén hosszantartó alkalmazása a részleges 5HT1A agonista buszpironnak is okoz ilyenfajta viselkedést patkányokban, de érdekes hogy egerekben nem.

Stressz állati modelljei

Sokféle kísérletet végeztek állatokon és önkénteseken egyaránt amik eredménye arra enged következtetni, hogy azon élmények, behatások amelyek stresszes állapotot idéztek elő a vizsgált alany élete során, feltételezhetően igen nagy szereppel bírnak a kialakulásában és kórfejlődésében számos pszichiátriai betegségnek, mint a hangulat ingadozások, skizofrénia és szorongás. Erre egy példa, alacsony hőmérséklet által indukált stressz, ilyenkor a testhőmérséklet változás a thermoregulációs center aktiválásával stresszel járó reakciót indukál. A legelterjedtebben használt stressz előidéző eljárás, amikor a laborállatokat negyed-fél órára körülbelül 15-18 fokos vízbe helyezik bele, majd szintén ennyi időre a saját környezetükbe történő visszahelyezés után, azt hűtik le körülbelül 4 fokra.

Ezeknél az eljárásoknál már vitatott kérdés lehet, hogy mennyire etikusak a kísérleti állatokkal szemben. A fent említett állatkísérletek mind fontos eszközei a humán stressz illetve szorongás okozta betegségek által előidézett tünetek kezeléseinek kutatására. Érdemes egy pillantást vetni, a fent már említett elevated plus maze továbbfejleszett változata, az elevated T-maze (lásd 1. ábrán) kísérletnek jelentőségeire amit, Zangrossi és Graeff szemléltettek igen érdekesen a 2014-ben megjelent munkájukban, a szerotonin (5-HT) hatásának a szorongás és stressz helyzetekben történő vizsgálatában. Ez a kísérlet (ETM) lényegében arra hivatott hogy kiküszöbölje a a félreérthetőségeket amiket, az EPM-ben előforduló két kombinált védekező stratégia jelenléte okoz, pontosabban a gátló elkerülés, mikor az állat a zárt szárnyban marad tartózkodva a nyílt terepre történő kilépéstől, illetve az egy irányú menekülés, amikor az állat nyílt részre történő helyezésekor visszavonul a bekerített részre. Ez a fejlesztés lehetővé tette, hogy a kutatók tetemes mennyiségű bizonyítékot szerezzenek a DRN (nucleus raphe dorsalis)-előagy szerotonin ösvény szerepéről a szorongás érzetének befolyásolásában, illetve a DRN-dPAG (dorzális periaqueductalis szürkeállomány) ösvény szerepéről a pánik megjelenésének kialakításában. Továbbá rávilágít az MRN (nucleus raphe medianus)-DH 5-HT útra, ami szerepet játszik a szorongás modulációjában, míg a pánik szabályozásában nincs jelentősége. Az így megszerzett ismeretek lehetőséget nyújtanak két igen jól alátámasztható, a PD (pánikbetegség) kórélettanára irányuló, hipotézis közötti egyensúly létrejöttében, mégpedig a szerotonin illetve opioid hiány pánik kialakításában betöltött korlátozó szerepén keresztül. Ezek mind arra engednek következtetni, hogy lehetséges segítő szerepe lehet az opioid terápiának pánikbeteg páciensek kezelésében, akik nem reagálnak az antidepresszáns kezelés által megnövelt szerotonin neurotranszmisszióra.

A legújabb 2013-as kutatása azt mutatja hogy mennyire nem kielégítőek az eredményei a preklinikus szorongási tesztek alapján, új és biztonságos anxiolitikus szerek kifejlesztésére irányuló erőfeszítéseknek. A hatalmas mennyiségű adat összegyűjtése ellenére a gyógyszerkutatás ebben a témakörben sikertelennek bizonyult. Néhány lehetséges oka az eredménytelenségnek, például normál állatok alkalmazása, a szorongásra fogékonyabb, szelektált törzsek példányaival szemben, a hím állatokon végzett kísérletek magasabb száma, annak ellenére, hogy a szorongási betegségek gyakoribbak a nőivarúak körében. A betegségek kezelésére kifejlesztett gyógyszerek kutatásában még így, jelentős eredmény nélkül is, igen nagy szerepe van ezeknek a kísérleteknek, hiszen lehetőséget biztosítanak a anxiolitikus gyógyszerkutatás mechanizmus alapú megközelítéséhez. A fent említett kísérletek tehát egy igen hosszú folyamat nem elhanyagolható részei.

Érzelmi rendellenességek modelljei

Valvassori és munkatársai (2013) összefoglalták az depresszió állati modelljeiről szóló elemzésüket. Érzelmi rendellenességek gyakori végkifejlete lehet az önrombolás, az öngyilkossági kísérlet és végül a szellemi leépülés. Ezen betegségek kezelésére szánt kísérleti gyógyszerek sem szűntetik meg az összes tünetet és mindezeken túl a nem megfelelő kezelés miatt a mentális zavar továbbra is fennállhat a betegeknél. Olyan genetikai és neurobiológiai kísérletek állnak fejlesztés alatt, amelyek próbálják minél pontosabban tükrözni az emberi tulajdonságokat az állati modelleken. Sajnos még a mostani legalkalmasabb modell sem reflektálja teljesen tökéletesen az ember pszichológiai viselkedését. A mániákus depresszió egy komplex fogalom, e betegség esetén hangulatingadozás és mély depresszió jelentkezik, emiatt igen nehéz egy megfelelő állati modellt kialakítani a vizsgálatára. De a depressziót, mániákus viselkedést létre lehet hozni, ezáltal lehet közelebb kerülni a betegség mechanizmusához. Az állati modellek 3 fő kritériuma:

1. „Face validity”: az adott modell milyen pontosan tükrözi az adott betegséget.
2. „Construct validity”: ami reprodukálni tudja a kórélettani jellemzőit a betegségeknek.
3. „Predictive validity”: emberi betegségeknél használt gyógyszerek mennyire érvényesülnek az állati modellben.

Mostani tanulmányok azt mutatják, hogy az epigenetikus hiszton, és ez által a DNS megváltozása okoz depressziós viselkedést az állati modellekben. A kísérletesen leggyakrabban, az említésre kerülő 4 fajta teszttel lehetett depressziós viselkedést előidézni.

1. FST: „forced swimming test”: erőltetett úszás teszt, ezt patkányokon végezték el, ami előhozza a depressziós viselkedést. A kísérlet 2 vízzel teli szökésmentes tartályból áll. Külön belerakják őket 15 percre, ez az előteszt (pre-test session), majd 24 óra után megint 5 percre (test session). A kísérlet célja hogy azt az időt mérik, amikor már az állat nem úszik tovább, feladja. Egérrel az a különbség, hogy ott 6 percig tartják az állatot a tartályban. Ez a teszt a negatív közérzetet, motiválatlanságot és reményvesztettséget modellezi. (lásd 2. ábra bal oldalán)

2. TST: „tail suspension test”: mozgásképtelenné tették az állatot, méghozzá úgy, hogy felakasztották a farkánál fogva. A depressziós viselkedés akkor mutatkozott, amikor már végleg feladta az állat, hogy kiszabaduljon ebből a helyzetből.(lásd 2. ábra jobb oldalán)

3. Sucrose consuption: nagy mennyiségű szacharózt etettek az állattal, ezáltal elvesztette nyitottságát a mindennapi tevékenységei irányába.

4. Open-field: patkányokon tesztelte a mániákus viselkedést és a szorongást. Egy fallal rendelkező nagy területet felosztott kisebb kockákra és ebbe helyezte el az állatot. Azt figyelte, hogy összesen hány kockát tesz meg, míg a kijáratot keresi.

A depresszió állati modelljei az agyi neurotranszmitterek abnormális szintjét mutatták ki, mint például a szerotonin (5-HT), noradrenalin, dopamin. Azt is feltárták, hogy az agy bizonyos részeiben a glükóz szint megemelkedett, például a frontális kéregben, az agyalapi mirigyben és a talamuszban.

Összefoglalva nagyon nehéz állati modellt felállítani erre a betegségre, mivel jelenlétekor hangulatingadozások figyelhetők meg és igen bonyolult reprodukálni egy ilyen komplex tünetekkel jelentkező betegséget. Feltehetően a leghasznosabb modell, amikor a kísérleti állatnak amfetamint adnak, ami megnöveli az agyi neurottranszmitterekben lévő DA (dopamin) szintet és meggátolja annak lebomlását. Pantazopoulos és munkatársai (2004) kimutatták a neuronokban az így megnövekedett D1 receptorok számát. Továbbá az amfetamin a patkány agyában a BDNF (brain-derived neurotrophic factor) szintet csökkenti. Nátrium-vajsav és valproát (VPA), két HDACi (histone deacetylases inhibitor) jellegű gyógyszer egyszerre történő beinjektálása az agy megfelelő részeibe, megszünteti az amfetamin által okozott hiperaktivitást. El-Mallakh (1983) a mániákus depresszió korélettanának új hipotézisét alkotta meg, miszerint a Na+, és K+ -ATPáz enzimnek jelentős szerepe van a depresszió kialakításában. Ez alapján a Na+ és K+ pumpa aktivitásának csökkentésével előidézhetőek a tünetek. Ezáltal az OUA (ouabain-induced oxidative damage) patkányok tünetei visszafordíthatóak lithiummal(Li) és VPA-val. OUA-val az a baj, hogy károsítja az agyat olyan módon, hogy a lipid és protein oxidációt és a BDNF szintet csökkenti. Egy újfajta modell is létezik, ami a circadian (napi) ritmus megzavarásán alapszik, ezt egy központi biológiai óra vezérli a suprachiasmatic nucleusban. Annyit feltételeznek a kutatók, hogy köze van a depresszió kialakulásához, de még nem teljesen értik a mechanizmusát. A másik az alvásmegvonásos teszt, ez gyakori tünet a betegségben, a patkányoknál kísérleteztek Gessa és munkatársai (1995), arra jöttek rá, hogy az alvásmegvonás hiperaktivitást, agresszivitást okoz, ennek feltehetőleg az opioid és a dopaminergikus rendszerhez van köze. Ezek a tünetek Li-mal visszafordíthatóak. Az állati modellek nagyon fontos információkat szolgáltatnak az emberi betegségek gyógyításához, ezek kórélettani háttereinek megértéséhez. Bár még mindig nagyon nehéz tökéletes modelleket létrehozni, amelyeken egyszerre több tünet is vizsgálható. Sajnos a mai napig sem tudtak létrehozni egy teljes mértékben kielégítő depressziós állati modellt.

Az emberi énektanulás állatmodellje

Énekesmadár kísérlet

Kuebrich és Sober (2014) kísérletükben egy új technológiát használtak, a madarak fülére egy apró fülhallgatót helyeztek, melyen keresztül dallamokat játszhattak le nekik.(lásd 3. ábra) Ez eredményesen kizárta a környezeti zajokat (ami befolyásolhatta volna az eredményeket, mivel a szenzoros jelek és a hibák keveredhettek volna ezekkel a zajokkal a központi és a környéki idegrendszerben). Első lépésként felvették a madár énekét egy hangfeldolgozó eszközzel és ezt visszajátszották a madárnak, hogy megmutassák neki saját alaphangjának frekvenciáját. Ezután egy fél hanggal megváltoztatott hangmagasságú felvételt kevesebb, mint 10 ms alatt indítottak el és ez kiváltott egy kompenzációs változtatást az éneklése hangmagasságában. Abban az esetben, ha a kísérlet során egy fél hanggal lejjebb mennek, akkor a madár emeli a hangmagasságát ez által a hang-feldolgozó berendezésben az alap dallamhoz hasonló jelenik meg. Az agy fenntartja a pontosságát a tanult viselkedésnek az által, hogy értékeli a beérkező szignálokat és hozzáveti az előzőleg tanultakhoz. Mind az ember, mind a madár arra próbál korrigálni, amit először hallott. 14 nap vizsgálat után az elemzések szerint 80%-os a korrekció aránya. Gyakorlással akár 1 hangnyi eltérést is képes az állat korrigálni. Ez a tökéletlen adaptáció nem tükröz vissza biomechanikus kényszert a hang képzésére. Azért, hogy megvizsgálhassák a kapcsolatot az érzéki hiba és a motoros tanulás (korrekció) között, szisztematikusan megváltoztatták a nagyságát a hangmagasság változtatásnak. Fordított arányosság van a kettő között. Ha a hiba nagysága növekszik a kijavítás %-os értéke csökken. Ahogy a 4. ábra is mutatja félhang változtatásnál (piros szín mutatja) az átlagérték adaptáció a hangmagasság változtatásban 0,3 hang. Ez 60%-os korrekcióra indukálja az állatot. De 3 hang (kék szín mutatja) eltolódás közel 0%-os változtatásra vezet. A fordított arányosság a szenzomotoros tanulás és a hiba nagysága között hasonlóságot mutat a kéz- és a szemmozgatással, ez arra enged következtetni, hogy a válasz a nagy hibákra egy alap szenzomotoros kontroll eredménye.

További elemzésekből azt a következtetést vonták le, hogy a százalékos ének hibajavítás korlátozott megoszlása az az előtti szenzomotoros tapasztalat eredménye. Ez a kutatás sugallja továbbá, hogy egy állat támaszkodik a hallására, de korlátozza előzetes tapasztalata saját viselkedését. Miért pont énekesmadarak? Segítségükkel felfedhetjük hogyan használható a hallással szerzett információ az ének tanulásban. Az énekesmadarak a legjobbak és a legszélesebb körben alkalmazott modellek ebben a témakörben. Ezen kívül betekintést nyújt az emberi hang formálásának és plaszticitásának megértésébe, mert a madarak ének és beszédformálása sok hasonlósággal bír mind viselkedési, mind neurális szinten az emberhez viszonyítva. Az agyuknak azt a területét (előagy aktiválja az agytörzsi beidegzésű vocális izmokat) és azokat az izmokat használják, mint az emberek. Klasszikus viselkedési vizsgálatok bizonyítják mind madárnál, mind embernél, hogy az éneklés elsajátításához elengedhetetlen a korai hallási tapasztalat. Humán kutatások a hallási visszajelzésekről most már használatosak a hangmagasság változtatási vizsgálatoknál. És újabban kimutatták, hogy a hangmagasság változtatásának képessége az éneklésnél és a beszédnél megjósolja,hogy mennyire képes korrigálni a hibákat, amiket a vizsgálatoknál indukálnak.

Bizonyos esetekben a kutatások igencsak súrolják az állatvédelmi határokat. Például a stressz vizsgálatok milyen mértékben okozhatnak kárt az állatoknak? Hiszen emberek esetében is sok káros hatása van a stressznek:

• Szívproblémák és infarktus
• Gyomorfekély
• Magas vérnyomás
• Krónikus alvászavar

Az elvégzendő kísérletek fontosságát mérlegelni kell és minél inkább törekedni kell arra, hogy a lehető legkevesebb kárt okozzuk vele más élőlényeknek.

Felhasznált irodalom

1.Balajthy Z.: Aradi J,: Balajthy Z.: Csősz É,: Scholtz B,: Szatmári I.: Tőzsér J,: Varga T.(2011): Molekuláris terápiák. Debreceni Egytem. Tankönyv.

2.Campos, A. C; Fogaça, M. V; Aguiar, D. C; Guimarães, F. S.(2013): Animal modelsof anxiety disorders and stress. Revista Brasileira de Psiquiatria, doi: 10.1590/1516-4446-2013-1139.

3.El-Mallakh, R.S.(1983): The Na,K-ATPase hypothesis for manic-depression. I. General considerations. Medical Hypotheses. doi: 10.1016/0306-9877(83)90042-7

4.Gessa, L. G; Pani, L; Fadda, P; Fratta W.(1995): Sleep deprivation in the rat: an animal model of mania. European Neuropsychopharmacol. doi: 10.1016/0924-977X(95)00023-I

5.Kuebrich, B. D; Sober, S. J.(2014): Variations on a theme: songbirds, variability, and sensorimotor error correction. Neuroscience, pii: S0306-4522(14)00833-1. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.09.068.

6.Pantazopoulos, H.; Stone, D.; Walsh, J.; Benes, F.M.(2004): Differences in the cellular distribution of D1 receptor mRNA in the hippocampus of bipolars and schizophrenics. Synapse. doi: 10.1002/syn.20076

7.Valvassori, S. S; Bundi, J; Varela, R. B; Quevedo, J(2013): Contributions of animal models to the study of mood disorders. Revista Brasiliera de Psiquiatria, doi: 10.1590/1516-4446-2013-1168.

8.Zangrossi Jr, H.; Graeff, F. G.(2014): Serotonin in anxiety and panic: Contributions of the elevated T-maze. Neuroscience Biobehavioral Reviews, pii: S0149-7634(14)00060-8. doi: 10.1016/j.neubiorev.2014.03.007.