Capsaicin
Capsaicin (CPS) ist ein natürlich vorkommendes Alkaloid in verschiedenen Paprika-Arten, welches bei Säugetieren eine spezifische Auswirkung auf Rezeptoren aufweist. Chemisch ist Capsaicin ein Vanillylamid welches zu der Gruppe der Fettsäureamide zählt. (trans-8-Methyl-6-nonensäuren).
Chemische Eigenschaften von Capsaicin
Capsaicin (C18H27NO3, Mr = 305.4 g/mol) (Abbildung 1: Chemischer Aufbau von Capsaicin) liegt als weißes, kristallines und geruchloses Pulver vor. Capsaicinoide sind lipophile Vanillylamide aus der Gruppe der Fettsäureamide. Damit sind Sie löslich in Alkohol und Fetten nicht jedoch in Wasser. Durch ihre antibakterielle und fungizide Wirkung sind Capsaicinoide konservierend.In der nachfolgenden Grafik sehen Sie die chemische Strukturformel von Capsaicin.
Abbildung 1 Chemischer Aufbau Capsaicin
Wirkungen
Capsaicin bewirkt anfangs reizende, brennende, gefäßerweiternde, durchblutungsfördernde und juckreizfördernde Eigenschaften. Bei einer Langzeit Anwendung wirkt Capsaicin hingegen schmerzlindernd bis hin zu schmerzstillend, antinozizeptiv und juckreizlindernd. Das Drug Target von Capsaicin ist der TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1), ein nicht-selektiver Kationenkanal, der auch durch Wärme und Protonen aktiviert wird. TRPV1 kommt in der Haut in der Zellmembran sensorischer Nervenfasern vor. Capsaicin wirkt als ein Agonist an diesen Ionenkanal. Es aktiviert TRPV1-exprimierende Nozizeptoren und stimuliert die Freisetzung von Neuropeptiden wie Substanz P. Dies führt zunächst zu den anfänglich vorkommenden, unerwünschten Eigenschaften. Wird die Wirkung von Capsaicin über einen längeren Zeitraum betrachtet reduziert sich die Empfindlichkeit und nach wiederholten Anwendungen stellt sich eine dauerhafte Desensibilisierung ein. Dadurch werden Nervenfasern unempfindlicher gegenüber verschiedenen Reizen und es führt zur Schmerzlinderung. Die überdosierte Einnahme von Capsaicin, führt unter Umständen neben den bekannten Erstreaktionen zu Schmerzen, Hautrötungen, Tränen, Nasenausfluss, erschwertem Harnabsatz und einem Brennen bei der Defäkation, Atem- und Schluckstörungen sowie zu einer Erhöhung des Blutdrucks. (Schnizer et al., 1993)
Wirkungsmechanismus
Capsaicin wirkt auf molekularer Ebene der menschlichen Temperaturempfindlichkeitsmechanismen. Die Temperaturempfindung beim Menschen erfolgt hierbei durch die Aktivierung von TRP-Ionenkanälen (transient receptor potential channels). An den TRP-Ionenkanälen fungiert Capsaicin als Agonist. Durch den Kontakt von Capsaicin mit einem TRP-Ionenkanal, beispielsweise durch die Berührung von Capsaicin mit der Hautoberfläche, aktiviert Capsaicin TRPV1-experimierende Nozizeptoren. Nozizeptoren sind Capsaicin Rezeptoren. Die Aktivierung dieser Rezeptoren führt zu einer zügigen Freisetzung von Neuropeptiden, insbesondere Substanz P. Dieser Effekt führt zu einer starken Gefäßerweiterung und dem Gefühl von brennen auf der Hautoberfläche. Anschließend führt die Reaktion zu einer chemisch bedingten Refraktärzeit. Dies bezeichnet den Zeitraum nach Auslösung eines Aktionspotentials indem die Nervenzellen, welche durch das Capsaicin stimuliert wurde, temporär nicht auf einen erneuten Reiz reagieren können. Dieser Prozess führt bei einer Langzeit Reizung nach und nach zu einer Desensibilisierung des betroffenen Areals. Die Desensibilisierung wirkt sich jedoch nicht nur auf die in Capsaicin enthaltenen Stoffe aus, sondern führt zu einer Desensibilisierung der Gesamten Nervenzelle und damit verbunden zu einer Desensibilisierung aller an dieser Stelle einwirkenden Reize. (Reinmann et al., 2000)
Anwendungsmöglichkeiten
Mundgesundheit
Unmittelbar nach dem oralen Verzehr großer Mengen Capsaicin wird eine Erhöhung der Speichelmenge festgestellt. Dies wird durch eine neurologische Kettenreaktion des Capsaicin Wirkstoffes ausgelöst. Die Orale Einnahme bewirkt eine neurogene Entzündung der Mundschleimhäute. Diese Entzündung bewirkt eine Reihe biochemische Prozesse wodurch signifikant höhere Werte von Malondialdehyd (MDA) und Stickstoffmonoxid (NO) in der Speichelkonzentration, über einen Zeitraum von 2h nachgewiesen werden. Erst zwei Stunden nach der oralen Einnahme, kehrt die Konzentration von MDA und NO zu ihrem Normalzustand zurück. Forscher vermuten, dass sich eine erhöhte MDA Konzentration krebserregend auswirkt. Der direkte Kontakt von Capsaicin mit der Mundschleimhaut bewirkt eine nozizeptive Wirkung des oralen Epithels, welche durch die freigesetzte Neuropeptiden als Substanz P aus den kutanen sensorischen Nervenenden ausgelöst wird. Die P-Substanz erhöht dabei die Gefäßpermeabilität und begünstigt damit die Freisetzung proinflammatorische Zytokine. Die freigesetzten Neuropeptide führen zur Degranulation der Mastzellen und zur Synthese entzündungsfördernder Zytokine. Die durch Capsaicin ausgelösten Entzündungen der Mundschleimhaut wirken sich signifikant auf den gemessenen oxidativen Stress aus. Hierdurch kommt es zu einem signifikanten Anstieg der NO-Produktion. Der Anstieg der MDA und der NO-Konzentration im Speichel stehen in enger Korrelation zu einander. Durch die Einnahme von Capsaicin steigen beide Indikatoren zeitgleich an und kehren zeitgleich zu Ihrem Urzustand nach etwa zwei Stunden zurück. Capsaicin bewirkt eine Desensibilisierung der Rezeptoren bis hin zur Defunktionalisierung der Nervenenden. Dies begründet sich in der strukturellen Veränderung der Nervenfasern, welche durch die dauerhafte Aufnahme capsaicinhaltiger Nahrung ergibt. NO besitzt entzündungshemmende Eigenschaften um die Wirkung von Capsaicin entgegen zu wirken. NO hemmt die Synthese und Expression von Zytokinen und Adhäsionsmolekülen. Der Prozess wird dadurch gehemmt, dass der Kerntranskriptionsfaktor (NFkB) sich an die Promotorregion des Gens bindet, welches auf die entzündlichen Proteine kodiert ist. Dadurch entsteht ein Mediatoreffekt und die Entzündung wird gehemmt. Durch die zytoprotektive Eigenschaft von NO, werden die Mitochondrien der Atmungskette blockiert. Dadurch kann kein schädlich reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) gebildet werden. NO kann unter bestimmten Bedingungen zytotoxische Wirkungen besitzen. Dies begründet sich durch den Gesichtspunkt, dass die NO Verbindung durch Ihren Chemischen Aufbau in der Lage ist, andere Verbindungen zu oxidieren und dadurch aufzuspalten. Die orale Einnahme von Capsaicin wirkt sich demnach entzündlich auf die Mundschleimhaut aus. Es ist zwar davon auszugehen, dass es durch die regelmäßige Einnahme zu einem Desensibilisierungsprozess der Nervenenden kommen kann, diese sich jedoch nach Beendigung der regelmäßigen Einnahme teilweise wieder regenerieren kann. Dennoch geht die Medizin davon aus, das die Gefäßerweiternden Eigenschaften oder die Desensibilisierende Wirkungen sowohl in der medizinischen Behandlung von Gefäßverengungen oder Übersensibilisierung von Nervenenden nutzbar ist. Das für und wider der Vor- und Nachteile von der medizinischen Anwendung von Capsaicin werden in diversen medizinischen Studien kontrovers diskutiert. (Menicagli et al., 2020)
In Mehreren Studien wurde bereits hinreichend belegt, dass Capsaicin die Expression mehrerer Gene verändert, die maßgeblich am Wachstumstillstand, an der Angiogenese und der Metastasierung von Krebszellen beteiligt ist.
Krebszellen besitzen durch ihre genetische Mutation im Gegensatz zu anderen Körperzellen, die Eigenschaften, resistent gegen wachstumshemmende Signale zu sein. Dies bedeutet, dass Krebszellen ohne Abhängigkeit von wachstumsstimulierenden Faktoren sich unbegrenzt replizieren. Weiterhin entziehen sich Krebszellen der Apoptose und erwerben invasive und angiogene Eigenschaften. Herkömmliche Therapie Ansätze sind meist Invasiv, Toxisch und teilweise Ineffektiv. Daher widmet sich die Medizin vermehrt der Möglichkeit die Wirkung von Capsaicin therapeutisch nutzbar zu machen. Die Auswirkungen auf die Karzinogenese sind jedoch aufgrund widersprüchlicher Ergebnisse in epidemiologischen Studien und Studien zur Grundlagenforschung weiterhin umstritten.
Die zwei wichtigsten Signalsysteme welche durch aktivierte Henker/ Effektor-Caspasen Aktivierung zum programmierten Zelltod führen, ist der mitochondriale Todesweg und der extrinsische Todesrezeptorweg. Capsaicin zielt auf mehrere Proteine ab, welche am mitochondrialen Todesweg beteiligt sind, um die Apoptose in verschiedenen Krebszelllinien zu initiieren. Beispielsweise aktivierte die Behandlung von Capsaicin den durch Differenzierung 95 (CD95) vermittelten intrinsischen und extrinsischen apoptotischen Weg und unterdrückte die Expression des anti-apoptotischen Proteins B-Zell-Lymphom 2, was zur Aktivierung von Caspase-9 und -3 führte. Verlust des mitochondrialen Membranpotentials und anschließende Erhöhung der Cytochrom-C-Freisetzung. Transiente Rezeptorpotential-Vanilloide (TRPVs) sind Rezeptoren von Capsaicin, die zu Ca2 + -vermittelten Mitochondrien Schäden und zur Freisetzung von Cytochrom C führen. Die proapoptotische Aktivität von Capsaicin wird bei vielen Krebsarten und bei TRPV6 über TRPV1 vermittelt. (Clark und Lee, 2016)
Capsaicin und Angiogenese
Als Angiogenese (Abbildung 2: Angiogenese bei Tumoren) wird die Bildung neuer Blutgefäße bezeichnet, welche Voraussetzung für das fortschreitende Wachstums des Krebses ist. Dabei handelt es sich um einen komplexen Prozess, welcher den Abbau und die Proliferation der extrazellulären Matrix, die Migration und die morphologische Differenzierung von Endothelzellen zur Bildung von Röhrchen umfasst. Die Behandlung von Endothelzellen mit Capsaicin unterdrückte die Vascular Endothelial Growth Factor VEGF-induzierte Proliferation, Migration und Röhrchen Bildung. Weiterhin wird der Abbau des durch Hypoxie induzierbaren Faktors 1 α, welcher der Schlüsseltranskriptionsfaktor und die VEGF-Transkription erhöht, durch Capsaicin gesteigert. Capsaicin kann möglicherweise dazu führen, dass Krebszellen nicht bösartig werden, da der Wirkstoff maßgeblich die üblichen angiogene Signalwege stört. (Clark und Lee, 2016).
In den folgenden zwei Abbildung wird ein Tumor dargestellt welcher noch nicht von Blutgefäßen versorgt wird. In Folge der Ausschüttung von VEGF kommt es zur Neubildungen von Blutgefäßen in Richtung des Tumors. Die hohe Konzentration der Wachstumsfaktoren sorgt dafür das die Blutgefäße den kompletten Tumor umgeben und infiltrieren wodurch dieser eine erhöhte Nährstoffversorgung und die Möglichkeit der Verbreitung über die Blutbahn erhält.
Abbildung 2: Angiogenese bei Tumoren
Metastasierung bezeichnet die Fähigkeit von Krebszellen in das Gefäßsystem einzudringen und dadurch in entfernte Organe zu gelangen (Abbildung 3: Metastasierung). Metastasierender Krebs bildet zeitgleich in mehreren Organen Krebszellen, welche nach dem bisherigen medizinischen Kenntnisstand als therapieresistent eingestuft wird, dieser verursacht 80% der krebsbedingten Todesfälle. Die Invasion und Migration von Tumorzellen beinhaltet den proteolytischen Abbau extrazellulärer Matrixkomponenten durch Tumorzell-sekretierte Proteasen, einschließlich Serinproteasen, Plasminogenaktivatoren und Matrixmetalloproteinasen (MMPs).
Capsaicin hemmt die Migrationsfähigkeit von Melanomzellen signifikant ohne zu einer offensichtlichen zellulären Zytotoxizität zu führen. Durch diesen Effekt wird die Herunterregulierung der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) -Signalkaskade sowie mit einer Verringerung des RAS-verwandten c3-Botulinumtoxinsubstrats 1 (RAC1), das die Schlüsselkinase darstellt, die die Zellmotilität und -migration reguliert gehemmt.
In der Behandlung von Fibrosarkom Zellen inhibierte Capsaicin die EGF-induzierte Invasion und Migration. Dies geschieht durch die Herunterregulierung von AKT/FAK, extrazelluläre signalregulierte Kinasen und p38 MAPK-Signalisierungen und anschließender Herunterregulierung von MMP9 in den invasiven Fibrosarkom Zellen. Dies sind nur zwei der unzähligen medizinischen Einsatzmöglichkeiten.
Capsaicin zeigt eine starke Antikrebsaktivität, indem es auf mehrere Signalwege und krebsassoziierte Gene in verschiedenen Tumorstadien abzielt, einschließlich Initiierung, Förderung, Progression und Metastasierung. Insgesamt umfassen die Antikrebsmechanismen von Capsaicin die Aktivierung der Apoptose, den Stillstand des Zellwachstums und die Hemmung der Angiogenese und Metastasierung. (Clark und Lee 2016)
In dieser Grafik wird der schematische Prozess der Metastasierung dargestellt. Der Primärtumor bildet lokale Invasionen welche sich durch das umliegende Gewebe erstrecken. Erreichen die Auswüchse ein Blutgefäß in der Umgebung des Primärtumors ist es möglich das Zellteile des Tumors über die Blutbahn transportiert werden. Während des Transports können die Tumorzelle weite Strecken zurück legen und andere Organe befallen. Durch das Austreten der Tumorzellen aus den Blutgefäßen kommt es zu Manifestierung in neuem Gewebe der sogenannten Micrometastasierung. Am neuen Standort kommt es zu Kolonisierung und die Metastasen wachsen und werden so groß dass sie schlussendlich auch bei klinischen Untersuchungen des Patienten erkennbar werden.
Abbildung 3: Metastasierung
Pferdedoping
Nach dem Antidopingreglement der nationalen und internationalen Verbände gilt im Pferdesport – wie auch im Humanleistungssport – bis auf wenige Ausnahmen die sogenannte Nulllösung. Dies bedeutet, der qualitative Nachweis einer Substanz führt unabhängig von ihrer Konzentration zu einem positiven Befund und somit zu einem Positiven Doping Nachweis. Die Antidopingregeln gelten im Pferdesport auch für Medikamente, die zu Therapiezwecken eingesetzt werden. Die Herkunft der Substanzen, ob synthetischen oder pflanzlichen Ursprungs ist hierbei irrelevant. Capsaicin als Solches, wird zur schmerz Linderung bei der Behandlung von Pferden verwendet und fällt dadurch nicht unter die Anti-Doping Statuten. Jedoch besitzt Capsaicin neben der Schmerzlindernden Eigenschaften auch für den Reitsport weitaus interessantere Fähigkeiten. Capsaicin fördert im starken Ausmaß je nach Dosierung signifikant die Durchblutung der behandelten Stellen. Dies führt zu einer Wettbewerb verzerrenden Effektes, da in gewisser Weise ein Dopingeffekt eintritt. Weiterhin verstärkt Capsaicin durch hochdosiertes Auftragen auf den Vorderbeinen der Pferde, das Schmerzempfinden an der betroffenen Stelle. Stoßen die Tiere mit den Vorderbeinen an ein Hindernis verursacht dies starke Schmerzen. Dadurch wird das Tier dazu gezwungen höher zu Springen. Dies erhöht die Chance der Reiter möglichst fehlerfrei durch den Parcours zu gelangen. (Machnik, 2010)
Literaturverzeichnis
1. Clark, R. ; Lee, S. (2016): Anticancer Properties of Capsaicin Against Human Cancer. Anticancer Research 36:(3) 837-843
http://ar.iiarjournals.org/content/36/3/837.short
2 Machnik, M. (2010): Doping-Analytik von Phytopharmaka im Pferdesport. Ars Medici thema Phytotherapie 01/2010: Artikel ID: 1943
https://www.rosenfluh.ch/arsmedici-thema-phytotherapie-2010-01/doping-analytik-von-phytopharmaka-im-pferdesport
3.Menicagli, R.; Marotta, O.; Maione, N. (2020): Possible Effects of Capsaicin (Chili Pepper) on the Oral Health. International Journal of Preventive Medicine: PMID: 32175052; PMCID: 7050222
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7050222/
4.Reimann S.; Luger T.; Metze D. (2000): Topische Anwendung von Capsaicin in der Dermatologie zur Therapie von Juckreiz und Schmerz. Hautarzt 51: 164-172(2000)
https://link.springer.com/article/10.1007/s001050051014
5. Schnizer W.; Knorr H.; Lindner J.; Magyarosy J.; Wenemoser A. (1993): Die Untersuchung physikalisch-medizinischer und balneotherapeutischer Erytheme (Wärme, Gleichstrom, CO2, H2S) am Capsaicinmodel. New York: Georg Thieme Verlag Stuttgart .03 (5):125-129
https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/html/10.1055/s-2008-1062075
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Chemischer Aufbau Capsaicin
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Abbildung 2: Angiogenese bei Tumoren
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Abbildung 3: Metastasierung
https://scienceblogs.de/bloodnacid/files/2014/08/imc.jpg
