<<TableOfContents(6) 1. Bevezetés 2. Tumorsejtek és immunrendszer találkozása 2.1. Sikeres T-sejt válasz 2.2. Sikertelen T-sejt válasz 3. Koinhibitor fehérjék az immunrendszer negatív regulátorai (checkpoint mechanizmus) 3.1. CTLA-4 3.1..1. A CTLA-4 helyeződése, mechanizmusa, szerepe 3.1.2. A CTLA-4 gátlás a tumoros megbetegedések kezelésében 3.2. PD-1 3.2.1. A PD-1 helyeződése, mechanizmusa, szerepe 3.2.2. A PD-1 gátlása tumoros megbetegedések kezelésében 4. Tumorterápiák mellékhatásai és kombinált terápiák 4.1. Mellékhatások 4.2. Kombinált terápiák 5. Összegzés 6.Források 6.1 Irodalom jegyzék 6.2. Egyéb felhasznált irodalom 6.3. Ábrajegyzék>>

1. Bevezetés

A 2018-as orvosi-élettani Nobel-díjat az amerikai James P. Allison és a japán Hondzso Taszuku megosztva kapták a rákkutatásban tett nagy felfedezésükért, “a negatív immunreguláció gátlására alapuló tumorterápia felfedezéséért”. Olyan immunológiai kutatási eredményeket kaptak, amelyek alkalmasak voltak új daganatterápiás módszerek kifejlesztésére azáltal, hogy erőteljesebb immunválaszra késztetik a szervezetet a tumorsejtekkel szemben. Ezzel a terápiával a már előrehaladott és kezelt betegek is gyógyíthatóak. Mivel a tumorsejtek észrevétlenek maradhatnak az immunrendszerrel szemben, zavartalanul tudnak szaporodni. Azonban a kifejlesztett gyógymóddal az immunrendszer “lefékezése” felszabadítható, így a szervezet fel tudja venni a harcot a rákkal.

2. Tumorsejtek és immunrendszer találkozása

Az immunrendszer a szervezet védekező mechanizmusa. Szervezetünkben számos sejttípus található, ezek összehangolt működése képes különbséget tenni a saját és nem saját anyagok között, és így a felismert struktúrákra toleranciával vagy immunválasszal reagálni. Így fennáll a folyamatos védekezés a különböző kórokozókkal, patogénekkel szemben. A kórosan működő saját sejtek elpusztítása is az immunrendszer feladatai közé tartozik, védve a szervezetet a tumor kialakulásától.

Szervezetünk védekező rendszere folyamatosan azonosít és eliminál veszélyes mutációkon átesett rákos sejteket. Azonban jól működő immunrendszer mellett is kialakulhat rosszindulatú daganat. Ezek a mutálódott sejtek (malignus transzformált) közvetlen vagy közvetve hatással vannak a védekező rendszerre, és képesek rejtve maradni az immunsejtek elől. Az immunsejtek 3 lehetséges módon reagálhatnak a tumorsejtekre: Immunfelügyelet: rákos sejtek sikeres elpusztítása, elimináció Perzisztáló tumor: egyensúlyi állapot kialakulása, a tumort nem sikerült teljesen elpusztítani, de növekedése szabályozva van Tumorprogresszió: immunrendszer elől rejtve maradó tumorsejt

2.1. Sikeres T-sejt válasz

A tumorspecifikus T-sejt-válasz sikeres, ha olyan antigéneket tud kifejezni, amik tumorossá fajult és egészséges sejteken egyaránt előfordulhatnak és tumorasszociáltak, vagy amik csak a tumorra jellemző mutáns génekről íródtak át, ezért tumorspecifikusak. (Pl.: melanómánál specifikus CD4 és CD8 antigének, T-sejt-válasz és ellenagyag-termelés indult be.)

A T-lymphocyták aktivációjának feltétele két szignál aktiválódása (1.ábra mutatja a folyamatot):

antigénspecifikus jel: T-sejt receptor (T-cell receptor = TCR) antigénhez történő kötést követően alakul ki

kostimulációs molekulák kapcsolódásával születő jel (naiv T-lymphocyták aktiválásához elengedhetetlen)

A kölcsönhatások együttesen felelősek az antigénspecifikus immunválasz aktiválódásáért.

1.ábra': a T-sejt receptor (TCR) felismerése és kötése egy antigénprezentáló sejt (APC) felületén lévő fő hisztokompatibilitási komplexben (MHC) megjelenő antigénhez. Ezzel egyidejűleg megtörténik a kostimulációs molekulák, CD28-B7 kapcsolódása, és megindul IL-2 citokin termelése.

2.2. Sikertelen T-sejt válasz

A tumorprogresszió lehetséges okai :

· Felismerő mechanizmusok kisebb hatékonysága, tumorsejtek alacsony immunogenitása

· Rákos sejtek rezisztenssé válnak az immunrendszer effektor működésével szemben

· Tumor körüli mikrokörnyezet immunszupresszívvé válik

Kimutatták, hogy primer karcinomáknál az immundeficiens állatokban kialakuló tumor immunogén, ekkor a jól működő immunrendszer a rákos sejteket eliminálja. Viszont az egészséges egyénből immundefficiens betegbe ültetett kevésbé immunogén primer carcinoma el tudja kerülni az immunrendszer felismerését, és így ellenállóbbá válik a sejtöléssel szemben. Megtörtént az immunátszerkesztés. Pl.: HIV fertőzöttek, transzplantációt követően és az immunszupresszív kezeltek esetében nő az esélye a rosszindulatú tumoros megbetegedésnek.

3. Koinhibitor fehérjék az immunrendszer negatív regulátorai (checkpoint mechanizmus)

A koinhibitor fehérjék fontos szerepet játszanak az immunrendszer megfelelő működésében. Ellenőrző pontként -„checkpoint”- az immunrendszer negatív regulátorai. A checkpoint kifejezés alatt az immunrendszer azon negatív regulátor elemeit értjük, amelyek a T-sejtek végrehajtó funkcióit legátolják. Bizonyos molekulák és sejttípusok az immunválasz ellenőrző pontjaiként csökkentik az effektor T-lymhocyták sejt-, és szövetkárosító hatását komplex jelátviteli hálózatot képezve. Fiziológiásan az autoimmun folyamatokat gátolják. Ugyanakkor a tumorok mikrokörnyezetében az effektorsejtek tumorellenes hatását csökkentik. Ez lehetővé teszi a tumorok számára a túlélést és a proliferációt.

Mikor a T-sejt CD28 kostimulációs molekulája kapcsolódik az antigénprezentáló sejt expresszált B7 molekula családhoz, beindul IL-2 citokinek termelése. Ez eredményezi a naiv T-lymphocyták klonális osztódását és effektor T-sejtekké történő differenciálódását. A B7 receptor nemcsak kostimuláló molekulához kapcsolódhat, hanem gátló/koinhibitor CTLA-4 molekulához is. Ha ez a fehérje (CTLA-4 intracellulácisan tárolt) kijut a sejtfelszínre, akkor kompetitív módon gátolja a CD28-függő kostimulációt, ezzel pedig az effektor T-sejt-válasz gátlását eredményezi. (2.ábra)

2.ábra: Az anitgénprezentáló sejt (APC) B7 receptorának kapcsolódása a T-sejt CD28 kostimulációs és gátló CTLA-4 molekulájához. Ezzel megszületik a kostimuláció kompetitív gátlása

A „checkpoint” mechanizmus ismeretében az onkológia jelentős figyelmet fordított az immunsejtekre, mint potenciális terápiás célpontokra.

Ha a kostimuláló szignálokat erősítjük (T-sejt kostimulációs molekulája: CD28) és a koinhibitor szignálokat blokkoljuk (T-sejt gátló hatású fehérjéi: CTLA-4, PD-1), akkor a tumorellenes effektor T-sejt-válasz sokszorosára fokozódhat. Ezt a mechanizmust használják ki tumorellenes terápiák során. A koinhibitor fehérjék működését specifikus antitestekkel bolokkolják.

A legintenzívebben kutatott negatív checkpoint regulátorok:

CTLA-4 / CD152 (cytotoxic T lymphocyte (CTL-) associated antigen-4)

PD-1 / CD279 (programmed cell death protein-1)

PD-L1 / CD274 / B7-H1 (programmed cell death protein-1 ligand)

3.1. CTLA-4

3.1..1. A CTLA-4 helyeződése, mechanizmusa, szerepe

A citotoxikus-T-lymphocyta-antigén-4 (CTLA-4) egy negatív immunszabályozó fehérje, mely nagy része intracelluláris endoszómákban foglaltan, kisebb része dimer formában konstitutívan expresszálódik a T-regulátor sejteken, az aktivált T-sejteken pedig upregulált molekulaként (megnövekedett denzitású receptor molekula) szerepel, illetve dendritikus sejtekben is megtalálható.

Mind a TCR-MHC, mind a CD28- B7-kapcsolódásból származó stimuláló jelek a CTLA-4 fehérjét tartalmazó vezikulák exocitózisához, és a CTLA-4 sejtfelszínen való kifejeződéséhez vezetnek. Ez a folyamat “feedback” mechanizmuson alapul, amely az erősebb TCR jel hatására több CTLA-4 sejtfelszínre való transzlokációját vonja maga után.

A CTLA-4 különböző szuppresszív funkciókkal gátolja a T-sejtek aktiválódását, beleértve a CD28-val való versenyt, a T-regulátor sejtek gátló funkciójának szabályozását, mint például a transzendocitózist, az adhézió és a motilitás szabályozását. A CTLA-4 által közvetített T-regulátor sejtek szuppressziója fontos szerepet játszik a perifériás tolerancia és az autoimmun betegségek megelőzésében.

A CTLA-4 egy CD28 ho