#acl DVGHI6,B2PKAH,XCL7IA:read,write Default = A negatív immunreguláción alapuló tumorterápia = ---- <> = Bevezetés = A 2018-as orvosi-élettani [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Nobel-díj|Nobel-díjat]] az amerikai James P. Allison és a japán Hondzso Taszuku megosztva kapták a rákkutatásban tett nagy felfedezésükért, “a negatív immunreguláció gátlására alapuló tumorterápia felfedezéséért”. Olyan [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Immunonkológia|immunonkológiai]] kutatási eredményeket kaptak, amelyek alkalmasak voltak új [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Célzott_molekuláris_daganatterápia|daganatterápiás]] módszerek kifejlesztésére azáltal, hogy erőteljesebb immunválaszra késztetik a szervezetet a tumorsejtekkel szemben. Ezzel a terápiával a már előrehaladott és kezelt betegek is gyógyíthatóak. Mivel a tumorsejtek észrevétlenek maradhatnak az immunrendszerrel szemben, zavartalanul tudnak szaporodni. Azonban a kifejlesztett gyógymóddal az immunrendszer “lefékezése” felszabadítható, így a szervezet fel tudja venni a harcot a rákkal. = Tumorsejtek és immunrendszer találkozása = Az [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Immunrendszer|immunrendszer]] a szervezet védekező mechanizmusa. Szervezetünkben számos sejttípus található, ezek összehangolt működése képes különbséget tenni a saját és nem saját anyagok között, és így a felismert struktúrákra toleranciával vagy immunválasszal reagálni. Így fennáll a folyamatos védekezés a különböző kórokozókkal, patogénekkel szemben. A kórosan működő saját sejtek elpusztítása is az immunrendszer feladatai közé tartozik, védve a szervezetet a tumor kialakulásától. Szervezetünk védekező rendszere folyamatosan azonosít és eliminál veszélyes mutációkon átesett rákos sejteket. Azonban jól működő immunrendszer mellett is kialakulhat rosszindulatú daganat. Ezek a mutálódott sejtek (malignus transzformált) közvetlen vagy közvetve hatással vannak a védekező rendszerre, és képesek rejtve maradni az immunsejtek elől. Az immunsejtek 3 lehetséges módon reagálhatnak a tumorsejtekre: . '''Immunfelügyelet''': rákos sejtek sikeres elpusztítása, elimináció . '''Perzisztáló tumor''': egyensúlyi állapot kialakulása, a tumort nem sikerült teljesen elpusztítani, de növekedése szabályozva van . '''Tumorprogresszió''': immunrendszer elől rejtve maradó tumorsejt . (Türk-Mázló és Rajnavölgyi, 2017). == Sikeres T-sejt válasz == A tumorspecifikus [[https://hu.wikipedia.org/wiki/T-limfocita|T-sejt]]-válasz sikeres, ha olyan antigéneket tud kifejezni, amik tumorossá fajult és egészséges sejteken egyaránt előfordulhatnak és tumorasszociáltak, vagy amik csak a tumorra jellemző mutáns génekről íródtak át, ezért tumorspecifikusak. (Pl.: melanómánál specifikus CD4+ és CD8+ antigének, T-sejt-válasz és ellenagyag-termelés indult be.) A T-lymphocyták aktivációjának feltétele két szignál aktiválódása ('''1.ábra''' mutatja a folyamatot): __antigénspecifikus jel__ a T-sejt receptor (T-cell receptor = TCR) antigénhez történő kötést követően alakul ki, és a __kostimulációs molekulák kapcsolódásával születő jel__ (naiv T-lymphocyták aktiválásához elengedhetetlen). A kölcsönhatások együttesen felelősek az antigénspecifikus immunválasz aktiválódásáért (Türk-Mázló és Rajnavölgyi, 2017). || {{attachment:elso.png||width="500",height="405"}} || ||'''1. ábra:''' ''A T-sejt receptor (TCR) felismerése és kötése egy antigénprezentáló sejt (APC) felületén lévő fő hisztokompatibilitási komplexben (MHC) megjelenő antigénhez. Ezzel egyidejűleg megtörténik a kostimulációs molekulák, CD28-B7 kapcsolódása, és megindul IL-2 citokin termelése.'' || == Sikertelen T-sejt válasz == A tumorprogresszió lehetséges okai : · Felismerő mechanizmusok kisebb hatékonysága, tumorsejtek alacsony immunogenitása · Rákos sejtek rezisztenssé válnak az immunrendszer effektor működésével szemben · __Tumor körüli mikrokörnyezet immunszupresszívvé válik__ Kimutatták, hogy primer carcinomáknál az immundeficiens állatokban kialakuló tumor immunogén, ekkor a jól működő immunrendszer a rákos sejteket eliminálja. Viszont az egészséges egyénből immundefficiens betegbe ültetett kevésbé immunogén primer carcinoma el tudja kerülni az immunrendszer felismerését, és így ellenállóbbá válik a sejtöléssel szemben. Megtörtént az immunátszerkesztés. Pl.: HIV fertőzöttek, transzplantációt követően és az immunszupresszív kezeltek esetében nő az esélye a rosszindulatú tumoros megbetegedésnek (Türk-Mázló és Rajnavölgyi, 2017). = Koinhibitor fehérjék az immunrendszer negatív regulátorai (checkpoint mechanizmus) = A ''' koinhibitor fehérjék''' fontos szerepet játszanak az immunrendszer megfelelő működésében. __''Ellenőrző pontként -„checkpoint”- az immunrendszer negatív regulátorai''__. A '''checkpoint''' kifejezés alatt az immunrendszer azon negatív regulátor elemeit értjük, amelyek a T-sejtek végrehajtó funkcióit legátolják. Bizonyos molekulák és sejttípusok az immunválasz ellenőrző pontjaiként csökkentik az effektor T-lymhocyták sejt-, és szövetkárosító hatását komplex jelátviteli hálózatot képezve. Fiziológiásan az autoimmun folyamatokat gátolják. Ugyanakkor a tumorok mikrokörnyezetében az effektorsejtek tumorellenes hatását csökkentik. Ez lehetővé teszi a tumorok számára a túlélést és a proliferációt. Mikor a T-sejt CD28 kostimulációs molekulája kapcsolódik az [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Antigénprezentáló_sejt|antigénprezentáló sej]]t expresszált B7 molekula családhoz, beindul IL-2 citokinek termelése. Ez eredményezi a naiv T-lymphocyták klonális osztódását és effektor T-sejtekké történő differenciálódását. A B7 receptor nemcsak kostimuláló molekulához kapcsolódhat, hanem gátló/koinhibitor CTLA-4 molekulához is. Ha ez a fehérje (CTLA-4 intracellulácisan tárolt) kijut a sejtfelszínre, akkor kompetitív módon gátolja a CD28-függő kostimulációt, ezzel pedig az effektor T-sejt-válasz gátlását eredményezi ('''2.ábra'''). || {{attachment:masodik.png||width="345",height="400"}} || ||'''2. ábra:''' ''Az anitgénprezentáló sejt (APC) B7 receptorának kapcsolódása a T-sejt CD28 kostimulációs és gátló CTLA-4 molekulájához. Ezzel megszületik a kostimuláció kompetitív gátlása.'' || A „checkpoint” mechanizmus ismeretében az onkológia jelentős figyelmet fordított az immunsejtekre, mint potenciális terápiás célpontokra. Ha a kostimuláló szignálokat erősítjük (T-sejt kostimulációs molekulája: CD28) és a koinhibitor szignálokat blokkoljuk (T-sejt gátló hatású fehérjéi: CTLA-4, PD-1), akkor a tumorellenes effektor T-sejt-válasz sokszorosára fokozódhat. Ezt a mechanizmust használják ki tumorellenes terápiák során. A koinhibitor fehérjék működését specifikus antitestekkel bolokkolják. __'''''A legintenzívebben kutatott negatív checkpoint regulátorok: '''''__ . '''CTLA-4''' / CD152 (cytotoxic T lymphocyte (CTL-) associated antigen-4) . '''PD-1 '''/ CD279 (programmed cell death protein-1) . '''PD-L1''' / CD274 / B7-H1 (programmed cell death protein-1 ligand) (Türk-Mázló és Rajnavölgyi, 2017). == CTLA-4 == === CTLA-4 helyeződése, mechanizmusa, szerepe === A citotoxikus-T-lymphocyta-antigén-4 (CTLA-4) egy negatív immunszabályozó fehérje, mely nagy része intracelluláris endoszómákban foglaltan, kisebb része dimer formában konstitutívan expresszálódik a T-regulátor sejteken, az aktivált T-sejteken pedig upregulált molekulaként (megnövekedett denzitású receptor molekula) szerepel, illetve dendritikus sejtekben is megtalálható. Mind a TCR-MHC, mind a CD28- B7-kapcsolódásból származó stimuláló jelek a CTLA-4 fehérjét tartalmazó vezikulák exocitózisához, és a CTLA-4 sejtfelszínen való kifejeződéséhez vezetnek. Ez a folyamat “feedback” mechanizmuson alapul, amely az erősebb TCR jel hatására több CTLA-4 sejtfelszínre való transzlokációját vonja maga után. A CTLA-4 különböző szuppresszív funkciókkal gátolja a T-sejtek aktiválódását, beleértve a CD28-val való versenyt, a T-regulátor sejtek gátló funkciójának szabályozását, mint például a transzendocitózist, az adhézió és a motilitás szabályozását. A CTLA-4 által közvetített T-regulátor sejtek szuppressziója fontos szerepet játszik a perifériás tolerancia és az autoimmun betegségek megelőzésében (Mitsuiki és mtsai, 2018). A CTLA-4 egy CD28 homológnak tekinthető, azonban sokkal nagyobb kötési affinitással rendelkezik. A CD28-tól eltérően a CTLA-4 B7-hez való kötődése nem eredményez stimuláló jelet. Mint ilyen, ez a versenyképes kötés megakadályozhatja a CD28-B7-kötődés által létrehozott jel kialakulását. A CD28- B7/CTLA-4 - B7 kötődés egymáshoz viszonyított aránya határozza meg, hogy egy T-sejt aktiválódik-e vagy gátlódik. A B7-hez kötődő CTLA-4 gátló jeleket eredményez, amely ellensúlyozza a CD28-B7 és TCR- MHC kötődés stimuláló jeleit. A gátló mechanizmus során megtörténhet a TCR-immunszinapszis közvetlen gátlása, a CD28 vagy e receptorfehérje jelátviteli útjának gátlása, illetve az APC-T-sejt kapcsolódásának akadályozása a megnövekedett T-sejt motilitás miatt (Buchbinder és Desai, 2016). Az alábbi '''3., 4. ábra''' mutatja be a CTLA-4 fentebb leírt mechanizmusait. || {{attachment:harmadik.png||width="540",height="293"}} || ||'''3. ábra:''' '''''A, része: '''T-sejtek CTLA-4 által közvetített gátlása. A T-sejtek akkor aktiválódnak, ha a TCR-MHC kapcsolódás és CD28-B7 kapcsolódás egyidejűleg történik. A gyenge TCR inger esetén a CD28- B7 kötődés dominál, ami pozitív aktiváló jelet eredményez és ez IL-2 termeléshez, a T-sejtek proliferációjához vezet, és nő a túlélési esély.'' || || {{attachment:negyedik.png||width="540",height="293"}} || ||'''3. ábra:''' '''''B, része:''' Erős TCR inger esetén a CTLA-4 expressziója kifejezettebbé válik a sejtfelszínen a celluláris endoszómákból. A CTLA-4 verseng a CD28-cal a B7 molekulákkal való kötődésért. A megnövekedett CTLA-4- B7 kapcsolódás negatív jelet eredményez, amely visszaszorítja az IL-2 termelést és a proliferációt, és korlátozza a T-sejt túlélését.'' || || {{attachment:otodik.png||width="539",height="406"}} || ||'''4. ábra:''' ''A CTLA-4 mediált T-regulátor sejt gátlási mechanizmusa. A T-regulátor sejten expresszálódott CTLA-4 kapcsolódik az APC B7 molekulájához, ez B7 internalizálódást okoz az antigénprezentáló sejten. Emiatt a T-sejtek CD28-B7 kötődés mediálta kostimuláció hiánya csökkent T-sejt proliferációhoz és leredukált effektor funkcióhoz vezet.'' || === CTLA-4 gátlása tumoros megbetegedések kezelésében === A CTLA-4 általi szabályozás hozzájárul az immunszupresszív állapot fenntartásához és lehetőség nyílik tumor kialakulására. A molekula működésének gátlásával jelentősen befolyásolni lehet az immunválasz kimenetelét (Türk-Mázló és Rajnavölgyi, 2017). Erre fejlesztették ki az anti-CTLA-4 [[https://en.wikipedia.org/wiki/Ipilimumab|ipilimumab]](Yervoy gyógyszer hatóanyaga) és a [[https://en.wikipedia.org/wiki/Tremelimumab|tremelimumab]] __ __alkalmazásán alapuló immunterápiát. Mindkét hatóanyag áttétképző melanomás megbetegedéseknél tartós klinikai választ mutatott. Sajnos a tremelimumab nem tartotta statisztikailag szignifikánsan az általános túlélést (Postow és mtsai, 2015). Az ipilimumab alkalmazását 2011-ben a [[https://en.wikipedia.org/wiki/Food_and_Drug_Administration|Food and Drug Administration]] (FDA) [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Dakarbazin|dacarbazinnal]] kezelt betegek számára jóváhagyta. Az ipilimumab alkalmazásának hatékonyságát alapvetően két tanulmány támasztotta alá. Az egyik olyan áttétes melanomában szenvedő betegcsoportokat vizsgált, amelyeknél az első vonalban alkalmazott kemoterápia nem csökkentette a tumor progresszióját. Azon betegek átlagos túlélési ideje 6,4 hónapról 10,4 hónapra emelkedett, akik a szokásos kemoterápiás vakcina mellé, vagy anélkül ipilimumab kezelést kaptak. A másik jelentős vizsgálat azt az eredményt hozta, hogy azok a betegek, akik dacarbazin kezelés mellett ipilimumabot kaptak, átlagosan 2,1 hónappal tovább éltek, mint azok, akik ebben nem részesültek (Türk-Mázló és Rajnavölgyi, 2017). Más rosszindulatú daganatok esetén - nem kissejtes tüdőrákos betegeknél, számos hasnyálmirigyrákban és prosztatarákban szenvedő betegnél-, a CTLA-4 antitestterápia bizonyos előnyöket mutatott (Buchbinder és Desai, 2016). Sajnos a [[https://hu.wikipedia.org/wiki/Sugárkezelés|sugárkezelés]] után az ipilimumab nem javította a teljes túlélést a placebóval összehasonlítva. Bár ez a vizsgálat negatívnak bizonyult, az ipilimumab előnyös lehetett a kedvező prognosztikai jellemzőkkel rendelkező betegek számára, de ez további tanulmányokat igényel. A tremelimumab, másik CTLA-4 blokkoló antitest, válaszokat mutatott a rosszindulatú mellhártyadaganatokban (mesothelioma) szenvedő betegeknél, azonban ezek a vizsgálatok még nem zárultak le (Postow és mtsai, 2015). Összességében az elmúlt 10 év statisztikai adatai igazolták, hogy a CTLA-4 molekula blokkolásával a betegek 20%-ánál tartós remissziót sikerült elérni (Türk-Mázló és Rajnavölgyi, 2017). == PD-1 == === PD-1 helyeződése, mechanizmusa, szerepe === A PD-1 a kostimulátor receptorok B7/CD28 családjának tagja. Az immunglobulin szupercsaládba tartozó I-es típusú transzmembrán protein, amely a sejtfelszínen monomer formában jelenik meg. A molekula, a CTLA-4-el ellentétben nem csak T-sejteken fejeződik ki, hanem a natural killer-, a T- és B-sejtek, a monocyták és dendritikus sejtek, valamit a follicularis segítő T-sejtek felszínén is. A PD-1 mulekula két ismert liganduma a PD-L1 és a PD-L2. A PD-1 ligandumainak eloszlása szintén eltér a CTLA-4 ligandumaiétól, szélesebb körben expresszálódnak. A PD-L1-et leukociták, nem haemopoetikus sejtek nem morfoid szövetekben expresszálják, továbbá parenchimális sejteken indukálhatók gyulladásos citokinek vagy tumorigén jelátviteli útvonalak segítségével. A PD-L1 expressziója számos különböző tumor típuson is megtalálható. A PD-L2 elsősorban dendritikus sejteken és monocitákon expresszálódik, de számos más immunsejtben és nem immunsejtben is indukálható. Előbbi elsősorban a nem lymphoid, utóbbi a primer immunszervekben hat (Keir és mtsai, 2008; Parry és mtsai, 2005). A PD-1/PD-L1 kötődés rosszindulatú tumorok kialakulásánál az effektor T-sejt aktivitás gátlásának kritikus komponense. A tumorspecifikus T-sejtek felszínén a PD-1 koinhibitorikus molekula kifejeződése jelentősen fokozódik. Az epithel- és vérsejtekből induló tumorok sejtfelszínén a PD-L1 molekulák száma emelkedik meg. A PD-1/PD-L1 útvonal a gyulladásos folyamatok mérséklése céljából, ezáltal a túlzott szövetkárosodás elkerülése miatt alakult ki. Elsősorban olyan szövetekben fejti ki gátló hatást, ahol éppen immunválasz zajlik, tehát az effektor fázis alatt, főként a perifériás szövetekben. Amikor egy T-sejt felismeri az MHC-komplex által a célsejten expresszált antigént, gyulladásos citokineket termel, amelyek megindítják a gyulladásos folyamatot. Ezek a citokinek PD-L1 expressziót eredményeznek a szövetben, aktiválva kapcsolódásukkal a T-sejten lévő PD-1 fehérjét, ami immuntoleranciát eredményez, ezáltal az immunrendszer elveszíti a kontrollt, hogy gyulladásos reakciót hozzon létre, még akkor is, ha hatásos antigének vannak jelen ('''5.ábra''' mutatja be a folyamatot). || {{attachment:hatodik.png||width="551",height="378"}} || ||'''5. ábra:''' ''A T-sejtek PD-1 mediálta gátlása A tumorantigéneket felismerni képes T-sejt aktiválható, és ennek következtében proliferációra, gyulladásos citokin termelésére és a sejthalál elkerülésre bírható. A hosszabb ideig fennálló TCR jel egy éppen zajló immunválasz során megnövekedett PD-1 expressziót okozhat. A tumorsejtek PD-L1-et expresszálhatnak az emelkedett citokin koncentráció és/vagy egyéb onkogenikus jelátviteli útvonalak által. A PD-1/PD-L1 kötődés gátolja a TCR által kiváltott pozitív jel kialakulását, csökkent proliferációhoz, citokin termeléshez és túlélési esélyekhez vezetve.'' || PD-1 szabályozza a T-sejt aktiválódását a PD-L1 és PD-L2 ligandumok kötődésével. Az aktiválódott T-lymphocyták által termelt citokinek hatására a PD-1 ligandumai fokozottabban fejeződnek ki a dendritikus és az epithel sejteken, csökkentve az immunmediált szövetkárosodást, azáltal, hogy gátlódik az interferon-gamma, a tumor nekrózis faktor-alfa és az IL-2 citokintermelés és a T-lymphocyták proliferációja, illetve túlélése. Ha a T-sejt receptor és a PD-1 kötődik, a PD-1 által generált jelek megakadályozzák a kulcsfontosságú TCR jelátviteli intermedierek foszforilációját, amely megszakítja a korai TCR jelátvitelt és csökkenti a T-sejt aktiválódást. Bizonyos tumorokban, leginkább a melanómákban, ez a védekező funkció kiesik a PD-L1 túlzott expressziója miatt, és ennek eredményeként a tumor megkerüli az immunrendszer támadását. A PD-L1 tumor expressziója ugyanakkor egy olyan daganatra utalhat, amely az immunválaszt kikerüli, és ennek eredményeként potenciális biomarkerként szolgálhat a klinikai vizsgálatok számára, azonban nem minden PD-L1 expresszáló daganat reagál a PD-1-re / PD-L1 inhibitorokra. Ezzel szemben megjegyezhetjük, hogy a PD-L1-negatív tumorok is reagálhatnak ezekre az ágensekre. A kérdéssel kapcsolatos további kutatások jelenleg is zajlanak (Alsaab és mtsai, 2017). === PD-1 gátlása tumoros megbetegedések kezelésében === A ligandumkötés gátlása hozzájárulhat az effektorsejtek tumorellenes aktivitásának hatékonyságához. A PD-1 blokád az effektor fázis alatt működik a perifériás T-sejtek immunfunkciójának helyreállítása érdekében. A klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a PD-1-et és a PD-L1-et blokkoló antitestek megbízhatóan hatnak számos előrehaladott ráktípusra. A monoklonális antitestek (mAb-ok) a checkpoint-gátló gyógyszerek egy csoportját alkotják. Az anti-PD-1 és PD-L1 mAb-k közül több kimagasló eredményeket mutat a klinikai vizsgálatokban. Jelentősen csökkenthetik a toxicitást a tolerálható határokon belül és közben képesek a szilárd tumorok zsugorítására, illetve a fejlett tumorok és metasztázisok elnyomásra, összességében javítva a betegek túlélési esélyeit. Jelenleg nem tisztázott, hogy a PD-1, vagy a PD-L1 inhibitorok hatékonyabbak-e, a hatékonyság függ a beteg paramétereitől, mint például annak neme, életkora és a megbetegedés típusa. Az FDA 2014-ben hagyta jóvá az erre a célra kifejlesztett, anti-PD-1 ellenanyagot tartalmazó [[https://en.wikipedia.org/wiki/Nivolumab|nivolumab]] (Opdivo gyógyszer hatóanyaga) alkalmazását. Ezen szerek nagyon ígéretes eredményeket mutattak nem kissejtes tüdőrákkal, előrehaladott melanomával, vesesejtes carcinomával és más szilárd jellegű tumorokkal szemben, minimális mellékhatások jelentkezésével. A nivolumab alkalmazása legfőképp megelőzően ipilimumabot kapott melanomás betegek kezelésében bizonyult sikeresnek. A melanoma az egyik legnehezebben gyógyítható daganat típus, a legtöbb hagyományos citotoxikus gyógyszerrel való kezelés nem hoz kielégítő eredményt. Az egyéves túlélést alapul véve 30,8%-al nőtt a nivolumabot kapott betegek túlélési aránya a csak dacarbazinnal kezeltekhez képest. A kezelés továbbá fej- és nyaki laphámsejtes carcinoma, nem kissejtes tüdőrák, vesét érintő tumorok, valamit Hodgkin –lymphoma esetén is sikeresnek bizonyult. A [[https://en.wikipedia.org/wiki/Pembrolizumab|pembrolizumabot]] (Keytruda gyógyszer hatóanyaga) az FDA 2016-ban hagyta jóvá visszatérő vagy áttétes fej- és nyaki laphámsejtes megbetegedések kezelésére. A Keytruda- kezelésre a vizsgált betegek 23%-a reagált pozitívan 6 hónapig, vagy annál hosszabb ideig. A PD-1 inhibitorokat sikerrel alkalmazzák kombinált terápiában is. Kombinálható más checkpoint-inhibitorokkal, például a CTLA-4 gátló ipilimumabbal, kináz-inhibitorokkal, mint a mitogén-aktivált protein-kináz, amely a [[https://en.wikipedia.org/wiki/BRAF_(gene)|BRAF]] mutáció hatékony szabályozója, amely felelős a bőr melanoma metasztázis kialakulásáért, továbbá alkalmazzák kemoterápiás szerekkel egyetemben is (Alsaab és mtsai, 2017). = Tumorterápiák mellékhatásai és kombinált terápiák = == Mellékhatások == A checkpoint blokád jelentős tumorellenes előnyöket okozhat, ellenben nemcsak a tumorspecifikus immunválaszokat fokozza, hanem egyedi autoimmun reakció megjelenésével társulhat (irAE = immune-related adverse events) (Postow és mtsai, 2015). A checkpoint-mechanizmus gátlása potenciálisan immunológiai eredetű, úgynevezett immunmediálta mellékhatások megjelenésével járhat. A leggyakrabban jelentett ilyen tünetek a kiütés vagy pruritus megjelenése, gasztrointesztinális rendellenességek jelentkezése, vagy endokrin elváltozások (Buchbinder és Desai, 2016). Ezek bár eltérnek a hagyományos kemoterápia vagy a célzott terápia által okozott mellékhatásoktól, a 3. vagy 4. fokozatú toxicitás aránya az immunellenőrző pont blokáddal (kb. 10-20%) nem nagyobb, mint sok standard kemoterápia vagy célzott terápia esetén (Postow és mtsai, 2015). Ezen mellékhatások gyakorisága ipilimumab alkalmazása mellett magasabb volt (20%), mint pembrolizumab kezelés mellett (10-13%). Ezt okozhatja a nagyobb mértékű T-sejt proliferáció, a csökkent T-regulátor mediálta immunszupresszió CTLA-4 blokkolás által, vagy az, hogy csökkent PD-1 gátlás által több T-set klón aktiválódik. Hypophisitist jelentettek az ipilimumabbal kezelt betegek 2-4%-ánál, míg a PD-1 gátló szerekben részesült betegeknél ez az arány kevesebb, mint 1%. Azonban ez a jelenség lehetséges, hogy az eltérő immunmechanizmusok helyett a CTLA-4 tobozmirigysejtek felszínén való megjelenéséhez, és ezáltal az ipilimumab endokrin sejtekhez való kapcsolódásához köthető. PD-1 helyett a PD-L1 gátlása kissé különböző eredményeket hozhat, azonban klinikai adatok jelenleg limitáltan állnak rendelkezésre. A kezeléshez köthető mellékhatások PD-L1 inhibitorok esetén valamivel kisebb mértékben jelentkeztek a tesztek során, azonban az immunmediált mellékhatások egyenlően jelen voltak a két csoport között (Buchbinder és Desai, 2016). A dermatológiai, máj, endokrin és egyéb, kevésbé gyakori gyulladásos események valószínűleg az általános immunválasz fokozódásából erednek. Kortikoszteroidokkal, tumor nekrózis faktor α antagonistákkal, mikofenolát-mofetillel vagy más szerekkel való ideiglenes immunszuppresszió gyakran szükséges. A korai felismerés és kezelés fontos a súlyosság csökkentésében (Postow és mtsai, 2015). == Kombinált terápiák == Elméletben mind a CTLA-4, mind pedig a PD-1 és a PD-L1 gátlás nagyobb számú T-sejt proliferációjához vezethet az immunválasz korai szakaszában, visszaállíthatja az előzőleg kimerült T-sejtek aktivitását és csökkentheti a T-regulátor sejt mediálta immunszupressziót. Tanumányok igazolták a tumorellenes hatás erősödését a gátlószerek két típusának kombinálása esetén az egyik típus kizárólagos alkalmazásával szemben, igazolva ezzel a komponensek immunszabályozásban betöltött különböző szerepét. A kezelésre adott pozitív válasz és a progressziómentes túlélés aránya növekedett az ipilimumab-nivolumab kombinációval kezelt áttétes melanomás betegeknél szemben az egyedül ipilimumabbal kezeltekkel szemben. Az objektív válasz aránya 58- illetve 19%, a progressziómentes túlélés időtartama 11,5 illetve 2,9 hónap volt. A CDLA-4 és PD-1 gátló szerek kombinált alkalmazását más tumortípusok esetében is vizsgálják, úgy mint előrehaladott nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) és vesesejtes rák (RCC) esetében. Metasztázisos RCC-nél az adatok szintén a kombinált terápia nagyobb sikerességét (38-44%) vetítik elő a kizárólagos PD-1 gátlással szemben (20-22%). Korai adatok tüdőrák-vizsgálatokból azt mutatják, hogy NSCLC esetén a kombinált terápia nem jár a tumorellenes aktivitás növekedésével, azonban kissejtes tüdőrák esetén igen. A kombinált terápia alkalmazása eredményesnek bizonyulhat, azonban nagyobb toxicitást is mutathat. Előzőleg kezeletlen melanoma és kissejtes tüdőrák esetében a gyógyszerhasználat okozta mellékhatások előfordulásának aránya a kombinált terápia esetén 54-55%, kizárólagos ipilimumab kezelés esetén 24-27%, egyedül nivolumab alkalmazása esetén pedig 15-16% volt. A megelőző CTLA-4 gátlás nem okozza a későbbiekben PD-1 gátlókkal kezelt betegekben immunmediált mellékhatások megjelenésének növekedését, ezért a kétféle terápia egymást követő alkalmazása is felmerül mint lehetőség a párhuzamosan történő használat mellett (Buchbinder és Desai, 2016). = Összegzés = Az immunrendszer fontos szerepet játszik a rák szabályozásában és felszámolásában. Azonban a rosszindulatú daganat kialakulásában számos immunrendszeri mechanizmus vesz részt, amely megakadályozza a hatékony tumorellenes immunitást. A CTLA-4-re és PD-1 / PD-L1-re irányuló checkpoint-blokkoló antitestekkel végzett immunterápia javította a különböző rosszindulatú daganatokkal rendelkező betegek kilátásait (Postow és mtsai, 2015). A tumorterápiás vizsgálatok során sok kérdés maradt fenn, mint például az autoimmun reakció megjelenése, az immunközvetített toxicitás optimális kezelése például kortikoszteroidokkal, és a kombinált megközelítések legmegfelelőbb értékelése annak megállapítására, hogy a CTLA-4 vagy PD-1 / PD-L1 blokád hatékonyságát növelik-e. Az előzetes adatok arra utalnak, hogy a CTLA-4 és PD-1 útvonalak egyidejű blokkolása a CTLA-4 vagy PD-1 gátláshoz képest önmagában vagy szekvenciában fokozott hatékonyságot eredményez, és további bizonyítékot szolgáltat ezeknek az ellenőrzési pontoknak a tumorellenes immunválaszok szabályozásában betöltött különálló szerepéről (Buchbinder és Desai, 2016; Postow és mtsai, 2015). Eddig három immunellenőrzési pontot engedélyeztek a melanoma kezelésére. A három közül kettő tüdőrákra is engedélyezett. A CTLA-4, PD-1 és PD-L1 inhibitorok vizsgálatai aktív klinikai fejlesztésekben részesülnek és potenciálisan forradalmasíthatják a előrehaladott rákos betegek jövőbeni kezelési lehetőségeit (Buchbinder és Desai, 2016). = Források = == Irodalomjegyzék == 1. Alsaab, H.O.; Sau, S.; Alzhrani, R.; Tatiparti, K.; Bhise, K.; Kashaw, S.K.; Iyer, A.K. (2017): PD-1 and PD-L1 Checkpoint Signaling Inhibition for Cancer; Immunotherapy: Mechanism, Combinations, and Clinical Outcome. Frontiers in Pharmacology 8: 561. doi: 10.3389/fphar.2017.00561 1. Buchbinder, E.I.; Desai, A. (2016): CTLA-4 and PD-1 Pathways. American Journal of Clinical Oncology 39: (1) 98-106. doi: 10.1097/coc.0000000000000239 1. Ishida, Y.; Agata, Y.; Shibahara, K.; Honjo, T. (1992): Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. The EMBO Journal 11: (11) 3887-3895 1. Keir, M.E.; Butte, M.J.; Freeman, G.J.; Sharpe, A.H. (2008): PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annual Review Immunology 26: 677–704. doi: 10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331 1. Knudson, K.M.; Hicks, K.C.; Alter, S.; Schlom, J.; Gameiro, S.R. (2019): Mechanisms involved in IL-15 superagonist enhancement of anti-PD-L1 therapy. Journal for Immunotherapy of Cancer 7: (1) 82. doi: 10.1186/s40425-019-0551-y. 1. Krummel, M.F.; Allison J.P. (1996): CTLA-4 engagement inhibits IL-2 accumulation and cell cycle progression upon activation of resting T cells. Journal of Experimental Medicine 183: (6) 2533–2540 1. Mitsuiki, N.; Schwab, C.; Grimbacher, B. (2018): What did we learn from CTLA‐4 insufficiency on the human immune system? Immunological Reviews 287: (1) 33-49. doi: 10.1111/imr.12721 1. Parry, R.V.; Chemnitz, J.M.; Frauwirth, K.A.; Lanfranc, A.R.; Braunstein, I.; Kobayashi, S.V.;Linsley, P.S.; Thompson, C.B.; Riley, J.L. (2005): CTLA-4 and PD-1 receptors inhibit T-cell activation by distinct mechanisms. Molecular and Cellular Biology 25: (21) 9543–9553 1. Poschke, I.; Mougiakakos, D.; Kiessling, R. (2011) Camouflage and sabotage: tumor escape from the immune system. Cancer Immunology Immunotherapy 60: (8) 1161–1711. doi: 10.1007/s00262-011-1012-8 1. Postow, M.A.; Callahan, M.K.; Wolchok, J.D. (2015): Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy. Journal of Clinical Oncology 33: (17) 1974-1982. doi: 10.1200/jco.2014.59.4358 1. Türk-Mázló, A.; Rajnavölgyi, É. (2017): A CTLA-4 rendszer immunológiai és immunonkológiai szerepe: kétélű fegyver? Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly 9: (1) 18-22 == Ábrajegyzék == 1.ábra: saját készítésű, forrás:https://www.tankonyvtar.hu/hu/tartalom/tamop425/2011_0001_524_Immunologia/ch13.html (13.4.ábra) 2.ábra: saját készítésű, forrás: Türk-Mázló, A.; Rajnavölgyi, É. (2017): A CTLA-4 rendszer immunológiai és immunonkológiai szerepe: kétélű fegyver? Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly 9: (1) 18-22 https://immunology.unideb.hu/sites/default/files/upload_documents/isz_2017_1_18_turk_mazlo.pdf (1.ábra) 3., 4., 5. ábra: saját készítésű, forrás: Buchbinder, E.I.; Desai, A. (2016): CTLA-4 and PD-1 Pathways. American Journal of Clinical Oncology 39: (1) 98-106. doi: 10.1097/coc.0000000000000239 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4892769/''''' '''''