• immunregulacio_tumor

A negatív immunreguláción alapuló tumorterápia

Bevezetés

A 2018-as orvosi-élettani Nobel-díjat az amerikai James P. Allison és a japán Hondzso Taszuku megosztva kapták a rákkutatásban tett nagy felfedezésükért, “a negatív immunreguláció gátlására alapuló tumorterápia felfedezéséért”. Olyan immunológiai kutatási eredményeket kaptak, amelyek alkalmasak voltak új daganatterápiás módszerek kifejlesztésére azáltal, hogy erőteljesebb immunválaszra késztetik a szervezetet a tumorsejtekkel szemben. Ezzel a terápiával a már előrehaladott és kezelt betegek is gyógyíthatóak. Mivel a tumorsejtek észrevétlenek maradhatnak az immunrendszerrel szemben, zavartalanul tudnak szaporodni. Azonban a kifejlesztett gyógymóddal az immunrendszer “lefékezése” felszabadítható, így a szervezet fel tudja venni a harcot a rákkal.

Tumorsejtek és immunrendszer találkozása

Az immunrendszer a szervezet védekező mechanizmusa. Szervezetünkben számos sejttípus található, ezek összehangolt működése képes különbséget tenni a saját és nem saját anyagok között, és így a felismert struktúrákra toleranciával vagy immunválasszal reagálni. Így fennáll a folyamatos védekezés a különböző kórokozókkal, patogénekkel szemben. A kórosan működő saját sejtek elpusztítása is az immunrendszer feladatai közé tartozik, védve a szervezetet a tumor kialakulásától.

Szervezetünk védekező rendszere folyamatosan azonosít és eliminál veszélyes mutációkon átesett rákos sejteket. Azonban jól működő immunrendszer mellett is kialakulhat rosszindulatú daganat. Ezek a mutálódott sejtek (malignus transzformált) közvetlen vagy közvetve hatással vannak a védekező rendszerre, és képesek rejtve maradni az immunsejtek elől. Az immunsejtek 3 lehetséges módon reagálhatnak a tumorsejtekre:

Immunfelügyelet: rákos sejtek sikeres elpusztítása, elimináció

Perzisztáló tumor: egyensúlyi állapot kialakulása, a tumort nem sikerült teljesen elpusztítani, de növekedése szabályozva van

Tumorprogresszió: immunrendszer elől rejtve maradó tumorsejt

Sikeres T-sejt válasz

A tumorspecifikus T-sejt-válasz sikeres, ha olyan antigéneket tud kifejezni, amik tumorossá fajult és egészséges sejteken egyaránt előfordulhatnak és tumorasszociáltak, vagy amik csak a tumorra jellemző mutáns génekről íródtak át, ezért tumorspecifikusak. (Pl.: melanómánál specifikus CD4 és CD8 antigének, T-sejt-válasz és ellenagyag-termelés indult be.)

A T-lymphocyták aktivációjának feltétele két szignál aktiválódása (1.ábra mutatja a folyamatot):

antigénspecifikus jel: T-sejt receptor (T-cell receptor = TCR) antigénhez történő kötést követően alakul ki

kostimulációs molekulák kapcsolódásával születő jel (naiv T-lymphocyták aktiválásához elengedhetetlen)

A kölcsönhatások együttesen felelősek az antigénspecifikus immunválasz aktiválódásáért.

• 1. ábra: A T-sejt receptor (TCR) felismerése és kötése egy antigénprezentáló sejt (APC) felületén lévő fő hisztokompatibilitási komplexben (MHC) megjelenő antigénhez. Ezzel egyidejűleg megtörténik a kostimulációs molekulák, CD28-B7 kapcsolódása, és megindul IL-2 citokin termelése.

Sikertelen T-sejt válasz

A tumorprogresszió lehetséges okai :

· Felismerő mechanizmusok kisebb hatékonysága, tumorsejtek alacsony immunogenitása

· Rákos sejtek rezisztenssé válnak az immunrendszer effektor működésével szemben

· Tumor körüli mikrokörnyezet immunszupresszívvé válik

Kimutatták, hogy primer karcinomáknál az immundeficiens állatokban kialakuló tumor immunogén, ekkor a jól működő immunrendszer a rákos sejteket eliminálja. Viszont az egészséges egyénből immundefficiens betegbe ültetett kevésbé immunogén primer carcinoma el tudja kerülni az immunrendszer felismerését, és így ellenállóbbá válik a sejtöléssel szemben. Megtörtént az immunátszerkesztés. Pl.: HIV fertőzöttek, transzplantációt követően és az immunszupresszív kezeltek esetében nő az esélye a rosszindulatú tumoros megbetegedésnek.

Koinhibitor fehérjék az immunrendszer negatív regulátorai (checkpoint mechanizmus)

A koinhibitor fehérjék fontos szerepet játszanak az immunrendszer megfelelő működésében. Ellenőrző pontként -„checkpoint”- az immunrendszer negatív regulátorai. A checkpoint kifejezés alatt az immunrendszer azon negatív regulátor elemeit értjük, amelyek a T-sejtek végrehajtó funkcióit legátolják. Bizonyos molekulák és sejttípusok az immunválasz ellenőrző pontjaiként csökkentik az effektor T-lymhocyták sejt-, és szövetkárosító hatását komplex jelátviteli hálózatot képezve. Fiziológiásan az autoimmun folyamatokat gátolják. Ugyanakkor a tumorok mikrokörnyezetében az effektorsejtek tumorellenes hatását csökkentik. Ez lehetővé teszi a tumorok számára a túlélést és a proliferációt.

Mikor a T-sejt CD28 kostimulációs molekulája kapcsolódik az antigénprezentáló sejt expresszált B7 molekula családhoz, beindul IL-2 citokinek termelése. Ez eredményezi a naiv T-lymphocyták klonális osztódását és effektor T-sejtekké történő differenciálódását. A B7 receptor nemcsak kostimuláló molekulához kapcsolódhat, hanem gátló/koinhibitor CTLA-4 molekulához is. Ha ez a fehérje (CTLA-4 intracellulácisan tárolt) kijut a sejtfelszínre, akkor kompetitív módon gátolja a CD28-függő kostimulációt, ezzel pedig az effektor T-sejt-válasz gátlását eredményezi. (2.ábra)

2.ábra: Az anitgénprezentáló sejt (APC) B7 receptorának kapcsolódása a T-sejt CD28 kostimulációs és gátló CTLA-4 molekulájához. Ezzel megszületik a kostimuláció kompetitív gátlása.

A „checkpoint” mechanizmus ismeretében az onkológia jelentős figyelmet fordított az immunsejtekre, mint potenciális terápiás célpontokra.

Ha a kostimuláló szignálokat erősítjük (T-sejt kostimulációs molekulája: CD28) és a koinhibitor szignálokat blokkoljuk (T-sejt gátló hatású fehérjéi: CTLA-4, PD-1), akkor a tumorellenes effektor T-sejt-válasz sokszorosára fokozódhat. Ezt a mechanizmust használják ki tumorellenes terápiák során. A koinhibitor fehérjék működését specifikus antitestekkel bolokkolják.

A legintenzívebben kutatott negatív checkpoint regulátorok:

CTLA-4 / CD152 (cytotoxic T lymphocyte (CTL-) associated antigen-4)

PD-1 / CD279 (programmed cell death protein-1)

PD-L1 / CD274 / B7-H1 (programmed cell death protein-1 ligand)

A CTLA-4

A CTLA-4 helyeződése, mechanizmusa, szerepe

A citotoxikus-T-lymphocyta-antigén-4 (CTLA-4) egy negatív immunszabályozó fehérje, mely nagy része intracelluláris endoszómákban foglaltan, kisebb része dimer formában konstitutívan expresszálódik a T-regulátor sejteken, az aktivált T-sejteken pedig upregulált molekulaként (megnövekedett denzitású receptor molekula) szerepel, illetve dendritikus sejtekben is megtalálható.

Mind a TCR-MHC, mind a CD28- B7-kapcsolódásból származó stimuláló jelek a CTLA-4 fehérjét tartalmazó vezikulák exocitózisához, és a CTLA-4 sejtfelszínen való kifejeződéséhez vezetnek. Ez a folyamat “feedback” mechanizmuson alapul, amely az erősebb TCR jel hatására több CTLA-4 sejtfelszínre való transzlokációját vonja maga után.

A CTLA-4 különböző szuppresszív funkciókkal gátolja a T-sejtek aktiválódását, beleértve a CD28-val való versenyt, a T-regulátor sejtek gátló funkciójának szabályozását, mint például a transzendocitózist, az adhézió és a motilitás szabályozását. A CTLA-4 által közvetített T-regulátor sejtek szuppressziója fontos szerepet játszik a perifériás tolerancia és az autoimmun betegségek megelőzésében.

A CTLA-4 egy CD28 homológnak tekinthető, azonban sokkal nagyobb kötési affinitással rendelkezik. A CD28-tól eltérően a CTLA-4 B7-hez való kötődése nem eredményez stimuláló jelet. Mint ilyen, ez a versenyképes kötés megakadályozhatja a CD28-B7-kötődés által létrehozott jel kialakulását. A CD28- B7/CTLA-4 - B7 kötődés egymáshoz viszonyított aránya határozza meg, hogy egy T-sejt aktiválódik-e vagy gátlódik. A B7-hez kötődő CTLA-4 gátló jeleket eredményez, amely ellensúlyozza a CD28-B7 és TCR- MHC kötődés stimuláló jeleit.

A gátló mechanizmus során megtörténhet a TCR-immunszinapszis közvetlen gátlása, a CD28 vagy e receptorfehérje jelátviteli útjának gátlása, illetve az APC-T-sejt kapcsolódásának akadályozása a megnövekedett T-sejt motilitás miatt.

Az alábbi 3., 4. ábra mutatja be a CTLA-4 fentebb leírt mechanizmusait.

3.ábra:

A, része: T-sejtek CTLA-4 által közvetített gátlása. A T-sejtek akkor aktiválódnak, ha a TCR-MHC kapcsolódás és CD28-B7 kapcsolódás egyidejűleg történik. A gyenge TCR inger esetén a CD28- B7 kötődés dominál, ami pozitív aktiváló jelet eredményez és ez IL-2 termeléshez, a T-sejtek proliferációjához vezet, és nő a túlélési esély.

B, része: Erős TCR inger esetén a CTLA-4 expressziója kifejezettebbé válik a sejtfelszínen a celluláris endoszómákból. A CTLA-4 verseng a CD28-cal a B7 molekulákkal való kötődésért. A megnövekedett CTLA-4- B7 kapcsolódás negatív jelet eredményez, amely visszaszorítja az IL-2 termelést és a proliferációt, és korlátozza a T-sejt túlélését.

4.ábra: CTLA-4 mediált T-regulátor sejt gátlási mechanizmusa. A T-regulátor sejten expresszálódott CTLA-4 kapcsolódik az APC B7 molekulájához, ez B7 internalizálódást okoz az antigénprezentáló sejten. Emiatt a T-sejtek CD28-B7 kötődés mediálta kostimuláció hiánya csökkent T-sejt proliferációhoz és leredukált effektor funkcióhoz vezet

A CTLA-4 gátlása tumoros megbetegedések kezelésében

A CTLA-4 általi szabályozás hozzájárul az immunszupresszív állapot fenntartásához és lehetőség nyílik tumor kialakulására. A molekula működésének gátlásával jelentősen befolyásolni lehet az immunválasz kimenetelét.

Erre fejlesztették ki az anti-CTLA-4 impilimumab (Yervoy gyógyszer hatóanyaga) és a tremelimumab alkalmazásán alapuló immunterápiát. Mindkét hatóanyag áttétképző melanomás megbetegedéseknél tartós klinikai választ mutatott. Sajnos a tremelimumab nem tartotta statisztikailag szignifikánsan az általános túlélést.

Az impilimumab alkalmazását 2011-ben a Food and Drug Administration dacarbazinnal kezelt betegek számára jóváhagyta.

Az impilimumab alkalmazásának hatékonyságát alapvetően két tanulmány támasztotta alá. Az egyik olyan áttétes melanomában szenvedő betegcsoportokat vizsgált, amelyeknél az első vonalban alkalmazott kemoterápia nem csökkentette a tumor progresszióját. Azon betegek átlagos túlélési ideje 6,4 hónapról 10,4 hónapra emelkedett, akik a szokásos kemoterápiás vakcina mellé, vagy anélkül impilimumab kezelést kaptak. A másik jelentős vizsgálat azt az eredményt hozta, hogy azok a betegek, akik dacarbazin kezelés mellett impilimumabot kaptak, átlagosan 2,1 hónappal tovább éltek, mint azok, akik ebben nem részesültek.

Más rosszindulatú daganatok esetén - nem kissejtes tüdőrákos betegeknél, számos hasnyálmirigyrákban és prosztatarákban szenvedő betegnél-, a CTLA-4 antitestterápia bizonyos előnyöket mutatott.

Sajnos a sugárkezelés után az ipilimumab nem javította a teljes túlélést a placebóval összehasonlítva. Bár ez a vizsgálat negatívnak bizonyult, az ipilimumab előnyös lehetett a kedvező prognosztikai jellemzőkkel rendelkező betegek számára, de ez további tanulmányokat igényel.

A tremelimumab, másik CTLA-4 blokkoló antitest, válaszokat mutatott a rosszindulatú mellhártyadaganatokban (mesothelioma) szenvedő betegeknél, azonban ezek a vizsgálatok még nem zárultak le.

Összességében az elmúlt 10 év statisztikai adatai igazolták, hogy a CTLA-4 molekula blokkolásával a betegek 20%-ánál tartós remissziót sikerült elérni.

A PD-1

A PD-1 helyeződése, mechanizmusa, szerepe

A PD-1 a kostimulátor receptorok B7/CD28 családjának tagja. Az immunglobulin szupercsaládba tartozó I-es típusú transzmembrán protein, amely a sejtfelszínen monomer formában jelenik meg.

A molekula, a CTLA-4-el ellentétben nem csak T-sejteken fejeződik ki, hanem a natural killer-, a T- és B-sejtek, a monocyták és dendritikus sejtek, valamit a follicularis segítő T-sejtek felszínén is.

A PD-1 mulekula két ismert liganduma a PD-L1 és a PD-L2. A PD-1 ligandumainak eloszlása szintén eltér a CTLA-4 ligandumaiétól, szélesebb körben expresszálódnak. A PD-L1-et leukociták, nem haemopoetikus sejtek nem morfoid szövetekben expresszálják, továbbá parenchimális sejteken indukálhatók gyulladásos citokinek vagy tumorigén jelátviteli útvonalak segítségével. A PD-L1 expressziója számos különböző tumor típuson is megtalálható. A PD-L2 elsősorban dendritikus sejteken és monocitákon expresszálódik, de számos más immunsejt és nem-immun sejtben is indukálható. Előbbi elsősorban a nem lymphoid, utóbbi a primer immunszervekben hat.

A PD-1/PD-L1 kötődés rosszindulatú tumorok kialakulásánál az effektor T-sejt aktivitás gátlásának kritikus komponense. A tumorspecifikus T-sejtek felszínén a PD-1 koinhibitorikus molekula kifejeződése jelentősen fokozódik. Az epithel- és vérsejtekből induló tumorok sejtfelszínén a PD-L1 molekulák száma emelkedik meg.

A PD-1/PD-L1 útvonal a gyulladásos folyamatok mérséklése céljából, ezáltal a túlzott szövetkárosodás elkerülése miatt alakult ki. Elsősorban olyan szövetekben fejti ki gátló hatást ahol éppen immunválasz zajlik, tehát az effektor fázis alatt, főként a perifériás szövetekben.

Amikor egy T-sejt felismeri az MHC-komplex által, a célsejten expresszált antigént, gyulladásos citokineket termel, amelyek megindítják a gyulladásos folyamatot. Ezek a citokinek PD-L1 expressziót eredményeznek a szövetben, aktiválva kapcsolódásukkal a T-sejten lévő PD-1 fehérjét, ami immuntoleranciát eredményez, ezáltal az immunrendszer elveszíti a kontrollt, hogy gyulladásos reakciót hozzon létre, még akkor is, ha hatásos antigének vannak jelen. (5.ábra mutatja be a folyamatot)

5.ábra: A T-sejtek PD-1 mediálta gátlása

A tumorantigéneket felismerni képes T-sejt aktiválható, és ennek következtében proliferációra, gyulladásos citokin termelésére és a sejthalál elkerülésre bírható. A hosszabb ideig fennálló TCR jel egy éppen zajló immunválasz során megnövekedett PD-1 expressziót okozhat. A tumorsejtek PD-L1-et expresszálhatnak az emelkedett citokin koncentráció és/vagy egyéb onkogenikus jelátviteli útvonalak által. A PD-1/PD-L1 kötődés gátolja a TCR által kiváltott pozitív jel kialakulását, csökkent proliferációhoz, citokin termeléshez és túlélési esélyekhez vezetve.

PD-1 szabályozza a T-sejt aktiválódását a PD-L1 és PD-L2 ligandumok kötődésével. Az aktiválódott T-lymphocyták által termelt citokinek hatására a PD-1 ligandumai fokozottabban fejeződnek ki a dendritikus és az epithel sejteken, csökkentve az immunmediált szövetkárosodást, azáltal, hogy gátlódik az interferon-gamma, a tumor nekrózis faktor-alfa és az IL-2 citokintermelés és a T-lymphocyták proliferációja, illetve túlélése. Ha a T-sejt receptor és a PD-1 kötődik, a PD-1 által generált jelek megakadályozzák a kulcsfontosságú TCR jelátviteli intermedierek foszforilációját, amely megszakítja a korai TCR jelátvitelt és csökkenti a T-sejt aktiválódást.

Bizonyos tumorokban, leginkább a melanómákban, ez a védekező funkció kiesik a PD-L1 túlzott expressziója miatt, és ennek eredményeként a tumor megkerüli az immunrendszer támadását. A PD-L1 tumor expressziója ugyanakkor egy olyan daganatra utalhat, amely az immunválaszt kikerüli, és ennek eredményeként potenciális biomarkerként szolgálhat a klinikai vizsgálatok számára, azonban nem minden PD-L1 expresszáló daganat reagál a PD-1-re / PD-L1 inhibitorokra. Ezzel szemben megjegyezhetjük, hogy a PD-L1-negatív tumorok is reagálhatnak ezekre az ágensekre. A kérdéssel kapcsolatos további kutatások jelenleg is zajlanak.

A PD-1 gátlása tumoros megbetegedések kezelésében

A ligandumkötés gátlása hozzájárulhat az effektorsejtek tumorellenes aktivitásának hatékonyságához. A PD-1 blokád az effektor fázis alatt működik a perifériás T-sejtek immunfunkciójának helyreállítása érdekében. A klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a PD-1-et és a PD-L1-et blokkoló antitestek megbízhatóan hatnak számos előrehaladott ráktípusra.

A monoklonális antitestek (mAb-ok) a checkpoint-gátló gyógyszerek egy csoportját alkotják. Az anti-PD-1 és PD-L1 mAb-k közül több kimagasló eredményeket mutat a klinikai vizsgálatokban. Jelentősen csökkenthetik a toxicitást a tolerálható határokon belül és közben képesek a szilárd tumorok zsugorítására illetve a fejlett tumorok és metasztázisok elnyomásra, összességében javítva a betegek túlélési esélyeit.

Jelenleg nem tisztázott, hogy a PD-1, vagy a PD-L1 inhibitorok hatékonyabbak-e, a hatékonyság függ a beteg paramétereitől, mint például annak neme, életkora és a megbetegedés típusa.

Az FDA 2014-ben hagyta jóvá az erre a célra kifejlesztett, anti-PD-1 ellenanyagot tartalmazó nivolumab (Opdivo gyógyszer hatóanyaga) alkalmazását. Ezen szerek nagyon ígéretes eredményeket mutattak nem kissejtes tüdőrákkal, előrehaladott melanomával, vese-sejtes karcinomával és más szilárd jellegű tumorokkal szemben, minimális mellékhatások jelentkezésével. A nivolumab alkalmazása legfőképp megelőzően ipilimumabot kapott melanomás betegek kezelésében bizonyult sikeresnek. A melanoma az egyik legnehezebben gyógyítható daganat típus, a legtöbb hagyományos citotoxikus gyógyszerrel való kezelés nem hoz kielégítő eredményt. Az egyéves túlélést alapul véve 30,8%-al nőtt a nivolumabot kapott betegek túlélési aránya a csak dacarbazinnal kezeltekhez képest. A kezelés továbbá fej- és nyaki laphámsejtes karcinóma, nem kissejtes tüdőrák, vesét érintő tumorok valamit Hodgkin –lymphoma esetén is sikeresnek bizonyult.

A pembrolizumabot (Keytruda gyógyszer hatóanyaga) az FDA 2016-ban hagyta jóvá visszatérő vagy áttétes fej- és nyaki laphámsejtes megbetegedések kezelésére. A Keytruda- kezelésre a vizsgált betegek 23%-a reagált pozitívan 6 hónapig, vagy annál hosszabb ideig.

A PD-1 inhibitorokat sikerrel alkalmazzák kombinált terápiában is. Kombinálható más checkpoint-inhibitorokkal, például a CTLA-4 gátló impilimumabbal, kináz-inhibitorokkal, mint a mitogén-aktivált protein-kináz, amely a BRAF mutáció hatékony szabályozója, amely felelős a bőr melanoma metasztázis kialakulásáért, továbbá alkalmazzák kemoterápiás szerekkel egyetemben is.

Tumorterápiák mellékhatásai és kombinált terápiák

Mellékhatások

A checkpoint blokád jelentős tumorellenes előnyöket okozhat, mivel nemcsak a tumorspecifikus immunválaszokat fokozza, hanem egyedi nemkívánatos hatások is előfordulhatnak nem specifikus immunológiai aktiválással. A checkpoint-mechanizmus gátlása potenciálisan immunológiai eredetű, úgynevezett immun-mediálta mellékhatások megjelenésével járhat. A leggyakrabban jelentett ilyen tünetek a kiütés vagy pruritus megjelenése, gasztrointesztinális rendellenességek jelentkezése, vagy endokrin elváltozások.

Ezek bár eltérnek a hagyományos kemoterápia vagy a célzott terápia által okozott mellékhatásoktól, a 3. vagy 4. fokozatú toxicitás aránya az immun-ellenőrző pont blokáddal (kb. 10-20%) nem nagyobb, mint sok standard kemoterápia vagy célzott terápia esetén.

Ezen mellékhatások gyakorisága impilimumab alkalmazása mellett magasabb volt (20%) mint pembrolizumab kezelés mellett (10-13%). Ezt okozhatja a nagyobb mértékű T-sejt proliferáció, a csökkent T-regulátor mediálta immunszupresszió CTLA-4 blokkolás által, vagy az, hogy csökkent PD-1 gátlás által több T-set klón aktiválódik.

Hypophisitist jelentettek az impilimumabbal kezelt betegek 2-4%-ánál, míg a PD-1 gátló szerekben részesült betegeknél ez az arány kevesebb, mint 1%. Azonban ez a jelenség lehetséges, hogy az eltérő immunmechanizmusok helyett a CTLA-4 tobozmirigysejtek felszínén való megjelenéséhez, és ezáltal az impilimumab endokrin sejtekhez való kapcsolódásához köthető.

PD-1 helyett a PD-L1 gátlása kissé különböző eredményeket hozhat, azonban klinikai adatok jelenleg limitáltan állnak rendelkezésre. A kezeléshez köthető mellékhatások PD-L1 inhibitorok esetén valamivel kisebb mértékben jelentkeztek a tesztek során, azonban az immun-mediált mellékhatások egyenlően jelentkeztek a két csoport között.

A dermatológiai, máj, endokrin és egyéb, kevésbé gyakori gyulladásos események valószínűleg az általános immunválasz fokozódásából erednek. Kortikoszteroidokkal, tumor nekrózis faktor α antagonistákkal, mikofenolát-mofetillel vagy más szerekkel való ideiglenes immunszuppresszió gyakran szükséges. A korai felismerés és kezelés fontos a súlyosság csökkentésében.

Kombinált terápiák

Elméletben mind a CTLA-4, mind pedig a PD-1 és a PD-L1 gátlás nagyobb számú T-sejt proliferációjához vezethet az immunválasz korai szakaszában, visszaállíthatja az előzőleg kimerült T-sejtek aktivitását és csökkentheti a T-regulátor sejt mediálta immunszupressziót. Tanumányok igazolták a tumorellenes hatás erősödését a gátlószerek két típusának kombinálása esetén az egyik típus kizárólagos alkalmazásával szemben, igazolva ezzel a komponensek immunszabályozásban betöltött különböző szerepét.

A kezelésre adott pozitív válasz és a progressziómentes túlélés aránya növekedett az impilimumab-nivolumab kombinációval kezelt áttétes melanomás betegeknél szemben az egyedül impilimumabbal kezeltekkel szemben. Az objektív válasz aránya 58- illetve 19%, a progressziómentes túlélés időtartama 11,5 illetve 2,9 hónap volt. A CDLA-4 és PD-1 gátló szerek kombinált alkalmazását más tumortípusok esetében is vizsgálják, úgy mint előrehaladott nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) és vesesejt rák (RCC) esetében. Metasztázisos RCC-nél az adatok szintén a kombinált terápia nagyobb sikerességét (38-44%) vetítik elő a kizárólagos PD-1 gátlással szemben (20-22%). Korai adatok tüdőrák-vizsgálatokból azt mutatják, hogy NSCLC esetén a kombinált terápia nem jár a tumorellenes aktivitás növekedésével, azonban kissejtes tüdőrák esetén igen.

A kombinált terápia alkalmazása eredményesnek bizonyulhat, azonban nagyobb toxicitást is mutathat. Előzőleg kezeletlen melanoma és kissejtes tüdőrák esetében a gyógyszerhasználat okozta mellékhatások előfordulásának aránya a kombinált terápia esetén 54-55%, kizárólagos impilimumab kezelés esetén 24-27%, egyedül nivolumab alkalmazása esetén pedig 15-16% volt. A megelőző CTLA-4 gátlás nem okozza a későbbiekben PD-1 gátlókkal kezelt betegekben immun-mediált mellékhatások megjelenésének növekedését, ezért a kétféle terápia egymást követő alkalmazása is felmerül mint lehetőség a párhuzamosan történő használat mellett.

Összegzés

Az immunrendszer fontos szerepet játszik a rák szabályozásában és felszámolásában. Azonban a rosszindulatú daganat kialakulásában számos immunrendszeri mechanizmus vesz részt, amely megakadályozza a hatékony tumorellenes immunitást. A CTLA-4-re és PD-1 / PD-L1-re irányuló checkpoint-blokkoló antitestekkel végzett immunterápia javította a különböző rosszindulatú daganatokkal rendelkező betegek kilátásait.

A tumorterápiás vizsgálatok során sok kérdés maradt fenn, mint például az immunrendszerrel kapcsolatos nemkívánatos események (irAE) pl.: immunközvetített toxicitás optimális kezelése pl.:kortikoszteroidokkal, és a kombinált megközelítések legmegfelelőbb értékelése annak megállapítására, hogy a CTLA-4 vagy PD-1 / PD-L1 blokád hatékonyságát növelik-e. Az előzetes adatok arra utalnak, hogy a CTLA-4 és PD-1 útvonalak egyidejű blokkolása a CTLA-4 vagy PD-1 gátláshoz képest önmagában vagy szekvenciában fokozott hatékonyságot eredményez, és további bizonyítékot szolgáltat ezeknek az ellenőrzési pontoknak a tumorellenes immunválaszok szabályozásában betöltött különálló szerepéről.

Eddig három immunellenőrzési pontot engedélyeztek a melanoma kezelésére. A három közül kettő tüdőrákra is engedélyezett.

A CTLA-4, PD-1 és PD-L1 inhibitorok vizsgálatai aktív klinikai fejlesztésekben részesülnek és potenciálisan forradalmasíthatják a előrehaladott rákos betegek jövőbeni kezelési lehetőségeit.

Források

Irodalom jegyzék

Egyéb felhasznált irodalom

Ábrajegyzék