A cannabinoid receptor jelátvitel mechanizmus

A Cannabis sativa egyike a legrégebben ismert növényeinknek. Leírásokat már az I. századból találhatunk mind a növényről, mind annak gyógyszertani hatásairól Dioscorides Materia Medica című művéből. Ezek közé tartozik az eufória érzete, az ellazultság, tachycardiás tünetek, hypothermia, és a fájdalomcsillapító hatás is, melyek fő okozója a leginkább ismert delta-9 -tetrahidrocannabinol (THC). Más növényi eredetű alkaloidoktól eltérően a cannabinoidok hidrophob jellegük révén nonszelektív módon változtatják meg a sejtmembránok fluiditását. A drog fő hatása ezen tulajdonságon alapul sokkal inkább, mintsem hogy szelektíven aktiváljon sejtfelszíni receptorokat.(Hillard és mtsai, 1985)

Az endocannabinoid receptorok

A receptorok felfedezése

Az 1990-es évek környékén végzett vizsgálatok jelentős áttöréseket hoztak a témában. A kutatásokat az a feltevés inspirálta, miszerint a cannabimimetikus molekulák potenciális lehetőséget nyújthatnak terápiás célokra való alkalmazhatóságban is. A laboratóriumok és a gyógyszerészeti ipar a delta-9-THC-hoz minőségileg hasonló szintetikus analóg vegyületcsaládot fejlesztett ki, azonban ezen anyagok nagyobb potenciát és sztereoszelektivitást mutattak. Ez utóbbi tulajdonság azonban nem összeegyeztethető a nonszelektív membrán kölcsönhatásokkal, amely így első bizonyítékként szolgált arra, hogy a delta-9-THC szelektív receptorokhoz képes kapcsolódni. Ezen eredményekből kiindulva lehetségessé vált, hogy radioaktív ligand technikával felfedezzék a cannabinoid receptorokat. Howlett és munkatársai 1988-ban írták le az agyi membránokon található magas affinitású cannabinoid anyagokat kötő receptorokat, melyek adenylyl-cikláz aktivitást gátolják. Mindezeket alátámasztja az a szerencsés véletlen, mely során ráakadtak az első G-protein kapcsolt cannabinoid receptor, melyet ma CB1 receptor néven ismerünk, kiegészítő DNS kódjára. (Matsuda, 1990) 1993-ban egy második receptort fedeztek fel ( CB2), mely az elsőhöz képest csupán 44%-os szekvenciaazonosságot mutat, melyből jelentős evolúciós eltávolodásra következtethetünk.( Munro és mtsai, 1993) Intracelluláris kapcsoltságát tekintve azonban különösképp nem tér el a két szubtípus.

A receptorok elhelyezkedése

In situ hibridizációs és immunhisztokémiai tanulmányok során kimutatták, hogy a CB1 receptorok a központi idegrendszer egyes területein és sejttípusain bőséges mennyiségben találhatók meg, de bizonyos perifériás szervek és szöveteken is jelen vannak jelentős mennyiségben. (Mailleux,1992; Matsuda, 1993; Mackei és Tsou,1998) Ez a szelektív eloszlás a központi idegrendszerben biztosítja a drog kognitív, affektív és motoros hatásai közötti anatómiai korrelációt. Azonban számos hatás (pl.: gyulladáscsökkentő, izomgörcsoldó) nem magyarázható az idegrendszeri elhelyezkedéssel. Ezekre ad választ a CB2 receptorok kizárólagosan az immunrendszer sejtjein való expressziója.

Az endocannabinoidok

Az endocannabinoidok felfedezése

A receptorok felfedezésével egyetemben a tudósokban felmerült a kérdés, miszerint ha egy receptor a szervezetben jelen van, akkor annak endogén eredetű aktivátorai is léteznek. Devane, Mechoulam és munkatársaik 1992-ben azt a stratégiát követve, miszerint az endocannabinoidok szintén annyira hidrophob anyagok, mint a THC, sertésagyon végzett kromatográfiás vizsgálatok során értek el sikereket, majd különböző analitikai módszerekkel meghatározták az újszerű anyagok kémiai struktúráját is.

Szerkezetük

Az endokannabinoidok eikoszanoidokhoz hasonló szerkezetet mutatnak. Két fő részből állnak: egy hosszú, telítetlen zsírsavlánc és egy poláris fej alkotja, mely ethanolt vagy glycerolt tartalmaz. Két legismertebb képviselője az anandamid és a 2-AG (2-arachidonoyl-glycerol). (2.ábra)

Szintézisük

Az eikoszanoidoktól eltérően az endocannabinoidok nem oxidatív metabolizmus útján szintetizálódnak. Hasadás helyett a neuronok, gliasejtek és egyéb sejtek membránjában levő prekurzorokból szintetizálódnak szükség esetén. Eltérően más neurotranszmitterektől, az endocannabinoidoknak hidrophob tulajdonságukból adódóan nincs szükségük arra, hogy szinaptikus veziculumokban tárolódjanak. Az anandamid phospatidylethanolaminból , a 2-AG phosphatidylinozitolból jön létre enzimatikus reakciók során.

A CB1 receptorok szerepe a szinapszisokban

A kannabinoid receptorok preszinaptikusan helyeződnek el.( Katona, Freund, 1999) A CB1 receptorok nem csak a gátló, de a serkentő idegsejtek nyúlványain is megtalálhatóak. ( Katona és mtsai, 2006) A receptorok számai összefüggésben vannak a serkentő glutamát és a gátló GABA receptorok számával . A CB1 receptorok feladata fékező hatásukon alapszik, ugyanis a jelátvivő anyagok felszabadulása egy szinapszisban olyan mértékű is lehet, amely már károsító hatással bír. A preszinaptikus oldalon felszabaduló neurotranszmitterek a posztinaptikus membránmegvastagodás ( PSD) több receptorához is kötődnek. Erőteljes inger hatására azonban olyan mértékű lehet a jelátvivő anyagok felszabadulása( úgymond túlcsordul), hogy a fogadó sejt perifériájára is eljutnak (PSM) . Az itt membránba foglalt mGlur5 receptorokhoz ( Somogyi, 1997) kapcsoltan egy DGL-α enzim található( Katona,2006). Ez az enzim alakítja át a glutamát- receptor kapcsolódás során beindított reakciósorozatok végtermékét, a diacilglicerolt 2-AG-vé. A felszabaduló endokannabinoid retrográd módon eljut a preszinaptikus CB1 receptorokhoz. A kötődés után az inhibitorikus G-protein gátolja a feszültségfüggő Ca²+ csatornákat, ezzel megakadályozva a további glutamát felszabadulást. Ezen védőrendszer sérülése jelentps idegrendszeri károkat okozhat a szervezetben.

SLDVNLSNVwoen

Irodalomjegyzék