• kannabinoid_rec

A cannabinoid receptor jelátvitel mechanizmus

A Cannabis sativa egyike a legrégebben ismert növényeinknek. Leírásokat már az I. századból találhatunk mind a növényről, mind annak gyógyszertani hatásairól Dioscorides Materia Medica című művéből. Ezek közé tartozik az eufória érzete, az ellazultság, tachycardiás tünetek, hypothermia, és a fájdalomcsillapító hatás is, melyek fő okozója a leginkább ismert delta-9 -tetrahidrocannabinol (THC). Más növényi eredetű alkaloidoktól eltérően a cannabinoidok hidrophob jellegük révén nonszelektív módon változtatják meg a sejtmembránok fluiditását. A drog fő hatása ezen tulajdonságon alapul sokkal inkább, mintsem hogy szelektíven aktiváljon sejtfelszíni receptorokat.(Hillard és mtsai, 1985)

---

---

Az endocannabinoid receptorok

A receptorok felfedezése

Az 1990-es évek környékén végzett vizsgálatok jelentős áttöréseket hoztak a témában. A kutatásokat az a feltevés inspirálta, miszerint a cannabimimetikus molekulák potenciális lehetőséget nyújthatnak terápiás célokra való alkalmazhatóságban is. A laboratóriumok és a gyógyszerészeti ipar a delta-9-THC-hoz minőségileg hasonló szintetikus analóg vegyületcsaládot fejlesztett ki, azonban ezen anyagok nagyobb potenciát és sztereoszelektivitást mutattak. Ez utóbbi tulajdonság azonban nem összeegyeztethető a nonszelektív membrán kölcsönhatásokkal, amely így első bizonyítékként szolgált arra, hogy a delta-9-THC szelektív receptorokhoz képes kapcsolódni. Ezen eredményekből kiindulva lehetségessé vált, hogy radioaktív ligand technikával felfedezzék a cannabinoid receptorokat. Howlett és munkatársai 1988-ban írták le az agyi membránokon található magas affinitású cannabinoid anyagokat kötő receptorokat, melyek adenylyl-cikláz aktivitást gátolják. Mindezeket alátámasztja az a szerencsés véletlen, mely során ráakadtak az első G-protein kapcsolt cannabinoid receptor, melyet ma CB1 receptor néven ismerünk, kiegészítő DNS kódjára. (Matsuda, 1990) 1993-ban egy második receptort fedeztek fel ( CB2), mely az elsőhöz képest csupán 44%-os szekvenciaazonosságot mutat, melyből jelentős evolúciós eltávolodásra következtethetünk.( Munro és mtsai, 1993) Intracelluláris kapcsoltságát tekintve azonban különösképp nem tér el a két szubtípus.

A receptorok elhelyezkedése

In situ hibridizációs és immunhisztokémiai tanulmányok során kimutatták, hogy a CB1 receptorok a központi idegrendszer egyes területein és sejttípusain bőséges mennyiségben találhatók meg, de bizonyos perifériás szervek és szöveteken is jelen vannak jelentős mennyiségben. (Mailleux,1992; Matsuda, 1993; Mackei és Tsou,1998) Ez a szelektív eloszlás a központi idegrendszerben biztosítja a drog kognitív, affektív és motoros hatásai közötti anatómiai korrelációt. Azonban számos hatás (pl.: gyulladáscsökkentő, izomgörcsoldó) nem magyarázható az idegrendszeri elhelyezkedéssel. Ezekre ad választ a CB2 receptorok kizárólagosan az immunrendszer sejtjein való expressziója.

Az endocannabinoidok

Az endocannabinoidok felfedezése

A receptorok felfedezésével egyetemben a tudósokban felmerült a kérdés, miszerint ha egy receptor a szervezetben jelen van, akkor annak endogén eredetű aktivátorai is léteznek. Devane, Mechoulam és munkatársaik 1992-ben azt a stratégiát követve, miszerint az endocannabinoidok szintén annyira hidrophob anyagok, mint a THC, sertésagyon végzett kromatográfiás vizsgálatok során értek el sikereket, majd különböző analitikai módszerekkel meghatározták az újszerű anyagok kémiai struktúráját is.

Szerkezetük

Az endokannabinoidok eikoszanoidokhoz hasonló szerkezetet mutatnak. Két fő részből állnak: egy hosszú, telítetlen zsírsavlánc és egy poláris fej alkotja, mely ethanolt vagy glycerolt tartalmaz. Két legismertebb képviselője az anandamid és a 2-AG (2-arachidonoyl-glycerol). (2.ábra)

---

Szintézisük

Az eikoszanoidoktól eltérően az endocannabinoidok nem oxidatív metabolizmus útján szintetizálódnak. Hasadás helyett a neuronok, gliasejtek és egyéb sejtek membránjában levő prekurzorokból szintetizálódnak szükség esetén. Eltérően más neurotranszmitterektől, az endocannabinoidoknak hidrophob tulajdonságukból adódóan nincs szükségük arra, hogy szinaptikus veziculumokban tárolódjanak. Az anandamid phospatidylethanolaminból , a 2-AG phosphatidylinozitolból jön létre enzimatikus reakciók során.

A CB1 receptorok szerepe a szinapszisokban

A kannabinoid receptorok preszinaptikusan helyeződnek el.( Katona, Freund, 1999) A CB1 receptorok nem csak a gátló, de a serkentő idegsejtek nyúlványain is megtalálhatóak. ( Katona és mtsai, 2006) A receptorok számai összefüggésben vannak a serkentő glutamát és a gátló GABA receptorok számával . A CB1 receptorok feladata fékező hatásukon alapszik, ugyanis a jelátvivő anyagok felszabadulása egy szinapszisban olyan mértékű is lehet, amely már károsító hatással bír. A preszinaptikus oldalon felszabaduló neurotranszmitterek a posztinaptikus membránmegvastagodás ( PSD) több receptorához is kötődnek. Erőteljes inger hatására azonban olyan mértékű lehet a jelátvivő anyagok felszabadulása( úgymond túlcsordul), hogy a fogadó sejt perifériájára is eljutnak (PSM) . Az itt membránba foglalt mGlur5 receptorokhoz ( Somogyi, 1997) kapcsoltan egy DGL-α enzim található( Katona,2006). Ez az enzim alakítja át a glutamát- receptor kapcsolódás során beindított reakciósorozatok végtermékét, a diacilglicerolt 2-AG-vé. A felszabaduló endokannabinoid retrográd módon eljut a preszinaptikus CB1 receptorokhoz. A kötődés után az inhibitorikus G-protein gátolja a feszültségfüggő Ca²+ csatornákat, ezzel megakadályozva a további glutamát felszabadulást.(3.ábra) Ezen védőrendszer sérülése jelentős idegrendszeri károkat okozhat a szervezetben.

A CB1 receptorok elhelyezkedése a központi idegrendszerben

A CB1 receptorok központi idegrendszeren belüli széles körű elterjedését és a GABAerg típusú idegsejtekkel mutatott szoros együttműködését figyelembe véve, már előre feltételezhető volt a kannabinoid receptorok fontos szerepe az idegrendszeri működésekben.

A CB1 receptorok működésüket tekintve tipikus G-protein-függő receptorok, és így az idegsejtek plazmamembránjának lipid-kettősrétegébe süllyedve helyezkednek el. Az idegsejtek felszíne két, működését és a G-protein-függő receptorok elhelyezkedését tekintve különböző térbeli részre osztható:

• Postszinaptikusan: A sejttest és a dendritek az idegsejt szomatikus funkcióiért és a beérkező szinaptikus jelzések felfogásáért felelősek. Itt találhatóak meg azok az aktív zónák, melyek az ún. gyors hatású neurotranszmittereket felfogó receptorok (pl. glutamát, GABA). Ezen a részen a G-protein-függő receptorok a periszinaptikus zónában találhatóak meg a szinapszis-résen kívül, így befolyásolva a szinaptikus folyamatokat másodlagos hírvivő molekulák aktiválásával. (Somogyi, 1993)
• Preszinaptikusan: A G-protein-receptorok másik csoportja az axon-végeken helyezkedik el, ahol a neurotranszmitterek felszabadulását szabályozzák.

A CB1 receptorok elhelyezkedése sejten belül

A CB1 receptorok sejten belüli elhelyezkedését különböző hibridizációs és receptor-kötő kísérletekkel tanulmányozták. Kiderült, hogy basalis ganglionon belül CB1 receptor mRNS-e szinte kizárólagosan a corpus striatumban elhelyezkedő idegsejt sejttestekben van, míg a CB1 receptorok a globus pallidus és a substantia nigra pars reticulare-jában vannak. (Matsuda, 1993)

Patkány hippocampusát a CB1 receptor extracellulárisan helyeződő -NH2-es végére specifikus antitesttel kezelték ezüst-impregnált aranyrészecskékkel kombinálva. Ekkor a különböző részecskék kizárólag az axon membránjának külső oldalán voltak megtalálhatók. Ugyanígy, amikor a CB1 receptor -COOH végét jelölték meg hasonlóan, akkor a jelölő anyagot csakis az intracelluláris oldalon találtak. (Katona, 1999)

A CB1 receptor előfordulása az agy különböző régióiban

• szagló-kéreg: bőségesen találhatók CB1-receptorokat tartalmazó axonok, melyek pericelluláris kosarat képezve körbeveszik a CB1 mentes sejttesteket
• kisagy: a CB1-tartalmú axonok körbeveszik a CB1-mentes Purkinje sejteket, létrehozva a pinceaux (festék ecset) struktúrát
• érző-kéreg, hippocampus, amygdala: azok az axonvégek melyek serkentő szinapszisokban vesznek részt (asszimmetrikus szinapszisok), nem tartalmaznak CB1 receptorokat, míg a serkentő szinapszisokban résztvevő axonok (szimmetrikus szinapszisok) tartalmaznak. Pl. glutamáterg axonvégek nem, GABAerg axonvégek igen

A CB1 receptor hatása a különböző neurotranszmitterekre az agy egyes részein

A kannabinoidokat illetően egy általános gátló hatásról beszélhetünk a központi idegrendszer területén.

GABA

• A hippocampus területén preszinaptikus mechanizmus által a kannabinoid agonisták csökkentik az amplitudóját és a frekvenciáját az akciós potánciál által kiváltott gátló posztszinaptikus ingerületnek. Ez a hatás SR141716A-val gátolt szinapszisokban blokkolva van, míg CB1 -/- egérben pedig teljesen hiányzik. (Hájos, 2002)
• Az amygdala területén szintén gátlódik a GABA felszabadulás a főidegsejtekben, míg a nucleus centralis területén hatástalan marad a CB1 receptorok hiánya miatt. (Katona, 1999)
• A globus pallidus és a substantia nigra pars reticulata területén helyileg alkalmazott kannabinoid agonisták spontán növelik ezeknek a területeknek az aktivitását, mivel megszüntetik a folyamatos GABAerg gátlást. (Miller, 1995)
• A kisagy területén találhatók CB1 receptorok az egyik legnagyobb sűrűségben. Immunfestéses vizsgálatokkal kimutatták, hogy a CB1-pozitív GABAerg axonvégek pericellulárisan körbeveszik a CB1 receptorokat nem tartalmazó Purkinje-sejteket. (Diana Ma, 2002). A kannabinoid agonisták a kisagy területén is a GABA felszabadulását gátló folyamatok szabályozói.

Glutamát

• Kannabinoid agonisták képesek csökkenteni a serkentő szinapszisok neurotranszmisszióját is. Ez a gátlás a CB1 receptor gátlásával blokkolható. Érdekes azonban, hogy a kannabimimetikus anyagok akkor is csökkentik a glutamát felszabadulást a szinapszisban, amikor CB1 KO egéren alkalmazzák és akkor is, ha a vadtípuson. Ezzel szemben a GABA felszabadulásra (gátló szinapszis) CB1 KO egéren már nem hatnak kannabinoid agonista anyagok. Valószínű tehát, hogy a glutamáterg szinapszisok tartalmaznak egy másik receptort is, mely ugyan gátlódik SR141716A hatására, de molekulárisan különbözik a CB1 receptortól. (Hájos, 2001)
• A corpus striatum a kérgi és talamikus területekről, míg a globus pallidus és a substantia nigra pars reticulatata-ja pedig a nucleus subthalamicus felől kap glutamáterg axonvégeket. Ezek a kapcsolatok mind befolyásolhatók a kannabimimetikumokkal: itt is gátlódnak a serkentő posztszinaptikus ingerületek. (Gerdeman, 2002)

Acetil-kolin

• A kannabinoidok, viszonylag magas dózisban alkalmazva, csökkentik az acetil-kolin szintet, azonban ellentétes hatást (acetil-kolin szint emelkedését) kapunk alacsony dózisnál. Ez egy dózismennyiségtől függő irányultságot feltételez gátló vagy serkentő irányban. (Gessa, 1998)

Noradrenalin

• Fajfüggő szenzitivitást mutatnak a kannabinoid anyagok noradrenalinra tett hatásai. Az ember és a tengeri malac hippocampusa és agykérgi területei érzékenyebbek a kannabinoidokra és gátlódik a noradrenalin felszabadulása, míg patkányban és egérben ez nem jellemző. (Gifford, 1997)

Szerotonin

• Kannabinoid hatásra a szerotonerg szinapszisok is gátlódnak, bár jóval kevésbé érzékenyek kannabinoid hatásokra a GABAerg szinapszisoknál. (Nakazi, 2000)

Az endocannabinoidok szerepe a retrográd szinaptikus jelzésben; az endocannabinoid-rendszer lényege

Évtizedek óta köztudott, hogy a kannabinoidok erőteljes hatással vannak a tanulás folyamatára, valamint a memóriára. Hamarosan pedig az is felszínre került, hogy mindemellett befolyásolni tudják a kedvet, az érzéseket és a motivációkat. Vagyis a kannabinoidok az egész központi idegrendszerben hatva egy komplex, a legtöbb agyi működésre kiterjedő szereppel bírnak.

Wilson és munkatársai kísérletesen 2001-ben bizonyították, hogy a kannabinoidok a preszinaptikus axonon hatva, csökkentik a neurotranszmitterek felszabadulását. Az endokannabinoidok a postszinaptikus oldalon túlműködés esetén szabadulnak fel, majd mint jelzőmolekulák a CB1 receptorokat aktválva képessé teszik az idegsejteket hogy befolyásolhassák a szinapszis erejét. Például túlműködés esetén az endocannabinoid rendszer segítségével képes az idegrendszer csökkenteni a felesleges mennyiségben lévő GABA további kibocsátását. Ezt a folyamatot nevezzük gátló szinapszisok esetén DSI-nek (depolarizáció-indukálta gátló szinapszis elnyomása, depolarization-induced suppression of inhibition), serkentő szinapszisok esetén DSE-nek (depolarizáció-indukálta serkentő szinapszis elnyomása, depolarization-induced suppression of inhibition)

DSI

A DSI egy egyedi, lassú, Ca2+-függő retrográd jelzésforma. A kisagyon és a hippocampuson végzett kísérletek bizonyították, hogy a DSI beindulásához nagy mennyiségő Ca2+ koncentráció szükséges a postszinaptikus oldalon, és ez játszik szerepet a retrográd messenger felszabadulásában, mely a preszinaptikus oldalon hatva, gátolja a további neurotranszmitter (GABA) felszabadulását. Így csökkentve a szinapszis gátló hatását.

A DSI folyamatában résztvevő receptorcsoport az mGluR1-5 (metabotróp glutamát receptor). Ezek az adenilát-cikláz aktiválásával az intracelluláris cAMP-szint befolyásolásával csökkentik a GABA felszabadulását a szinapszisban.

A DSI komplex hatása hosszan tart. Valószínűleg ez a retrográd messenger lassú felszívódásának köszönhető.

DSE

Serkentő szinapszisok transzmisszióját befolyásoló rendszerek, ezek ugyanazon az elméleti elgondolás szerint működnek, mint a gátló szinapszist befolyásolók.

Az endocannabinoidok szerepe a DSI-ben (DSE-ben)

Az endokannabinoidok azok a retrográd jelző molekulák, melyek mediálják a neurotranszmitter felszabadulást a DSI (DSE) folyamatában, a preszinaptikus oldalon a CB1 receptorra hatva.

Az endokannabinoidok szintéziséhez nagy Ca2+ ion koncentrációra van szükség, ezért Ca2+ -ok mobilizálódnak az intracelluláris Ca-raktárakból. Ezt az immobilizációt az inozitol-1,4,5-trifoszfát-rendszer és a feszültségfüggő Ca2+-csatornák működése biztosítja (Lenz, 1998 és Nakamura, 2000). Magához a szintézishez az mGluR1 (Maejima, 2001) vagy a muszkarinos acetil-kolin (Martin és Alger, 1999) receptor működése által előállított és aktivált PLC (foszfolipáz C) enzim, IP3 (inositol-trifoszfát) és DAG (1,2-diacilglicerol) kell. A DAG a plazmamembránban maradva átalakul DGL (1,2-diacilglicerol-lipáz) hatására 2-AG (2-arachidonoilglicerol) (Stella, 1997) endokannabinoiddá, mely könnyedén kidiffundál az extracelluláris térbe. Ezek hatnak aztán preszinaptikusan a CB1 receptorokra, amelyek CCK-t tartalmazó gátló GABAerg idegvégződéseken vagy glutamáterg serkentő szinapszisokon helyezkednek el. A glutamáterg szinapszisokon feltehetően új típusú kannabinoid receptorok találhatók (CB3?), melyek szintén képesek a neurotranszmitterek leadásának mérséklésére. A CB1 receptor aktiválásával egy G-protein függő mechanizmuson keresztül az N-típusú Ca-csatornák blokkolódnak, így hatva a neurotranszmitterek leadására.

A cannabinoidok szerepe az elhízásban

Általánosságban az endocannabinoid-rendszer (EC-rendszer) olyan külső tényezőktől függ, mint a stressz, szöveti sérülések valamint metabolikus rendellenességek (Di Marzo et al. 2004; Piomelli 2003). Klinikai kísérletek bebizonyították, hogy az EC-rendszer krónikus túlműködést mutat az elhízott egyedek szervezetében (Blüher et al. 2006; DiMarzo 2008; Engeli 2008; Engeli et al. 2005). Az endocannabinoid-rendszer legalább két G-protein receptorból épül fel, az 1-es típusú cannabinoid receptorból (CB1), valamint a 2-es típusú cannabinoid receptorból (CB2). A CB1 receptor downregulaciója (receptor számának csökkentése a sejt felületén) eredményesnek bizonyult a táplálék felvétel csökkentésében, a hasüregi elzsírosodás megelőzésében, az éhgyomri vércukorszint redukálásában, valamint a cardiometabolikus veszély faktorok csökkentésében egyaránt. Összességében tehát a CB1 receptor alulműködése az elhízás faktoraival ellentétesen hat (Pertwee et al. 2010).

CB1 downregulációja

Klinikai esetek bebizonyították, hogy a hasüregi elzsírosodás korrelál a periférikus EC-rendszer túlműködésével az elhízott emberek esetében. Következésképpen a túlműködő receptorok downregulációja, különösképpen a CB1 receptoroké, eredményesnek bizonyulnak az elhízásból származó metabolikus rendellenességek kezelésében, csökkenteni képesek a testtömeget, az inzulinrezisztenciát és a máj elzsírosodását (Jourdan et al. 2010; Simiand et al. 1998; Trillou et al. 2003).

Inverz antagonisták

1980-as évek óta az elhízott és túlsúlyos emberek száma mintegy háromszorosára növekedett Európában. A Rimonabant egy CB1 receptor blokkoló készítmény, mely az egyre súlyosbodó probléma megoldásaként robbant be a gastrointestinalis traktusra ható kedvező hatásai miatt. Ez a CB1 inverz antagonista kedvező hatással van a hepatocyták (máj) valamint az adipocyták (zsír) mitokondriális funkcióira, serkenti a fehér zsírszövetek barna zsírszövetté való átalakulását, valamint megakadályozza az adipocyták hypertrophiáját (Perwitz et al. 2010). Ezen előnyökön kívül a Rimonabant növelte az adiponektin koncentrációját is, amely egy zsírszövetek által szekretált plazma protein. Az adiponektin serkenti a szabad zsírsavak oxidációját, csökkenti a hyperglycemiát és ez testtömeg vesztéshez vezet (Diez and Iglesias 2003; Yamauchi et al. 2001). Bár a készítmény eredményesnek bizonyult az elhízás elleni küzdelemben, súlyos pszichés mellékhatásai (szorongás, depresszió, öngyilkos hajlam) miatt 2009 januárjában betiltották a forgalmazását és minden inverz antagonistának egyaránt (Janero and Makriyannis 2009).

A periférián ható antagonisták

Az inverz antagonisták, mint a Rimonabant is, a központi idegrendszerben található, valamint a periférián levő CB1 receptorokat egyaránt blokkolja. A metabolikus előnyök melyek a CB1 receptorok dowregulációjakor jöttek létre, tehát nem tulajdoníthatók egyedül a központi idegrendszerben elhelyezkedő CB1 receptorok blokkolásának (Quarta et al. 2011). Tanulmányok kimutatták, hogy a CB1 receptor downregulációja egy semleges (nem inverz) antagonistával, vagy egy csak szigorúan a periférián (nem érintve a központi idegrendszert) ható inverz antagonistával hasonló metabolikus előnyökkel jár súlyos idegrendszeri mellékhatások nélkül. Ezek a legújabb vizsgálatok a cannabinoid-alapú elhízás terápia jövőjét jelenthetik (Kunos and Tam 2011). Több ilyen perifériásan ható CB1 antagonista is pozitív eredményeket mutatott a kísérletek alapján, ilyen például az AM6545 (Cluny et al. 2010; Tam et al. 2010) valamint a JD5037 (Chorvat et al. 2012; Tam et al. 2012) nevezetű anyagok. A megfigyelések során az AM6545 10mg/kg napi adagolásával mind a genetikailag hízásra hajlamos, mind pedig a hízókúrával kezelt egereken 12%-os testtömeg csökkenést tapasztaltak. Ugyanez a dózis a rimonabant adagolásánál 21%-os testtömeg csökkenést mutatott, azonban itt nem tapasztaltak semmilyen idegrendszeri mellékhatást. Összességében tehát ezek a tanulmányok és kísérletek bebizonyították, hogy a periférián ható CB1 receptor blokkolói hatásosak az elhízás faktorainak eliminálásában anélkül, hogy idegrendszeri mellékhatásokat okoznának (Tam et al. 2010).

Legújabb lehetőségek a downregulációra

A perifériásan ható CB1 inverz antagonistákon kívül egy teljesen új CB1 ligandumot fedeztek fel az elmúlt években. Ez a komponens alloszterikusan képes szabályozni a CB1 receptort anélkül, hogy hozzákapcsolódna annak endogén lingand-kötő helyéhez (Ross et al. 2012). Egy ilyen alloszterikus CB1 antagonista a PSNCBAM-1. Ez az anyag kötődik a CB1 receptorhoz, de nem az aktív kötőhelyen, ahol a többi inverz CB1 antagonista is kötődik. A kötődés csökkentett táplálékfelvételt és testsúlycsökkenést okozott a kísérleti patkányokban. Még kutatás alatt áll, hogy e pozitív hatások az alloszterikus CB1 antagonistáktól felhasználhatók-e az elhízás valamint a 2-es típusú cukorbetegség kialakulása ellen (Horswill et al. 2007).(6.ábra)

A cannabinoidok szerepe a cukorbetegségben

A II-es típusú cukorbetegség (T2DM) kialakulása

A II-es típusú cukorbetegség (T2DM: Type 2 diabetes mellitus) egy metabolikus betegség, mely két kóros szervrendszeri elváltozás eredményeként alakul ki: a hasnyálmirigy B-sejtjei általi inzulin szekréció károsulásából, valamint az inzulinrezisztencia kialakulásából a zsírszövetben, a májban és az izomban (Ashcroft and Rorsman 2012). Ez a metabolikus betegség több mint 380 millió embert érint napjainkban. A T2DM kialakulása szoros kapcsolatban áll az elhízással (Bastard et al. 2006; Eckel et al. 2011), valamint több más faktor is szerepet játszik a betegség kifejlődésében, mint például a genetikai mutációk, az amilin nevű hormon túltermelődése vagy bármilyen zavar beállása a biológiai órában (Buxton et al. 2012; Shi et al. 2013). Tanulmányok kimutatták, hogy a magas hasi zsírfelesleg endoplazmatikus retikulum (ER) stressz okozója, valamint a zsírszövet megnagyobbodásáért is felelős egyaránt. Visszafordítva ezt az ER stresszt valamilyen genetikai vagy kémiai módszerrel, növelni tudjuk az inzulinérzékenységet a zsírszövetben, a májszövetben és az izomszövetben egyaránt (Kammoun et al. 2009; Ozawa et al. 2005). A kiegyensúlyozatlan táplálék bevitel, probléma az energiaháztartásban és a mitokondriális energianyerésben mind a mitokondrium működési zavarához és ER stresszhez vezetnek, melyek elősegítik az inzulinrezisztencia és a T2DM kialakulását (Goossens 2008; Lim et al. 2009; Rieusset 2011).

Cannabinoidok és a T2DM

A T2DM kialakulása szorosan összefügg az elhízással, ezért annak kezelésében az egyik legfontosabb faktor a testsúly folyamatos kontroll alatt tartása és ellenőrzése (Klein et al. 2004). Klinikai tapasztalatok bebizonyították, hogy az endocannabinoid rendszer túlműködése figyelhető meg mind az elhízásnál, mind a T2DM megjelenésénél. A CB1 receptorok túlzott aktivitása metabolikus stresszhez vezet, ami az inzulinrezisztencia és a T2DM kialakulásáért felelős (Scheen 2007). A CB1 receptor blokkolása az inverz antagonista rimonabant segítségével nagyon eredményesnek bizonyult. A receptor kiiktatása kedvezőleg hatott a májsejtek és zsírsejtek mitokondriális funkcióira, csökkentve ezzel az ER stressz mértékét, amely az inzulinrezisztencia és a T2DM kialakulását serkenti (Wong et al. 2012). További tanulmányok kimutatták, hogy a rimonabant amellett, hogy szignifikánsan képes csökkenteni a plazma glükóz és inzulin szintjét, még a glükóz intoleranciát is képes megelőzni, vagy esetleg visszafordítani a túlsúlyos, de cukorbetegségben még nem szenvedő emberek esetében. Kísérleti körülmények között 20 mg-os dózis csökkentette a glükóz kötődését a hemoglobinhoz, csökkentette a testsúlyt, a derékátmérőt, és a cardiometabolikus rizikó faktorokat a T2DM-ben szenvedő betegek körében (Pi-Sunyer et al. 2006; Van Gaal et al. 2005; Van Gaal et al. 2008). Összességében a rimonabant tehát rendkívül hatásos a T2DM kezelésében, idegrendszeri mellékhatásai miatt azonban nem alkalmazható sem a cukorbetegség kezelésében, sem az elhízás elleni küzdelemben. Az AM6545 majdnem olyan sikeres a glükóz tolerancia és az inzulinérzékenyítés serkentésében, mint a rimonabant, de a kedvezőtlen mellékhatások nélkül blokkolja a perifériás CB1 receptorokat, tehát használható az inzulinrezisztencia kezelésében (Tam et al. 2010).

Irodalomjegyzék

Folyóiratok:

• Ashcroft FM, Rorsman P (2012) Diabetes mellitus and the β cell: the last ten years. Cell 148:1160–1171
• Bastard J-P et al (2006) Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur Cytokine Netw 17:4–12

• Baude A, Nusser Z, Roberts JD, Mulvihill E, McIlhinney RA és Somogyi P. The metabotropic glutamate receptor (mGluR1 alpha) is concentrated at perisynaptic membrane of neuronal subpopulations as detected by immunogold reaction. Neuron 11: 771-787, 1993

• Blüher M et al (2006) Dysregulation of the peripheral and adipose tissue endocannabinoid system in human abdominal obesity. Diabetes 55:3053–3060
• Buxton OM et al (2012) Adverse metabolic consequences in humans of prolonged sleep restriction combined with circadian disruption. Sci Transl Med 4:129ra143

• Chorvat RJ, Berbaum J, Seriacki K,McElroy JF (2012) JD-5006 and JD-5037: peripherally restricted (PR) cannabinoid-1 receptor blockers related to SLV-319 (Ibipinabant) as metabolic disorder therapeutics devoid of CNS liabilities. Bioorg Med Chem Lett 22:6173–6180

• Cluny N et al (2010) A novel peripherally restricted cannabinoid receptor antagonist, AM6545, reduces food intake and body weight, but does not cause malaise, in rodents. Br J Pharmacol 161:629–642
• Dai Lu; Rachel Dopart; Debra A. Kendall (2015) Controlled downregulation of the cannabinoid CB1 receptor provides a promising approach for the treatment of obesity
• Devane WA, Dysarz FA, Johnson MR III, Melvin LS, and Howlett AC. Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Mol Pharmacol 34: 605–613, 1988.
• Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, Gibson D, Mandelbaum A, Etinger A, and Mechoulam R. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 258: 1946–1949, 1992.
• Diana MA, Levenes C, Mackie K és Marty A. Short-term retrograde inhibition of GABAergic synaptic currents in rat Purkinje cells is mediated by endogenous cannabinoids. J Neurosci 22: 200-208, 2002
• Diez JJ, Iglesias P (2003) The role of the novel adipocyte-derived hormone adiponectin in human disease. Eur J Endocrinol 148:293–300
• Di Marzo V (2008) The endocannabinoid system in obesity and type 2 diabetes. Diabetologia 51:1356–1367
• Di Marzo V, Bifulco M, De Petrocellis L (2004) The endocannabinoid system and its therapeutic exploitation. Nat Rev Drug Discov 3:771–784
• Eckel RH et al (2011) Obesity and type 2 diabetes: what can be unified and what needs to be individualized? J Clin Endocrinol Metab 96:1654–1663
• Engeli S (2008) Dysregulation of the endocannabinoid system in obesity. J Neuroendocrinol 20:110–115
• Engeli S et al (2005) Activation of the peripheral endocannabinoid system in human obesity. Diabetes 54:2838–2843
• Freund, Tamás F., István Katona, and Daniele Piomelli. Role of Endogenous Cannabinoids in Synaptic Signaling. Physiol Rev 83: 1017–1066, 2003

• Gerdeman G és Lovinger DM. CB1 cannabinoid receptor inhibits synaptic release of glutamate in rat dorsolateral striatum. J Neurophysiol 85: 468-471, 2001

• Gessa GL, Casu MA, Carta G és Mascia MS. Cannabinoids decrease acetylcholine release in the medial-prefrontal cortex and hippocampus, reversal by SR 141716A. Eur J Pharmacol 355: 119-124, 1998

• Gifford AN, Samiian L, Gatley SJ és Ashby CR Jr. Examination of the effect of the cannabinoid receptor agonist, CP 55,940, on electrically evoked transmitter release from rat brainslices. Eur J Pharmacol 324: 187-192, 1997

• Goossens GH (2008) The role of adipose tissue dysfunction in the pathogenesis of obesity-related insulin resistance. Physiol Behav 94:206–218

• Hájos N, Katona I, Naiem SS, MacKie K, Ledent C, Mody I és Freund TF. Cannabinoids inhibit hippocampal GABAergic transmission and network oscillations. Eur J Neurosci 12: 3239-3249, 2000

• Hájos N, Ledent C és Freund TF. Novel cannabinoid-sensitive receptor mediates inhibition of glutamatergic synaptic transmission in the hippocampus. Neuroscience 106: 1-4, 2001

• Horswill J et al (2007) PSNCBAM‐1, a novel allosteric antagonist at cannabinoid CB1 receptors with hypophagic effects in rats. Br J Pharmacol 152:805–814
• Janero DR, Makriyannis A (2009) Cannabinoid receptor antagonists: pharmacological opportunities, clinical experience, and translational prognosis
• Jourdan T, Djaouti L, Demizieux L, Gresti J, Vergès B, Degrace P (2010) CB1 antagonism exerts specific molecular effects on visceral and subcutaneous fat and reverses liver steatosis in diet-induced obese mice. Diabetes 59:926–934
• Kammoun HL et al (2009) GRP78 expression inhibits insulin and ER stress–induced SREBP-1c activation and reduces hepatic steatosis in mice. J Clin Invest 119:1201
• Katona, GM Urbán, M Wallace, C Ledent, KM Jung, D Piomelli, K Mackie, Tamás F Freund,The Journal of neuroscience 26 (21), 5628-5637, 2006.

• Katona I, Rancz EA, Acsady L, Ledent C, Mackie K, Hájos N és Freund TF. Distribution of CB1 cannabinoid receptors in the amygdala and their role in the control of GABAergic transmission. J Neurosci 21: 9506-9518, 2001

• Katona I, Sperlagh B, Sik A, Kafalvi A, Vizi ES, Mackie K és Freund TF. Presynaptically located CB1 cannabinoid receptors regulate GABA release from axon terminals of specific hippocampal interneurons. J Neurosci 19: 4544-4558, 1999

• Kunos G, Tam J (2011) The case for peripheral CB1 receptor blockade in the treatment of visceral obesity and its cardiometabolic complications. Br J Pharmacol 163:1423–1431

• Lenz RA, Wagner JJ és Alger BE. N- and L-type calcium channel involvement in depolarization-induced suppression of inhibition in rat hippocampal CA1 cells. J Physiol 512: 61-73, 1998

• Lim JH, Lee HJ, Jung MH, Song J (2009) Coupling mitochondrial dysfunction to endoplasmic reticulum stress response: a molecular mechanism leading to hepatic insulin resistance. Cell Signal 21:169–177
• Lujan R, Roberts JD, Shigemoto R, Ohishi H, and Somogyi P. Differential plasma membrane distribution of metabotropic glutamate receptors mGluR1 alpha, mGluR2 and mGluR5, relative to neurotransmitter release sites. J Chem Neuroanat 13: 219–241, 1997.

• Maejima T, Hashimoto K, Yoshida T, Aiba A és Kano M. Presynaptic inhibition caused by retrograde signal from metabotropic glutamate to cannabinoid receptors. Neuron 31: 463-475, 2001

• Mailleux P and Vanderhaeghen JJ. Distribution of neuronal cannabinoid receptor in the adult rat brain: a comparative receptor binding radioautography and in situ hybridization histochemistry. Neuroscience 48: 655–668, 1992.

• Martin LA és Alger BE. Muscarinic facilitation of the occurance of depolarization-induced suppression of inhibition in rat hippocampus. Neuroscience 92: 61-71, 1999

• Matsuda LA, Bonner TI és Lolati SJ. Localization of cannabinoid receptor mRNA in rat brain. J Comp Neurol 327: 535-550, 1993

• Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, and Bonner TI. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature 346: 561–564, 1990.

• Miller AS és Walker JM. Effects of a cannabinoid on spontaneous and evoked neuronal activity in the substantia nigra pars reticulate. Eur J Pharmacol 279: 179-185, 1995

• Munro S, Thomas KL, and Abu-Shaar M. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature 365: 61–65, 1993

• Nakamura T, Nakamura K, Lasser-Ross N, Barbara JG, Sandler VM és Ross Wn. Inositol 1,4,5-trisphophate (IP₃)-mediated Ca²⁺ release evoked by metabotropic agonists and backpropagating action potentials in hippocampal CA1 pyramidal neurons. J Neurosci 20: 8365-8376, 2000

• Ozawa K et al (2005) The endoplasmic reticulum chaperone improves insulin resistance in type 2 diabetes. Diabetes 54:657–663
• Pertwee R et al (2010) International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXIX. Cannabinoid receptors and their ligands: beyond CB1 and CB2. Pharmacol Rev 62:588–631
• Perwitz N et al (2010) Cannabinoid type 1 receptor blockade induces transdifferentiation towards a brown fat phenotype in white adipocytes. Diabetes Obes Metab 12:158–166
• Piomelli D (2003) The molecular logic of endocannabinoid signalling. Nat Rev Neurosci 4:873–884
• Quarta C, Mazza R, Obici S, Pasquali R, Pagotto U (2011) Energy balance regulation by endocannabinoids at central and peripheral levels. Trends Mol Med 17:518–526
• Rieusset J (2011) Mitochondria and endoplasmic reticulum: mitochondria–endoplasmic reticulum interplay in type 2 diabetes pathophysiology. Int J Biochem Cell Biol 43:1257–1262
• Ross RA, Baillie GL, Pertwee RG (2012) Allosteric modulation of cannabinoid CB1 receptor. FASEB J 26:836

• Shi S-q, Ansari TS, McGuinness OP, Wasserman DH, Johnson CH (2013) Circadian disruption leads to insulin resistance and obesity. Curr Biol 23:372–381

• Simiand J, Keane M, Keane P, Soubrie P (1998) SR 141716, a CB1 cannabinoid receptor antagonist, selectively reduces sweet food intake in marmoset. Behav Pharmacol 9:179–181

• Stella N, Schweitzer P és Piomelli D. A second endogenous cannabinoid that modulates long-term potentiation. Nature 388: 773-778, 1997

• Tam J et al (2010) Peripheral CB1 cannabinoid receptor blockade improves cardiometabolic risk in mouse models of obesity. J Clin Invest 120:2953
• Tam J et al (2012) Peripheral cannabinoid-1 receptor inverse agonism reduces obesity by reversing leptin resistance. Cell Metab 16:167–179
• Trillou CR, ArnoneM, Delgorge C, Gonalons N, Keane P, Maffrand J-P, Soubrié P (2003) Anti-obesity effect of SR141716, a CB1 receptor antagonist, in diet-induced obese mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 284:R345–R353
• Tsou K, Brown S, Sanudo-Pena MC, Mackie K, and Walker JM. Immunohistochemical distribution of cannabinoid CB1 receptors in the rat central nervous system. Neuroscience 83: 393–411, 1998.
• Yamauchi T et al (2001) The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med 7:941–946

• Wilson RI és Nicoll RA. Endogenous cannabinoids mediate retrograde signalling at hippocampal synapses. Nature 410: 588-592, 2001

Képek:

1.Ábra:Wikimedia commonsról szabadon letölthető kép

2.ábra: Wikimediáról szabadon letölthető kép, valamint Katona István és Freund Tamás : Role of Endogenous Cannabinoids in Synaptic Signaling című munkájában található ábra alapján újrarajzolva, saját.

3.ábra:Ohno.Shosaku és mtsai : Induction and expression of eCB-LTD című ábráját feldolgozva, saját.

4.ábra: https://publichealthwatch.wordpress.com/2015/02/09/medical-marijuana-a-new-frontier-in-depression-treatment/ található kép alapján átdolgozva, saját.

5.ábra:Katona István és Freund Tamás : Role of Endogenous Cannabinoids in Synaptic Signaling című munkájában található ábra alapján újrarajzolva, saját.

6.ábra: Dai Lu; Rachel Dopart; Debra A. Kendall : Controlled downregulation of the cannabinoid CB1 receptor provides a promising approach for the treatment of obesity and obesity-derived type 2 diabetes című munkája alapján átdolgozva, saját kép.

'