Koffein előfordulása, fogyasztási szokások, hatása a szervezetre
Bevezetés
[DÓRI]
ezt esetleg fel lehetne használni: "Caffeine is a plant alkaloid found mainly in coffee, tea, cola soft drinks and cocoa. It is the most commonly used psychoactive substance." [Ling-Wei Chen et al (2014)] bocsi nem fordítottam le. István szerint az a lényeg, hogy az is benne legyen, hogy miért pont ezeket a betegségeket választottuk, szóval arra pár mondatban szerintem ki lehetne térni, hogy ezek azért elég jellemző dolgok (pl a bőrrák, meg hasonlók) és fontos tudnunk, hogy a mindennapi kávénk hogy képes ezeket befolyásolni (mindennapi -> látszik a a kérdőív eredményeiből, hogy sokan fogyasztanak mindennap koffeint). A többit rádbízom (ezt nyugodtan töröld majd ki)
Előfordulás
[KÍSÉRLET LEÍRÁSA]
az általam készített képeket megtalálod a mellékletekben, válogass nyugodtan, kiserlet.1 stb nevekkel vannak fönt
Fogyasztási szokások
Szűk körű felmérést végeztünk egyetemünkön: 100 SZIE-ÁOTK hallgatót kérdeztünk kávé-, fekete tea- és energiaital-fogyasztási szokásaikról szorgalmi időszakban, vizsgaidőszakban és tanítási szünetekben. A résztvevőket a kiértékelés során három csoportba osztottuk (italonként természetesen a csoportok között nagy az átfedés): akik naponta, akik hetente, és akik havonta fogyasztanak rendszeresen koffeint. Ezen három csoporton belül további három-három csoportra tagoltuk őket aszerint, pontosan mennyi csésze/doboz koffeintartalmú italt vesznek magukhoz az említett időszakokban.
A kérdezettek közül 6-an egyáltalán nem fogyasztják a vizsgált koffeintartalmú italokat, 20-an viszont mindhármat. A kérdőív alapján a kávé a legnépszerűbb serkentő (szorgalmi- és vizsgaidőszakban 75-en, tanítási szünetekben pedig 50-en fogyasztják), nem sokkal lemaradva követi a fekete tea (73-an szorgalmi időszakban, 76-an vizsgaidőszakban és 60-an tanítási szünetekben), az energiaital viszont messze lemaradt (25-en szorgalmi időszakban, 76-an viszgaidőszakban, 12-en tanítási szünetekben). Az eredmények egyértelműen mutatják, hogy a hallgatók tanítási szünetekben veszik magukhoz a legkevesebb koffeint, és vizsgaidőszakban a legtöbbet - összehasonlítva a két időszakot, kávét összesen 21-en fogyasztottak tanítási szünetben naponta, vizsgaidőszakban viszont 53-an. Fekete teával ez a két érték a következőképpen alakult: tanítási szünetekben 13-an, vizsgaidőszakban 35-en; energiaital: 1 kérdezett tanítási szünetben, 8-an vizsgaidőszakban. Ezen belül vizsgaidőszakban láthatóan nőtt azok száma, akik naponta több, mint három csészével/dobozzal isznak kávét (11-en), teát (15-en) vagy energiaitalt (2-en). Az említett adatokat lásd a 2/1., 2/2. és 2/3. ábrán, a felhasznált kérdőív elérhető a mellékletekből, kérdőív.doc név alatt.
|
| |
| |
|
Hatása a szervezetre
Koffein és bőrrák
Nem melanómás bőrrák
Heffernan és kollégái (2009) primer humán keratinocytákon végzett kísérletek alapján felvetették, hogy a koffein hatásos lehet az UV-sugárzás által indukált nem melanómás bőrrák kialakulása ellen. A nem melanómás bőrrák az egyik leggyakoribb rákos elváltozás emberekben, elsődleges kiváltója pedig nem más, mint a napfény egyik alkotója, az UV-fény. Az UV-fény károsítja a DNS-t: ciklobután pirimidin dimereket és 6-4 pirimidin-pirimidon fototermékeket hoz létre. A napozás és szolárium népszerűségének növekedésével és a vékonyodó ózon-réteggel várhatóan több nem melanómás bőrrákos incidens lesz, ezért is annyira fontosak a keratinocyták - amelyek az UV-sugárzás elsődleges célpontjai - rákos elváltozásainak felismerésére és gátlására irányuló kutatások. Már korábbi egérkísérletek is mutatták, hogy a koffein orálisan, vagy külsőleg alkalmazva elősegítette a roncsolt keratinocyták apoptózisát, így gátolva a bőrrák kialakulását, de Heffernan és kollégái voltak az elsők, akik primer humán keratinocytákon vizsgálták a koffein molekuláris hatásait.
Normális esetben az UV-fény által roncsolt DNS beindít egy védekező mechanizmust, ami a DNS javításával, vagy a sejt pusztulásával zárul. A DNS sérüléseit a sejt a sejtciklus checkpoint-jain ellenőrzi - ezek a checkpointok javítják a sérült DNS-t, fenntartják a genetikai stabilitást és elhárítják a karcinogenezist. Viszont ezek a checkpointok felelősek azért is, hogy a már kialakult rák sejtjei kevésbé érzékenyek azon kemoterápiás tényezőkre, amelyek a DNS roncsolása révén fejtik ki hatásukat, ezért - paradoxon módon - pont a checkpointok gátlása lehet a kulcs a nem melanómás bőrrák megelőzésére.
Először kezeletlen humán keratinocytákat sugároztak be 75 mJ/cm−2 UV-fénnyel 8 órán keresztül, majd megmérték a bekövetkező apoptózis mértékét. Az eredmények azt mutatták, hogy az UV-kezelt területen 10%-al nőtt az apoptotikus sejtek száma, vagyis az UV-sugárzás már önmagában is növeli a sejtpusztulás mértékét. Hogy megnézzék, mennyiben befolyásolja ezt a koffein, besugárzás előtt 30 perccel 2 mM koffeint adtak a humán keratinocytákhoz, majd megismételték a kezelést a már ismert paraméterekkel. A koffeinnel kezelt sejtekben 24%-al nőtt az apoptózis mértéke a kezeletlen keratinocytákhoz képest. Habár az elpusztult sejtek abszolút száma fügött a vizsgált sejtvonalak passzázs-számától, biztosan állítható, hogy az apoptózis mértéke két-háromszorosan nőtt koffein hatására.
Hogy jobban megértsék az eredmények molekuláris hátterét, először megvizsgálták a koffein egyik ismert hatását, vagyis a cAMP foszfodieszteráz gátlását, ami növeli a cAMP IC koncentrációját. A humán keratinocytákat különböző dózisban dibutiril cAMP-al kezelték elő, ami a cAMP egyik sejtpermeábilis analógja, majd besugározták őket. Míg a koffein elősegítette az apoptózist, a növekvő dózisú cAMP-nak nem volt hatása a sejtpusztulásra, vagyis nagyon valószínű, hogy a koffein egy cAMP-tól független úton váltja ki a vizsgált hatást. A következőkben három, az apoptózisban részt vevő kináz gátlásával próbálkoztak: ATR (ATM-related), ATM (ataxia teleangiektázia mutáns), és Chk1 (checkpoint-kináz 1). Az ATR felelős a Chk1 foszforiláziójáért, ami az apoptózis egyik fontos lépése. A sejtet 2 mM koffeinnel kezelték, majd megvizsgálták a hatást: a koffein egyértelműen indukálta a Chk1-foszforilációt. Ezek után a humán keratinocytákat ATR-specifikus siRNS-el (kis interferáló RNS) elektroporálták, ami gátolja az ATR génexpresszióját, hogy megvizsgálják az ATR lehetséges szerepét az UV-fényre adott sejtválaszban. A sejteket 48 órával később UV-sugárzásnak vetették alá. Az eredmény nagyon hasonló volt a koffein hatásához, vagyis csökkent a Chk1-foszforiláció és nőtt az apoptózis mértéke (50%-al). Hogy megállapítsák, hogy a koffein valóban az ATR inhibíciójával növeli-e az apoptózist, 2mM koffeinnel és ATR-specifikus siRNS-el egyszerre kezelték a sejteket, majd így sugározták őket UV-fénnyel. Az eredményt összehasonlították az előzővel, így megállapították, hogy a koffein+siRNS nem vált ki nagyobb apoptózist, mint a siRNS önmagában. Ez egyértleműen bizonyítja, hogy a koffein az ATR gátlásán keresztül feji ki a hatását. A koffein nem csak az ATR-t, hanem az ATM-et is gátolja, még specifikusabban is. Viszont az, hogy az ATR-specifikus siRNS és koffein együttesen nem növelte az apoptózis mértékét, bizonyítja, hogy az ATM-nek nincs különösebb hatása ebben a mechanizmusban, habár a sima apoptózisban ő is részt vesz. Mindezek után a humán keratinocytákban genetikailag és kémiai úton is gátolták a Chk1 foszforilációját, hogy bizonyítsák: a koffein tényleg az ATR-Chk1 úton keresztül fejti ki hatását. Genetikailag Chk1-specifikus siRNS-el elektroporálták a sejteket - bár ez növelte az apoptózis mértékét, korántsem annyira, mint a koffein vagy az ATR-specifikus siRNS. Kémiai úton UCN-01-et, ami elsősorban a protein kináz C inhibitora, de a Chk1-re is gátló hatással van, és PF610666-ot használtak, ami viszont erősen szelektív a Chk1-re nézve. Mindkét esetben nőtt az apoptózis mértéke, ami még inkább alátámasztja, hogy a koffein valóban az ATR-Chk1 gátlásával működik.
Ami még fontosabb, hogy a koffein a p53-tól (egy apoptózisban szintén részt vevő gén, normálisan a tumorszupresszióban vesz részt [wikipédia p53 c. cikke]) nagyrészt függetlenül fejti ki hatását. Egészséges bőrben is találhatóak p53-mutált keratinocyta foltok. Napfény hatására ezek a foltok nőnek és elszaporodnak, ami főleg azért fontos, mert ezek a p53-mutáns klónok valószínűleg rezisztensek az UV-indukált apoptózisra, így felelősek a rákos elváltozásokért. p53-specifikus siRNS-el és/vagy ATR-specifikus siRNS-el kezelték a humán keratinocytákat, majd 48 órával később UV-fénnyel sugározták be a vizsgált sejteket. Az eredmények azt mutatták, hogy a p53 gátlása alig befolyásolta az ATR-inhibícióval bekövetkező apoptózist - vagyis a koffein hatásmechanizmusa valóban független a p53 géntől.
Ezek természetesen még csak in vitro lettek megvizsgálva, az in vivo hatás sikere még kérdéses, de ezen adatok jó kiindulópontot nyújtanak további kutatásokhoz. Érdemes tovább kísérletezni koffeinnel, vagy egyéb ATR-Chk1 inhibitorral, hogy minél hatásosabb gyógymódot találjanak az UV-sugárzás káros hatásainak minimalizására.
Basalis sejtes karcinóma
Fengju Song és kollégái (2012) kérdőívek alapján (Nurses Health's Study és Health Professionals Follow-Up Study) becsülték meg a kapcsolatot a koffeinfogyasztás, koffeines kávé, koffeinmentes kávé és más magas koffeintartalmú ételek és a melanóma, és nem melanómás bőrrák kialakulásának kockázata között. Kutatásaik azt bizonyítják, hogy mindkét nemben egyértelmű inverz kapcsolat van a basalis sejtes karcinóma (innentől BSK) kialakulása és a koffeinfogyasztás között. Squamosus sejtes karcinóma (innentől SSK) és melanóma esetében nem találtak viszont ilyen összefüggést. A BSK a leggyakoribb, áttétet nem képező rákfajta, minden ötödik amerikaiban jelentkezik élete során. Az egyéni rizikófaktorok függenek egyészségügyi és környezeti tényezőktől is. A legfőbb környezeti tényezőt, az UV-sugárzást már fentebb kifejtettem. Az egészségügyi tényezőkbe beletartozik a bőr fototípusa, a szem-és hajszín, és a barnulási készség is.
A Nurse Health's Study 1976-ban indult. 121,700 30 és 55 év közötti nővér regisztrált 11 amerikai államból (ebből mindössze csak 72,921 csinálta végig). A kérdőív a rák és a kardiovaszkuláris betegségek rizikófaktorairól szólt. A résztvevők saját magukat adminisztrálták és vizsgálták, és kétévenként frissítették az adataikat új információkkal az életmódjukról, étkezési szokásaikról és egészségügyi hátterükről. A Health Professionals Follow-up Study 1989-ben kezdődött. 51,529 40 és 75 év közötti férfi egészségügyi dolgozó regisztrált (39,976 csinálta végig), beleértve fogorvosokat, állatorvosokat, gyógyszerészeket és szemészeket. Az adataikat ők is kétévenként firssítették. A tanulmányokat a Bringham and Women's Kórház Humán Kutató Bizottsága vizsgálta és hagyta jóvá, minden résztvevő írásos beleegyezésével.
A kérdőív kitért a koffeines és koffeinmentes kávé, tea, kóla és csokoládé fogyasztására is. A résztvevőktől megkérdezték, milyen gyakran fogyasztották az említett ételeket/italokat (soha, 1-3 havonta, 1 hetente, 2-4 hetente, 5-6 hetente, 1 naponta, 2-3 naponta, 4-5 naponta, vagy 6 naponta), majd az U.S.Department of Agriculture ételösszetevőkről szóló forrásait felhasználva megbecsülték egy-egy koffeintartalmú étel/ital koffeintartalmát (137 mg/csésze koffeines kávé, 47mg/csésze tea, 46 mg/üveg kóla és 7 mg/csokoládé). A két értéket végül összeszorozták, és így kapták meg az egyéni koffeinfogyasztás arányát. A bőrrák rizikófaktorainál a kérdőívben kitértek a kamaszkori leégésekre, a családi melanóma háttérre, a komoly/súlyos leégések számára, az anyajegyek/szeplők számára a bal karon, a természetes hajszínre és az UV-indexre születéskor, 15 évesen és 30 évesen. 2008-ban a kérdezetteknek arról is be kellett számolniuk, hány órát töltenek hetente odakint direkt napfényben a nap közepén nyári hónapokban, beleszámítva a munkát és a kikapcsolódást egyaránt. A résztvevők addig kellett tölteniük a kérdőívet, amíg nem diagnosztizáltak náluk BSK-t, SSK-t, melanómát, nem történt haláleset, vagy véget nem ért a kutatás (2008. május 31.). Folyamatosan vizsgálták saját magukat, és kétévenként beszámoltak az új diagnózisról. Beleegyezésükkel kórlapjaikat orvosok is megkapták, hogy alátámasszák a bőrrák-típusairól szóló diagnózisok hitelességét. 22,786 BSK-s, 1,953 SSK-s, és 741 melanómás esetről számoltak be összesen az évek során.
Mindent összevetve (egyéni-rizikó, környezeti-rizikó, fogyasztási szokások, stb.) a kutatócsoport kiszámolta a relatív rizikót. Az analízishez a koffeines kávéfogyasztás alapján 5 csoportra osztották a résztvevőket: <1 csésze/hónap, 1 csésze/hónap-1 csésze/nap, 1-2 csésze/nap, 2-3 csésze/nap és 3< csésze/nap), majd ehhez hozzávették az egyéb forrásból származó koffeint is, és a következőre jutottak: jelentős inverz kapcsolat van a BSK és a rendszeres napi koffeinfogyasztás között. Összehasonlítván a legkevesebbet fogyasztót (<1 csésze/hónap) a legtöbbet fogyasztóval (3< csésze/nap), egyértelműen az utóbbiban kisebb a BSK kialakulásának veszélye. Ugyanakkor nem találtak hasonló kapcsolatot SSK és melanóma esetében, ami azt jelenti, hogy ezekre nincs hatással a koffein. Koffeinmentes kávé és BSK kialakulása között szintén nem talált kapcsolatot a kutatócsoport, így egyértelműnek tűnik, hogy a koffein az, amelyik befolyásolja a rák kialakulását. A koffeinnek testrész-specifitása sincs, legalábbis a vizsgált adatok nem számolnak be róla.
A vizsgált adatok nem csak a koffein egyik pozitív tulajdonságára hívták fel a figyelmet, de a két nem melanómás bőrrák (BSK és SSK) közti további különbségekre is. Mindkét ráktípus keratinocyták mutációjával indul, de amíg a BSK a basalis sejtrétegből, addig az SSK a legfelső sejtrétegből indul burjánzásnak. A melanóma a melanocytákból indul az epidermisz basalis sejtrétegéből, és sokkal kevésbé fogékony az apoptózisra, mint a keratinocyták. Mindamellett a kutatócsoport nem számol be a koffein pontos védőmechanizmusáról, de megemlítik, hogy az apoptózis serkentése (lásd fentebb) egy lehetséges válasz lehet a vizsgált adatokra.
A BSK aránya évről-évre folyamatosan nől (4-8%-al), átlagosan 80%-át teszi ki az Amerikai Egyesült Államokban újonnan bejelentett bőrrákos eseteknek. Ilyen mértékű elterjettséggel nemsokára ez lesz a leggyakoribb ráktípus, ezért minden védelmi eszközt be kell vetni ellene, legyen az akár mindennapi étrendi faktor, mint a kávé, még ha nem is túl nagy a protektív hatása.
Koffein és terhesség
Ling Wei-Chen és kollégái (2014) meta-analízisükben kifejtették, hogy látványos kapcsolat van a terhesség alatt fogyasztott koffein és az alacsony súllyal született csecsemők között. Globálisan nézve a csecsemők 11,5%-a születik alacsony súllyal, vagyis kevesebb, mint 2,500 g-al jön világra. Az alacsony születési súly nem csak a korai mortalitással és morbiditással van kapcsolatban, de ezek a csecsemők később fogékonyabbak lesznek olyan krónikus betegségekre, mint a 2-es típusú diabétesz és kardiovaszkuláris problémák. A koffein gyorsan abszorbeálódik és könnyen átjut a placentális barrieren. Metabolizmusának fő enzime, a citokróm P450 1A2 hiányzik mind a placentából, mind a magzatból, ezért az átjutott koffein akkumulálódik a magzati szövetben. Lebontása ráadásul az anyában is lelassul az első és harmadik trimeszter között, megnől a felezési ideje, a clearance késleltetett, így a magzat még inkább ki van téve a koffein hatásainak. Az alkaloid vazokonstrikciót okozhat az uteroplacentális keringésben, ami befolyásolhatja a magzat növekedését és megfelelő fejlődését.
A kutatók a MEDLINE és SCOPUS adatbázisokat fésülték át olyan tanulmányokat keresve, amelyek alacsony súllyal született csecsemőkkel és két rokon problémával, a korukhoz képest kis súlyú csecsemőkkel (innentől SGA, small for gestational age) és méhen belüli retardációval (innentől IUGR, intrauterine growth restriction), és a koffeinfogyasztási szokásokkal is foglalkoztak. Kizárták az olyan tanulmányokat, amelyek csak nyers becsléseket tartalmaztak, nem vették figyelembe a dohányzást, mint rizikófaktort, alapból egészségtelen népesség körében készültek (nagy arányú 1-es típusú diabétesz vagy meddőség), csak állatokat vizsgáltak, vagy csak az eredmény után becsülték meg a résztvevők által fogyasztott koffein mennyiségét. Továbbá kizárásra kerültek a vizsgálati jelentések, az esetsorozatok, a keresztmetszeti tanulmányok, és a retrospektív esettanulmányok is. Végül összesen 13 tanulmány adatai alapján végezték a meta-analízist, és a dózis-válasz analízist, vagyis 100,762 résztvevő adatait dolgozták fel. A tanulmányok az Amerikai Egyesült Államokban, Kanadában és Európában készültek.
Összevetették a kérdezettek koffeinfogyasztási rátáját, és az alapján négy kategóriába osztották őket: referencia kategória (egyáltalán nem, vagy csak minimális mértékben fogyasztottak koffeint), alacsony koffeinfogyasztás-kategória (50-149 mg/nap), mérsékelt koffeinfogyasztás-kategória (150-349 mg/nap) és magas koffeinfogyasztás-kategória (350< mg/nap). Ahol csak csésze volt megadva, mint mérték, ott az átlagosan használt arányokkal dolgoztak (107 mg/csésze kávé). Természetesen azt is beleszámolták, ahol a kávén kívül egyéb koffeinforrás is meg volt adva (tea, kakaótartalmú termékek, koffeintartalmú gyógyszerek, energiaital). A koffeinfogyasztást utána összevetették a születési súllyal, és a következőket kapták: a referencia kategóriához képest a születési súly 9 g-al kevesebb volt az alacsony, 33 g-al kevesebb a mérsékelt, és 69 g-al kevesebb a magas koffeinfogyasztás-kategóriában. Továbbá szintén a referencia kategóriához mérve, az alacsony koffeinfogyasztás-kategóriához tartozó nőknek 13%-al több az esélyük alacsony súlyú csecsemőt világra hozni (beleértve a SGA és az IUGR problémáját is). A mérsékelt koffeinfogyasztás-kategóriában ez a szám 38%, a magas kategóriában pedig 60%. A dózis válasz analízisben pedig a következőket kapták: a naponta fogyasztott koffeinmennyiség 100 g-onként 13%-al növelte az alacsony születési súly kockázatát. 100 g koffein nagyjából egy csésze kávében található.
Fontos megemlíteni, hogy nem csak a koffein lehet felelős a csecsemők alacsony súlyáért. A rizikófaktorok köré tartozik a dohányzás, vagy akár az alkoholfogyasztás is. Az viszont alátámasztja a koffein káros hatását, hogy a felhasznált tanulmányokban, ahol két csoportra osztották a résztvevőket (dohányzók és nem dohányzók), mindkét csoportban nagyon hasonló eredmények jöttek ki. A fentebb leírt eredményeken a résztvevők különböző jellemzői sem változtattak látványosan, mint az anyák kora, lakóhely régiója, vagy az előbb említett dohányzás. Ezek alapján egyértelműnek tűnik, hogy elsősorban a koffein felelős az alacsony születési súlyért, a SGA-ért és az IUGR-ért is.
Koffein és agyi keringés
[NÓRI]
Koffein és glaucoma
[DÓRI]
Koffein és súlyvesztés
[DÓRI]
Koffein és dehidratáció
[DÓRI]
Irodalomjegyzék
1. Fengju Song, Abrar A. Qureshi, Jiali Han (2012): Increased Caffeine Intake Is Associated with Reduced Risk of Basal Cell Carcinoma of the Skin. Journal of Cancer Research 73(13), 3282-3289
2. Igor I. Bussel, Ahmad A. Aref (2014): Dietary factors and the risk of glaucoma: a review. Therapeutic Advances in Chronic Disease 5(4), 188-194
3. Ling-Wei Chen, Yi Wu, Nithya Neelakantan, Mary Foong-Fong Chong, An Pan, Rob M. van Dam (2014): Maternal caffeine intake during pregnancy is associated with risk of low birth weight: a systematic review and dose–response meta-analysis. BMC Medicine 12:174
4. Rishma Vidyasagar, Arno Greyling, Richard Draijer, Douglas R. Corfield, Laura M. Parkes (2013): The effect of black tea and caffeine on regional cerebral blood flow measured with arterial spin labeling. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 33, 963–968
5. Sayed Hossein Davoodi, Seyed Javad Hajimiresmaiel, Marjan Ajami, Anoushiravan Mohseni-Bandpei, Seyyed Abdulmajid Ayatollahi, Kamran Dowlatshahi, Gholamali Javedan, Hamidreza Pazoki-Toroudi (2014): Caffeine Treatment Prevented from Weight Regain after Calorie Shifting Diet Induced Weight Loss. Iranian Journal of Pharmaceutical Research 13(2), 707-718
6. Sophie C. Killer, Andrew K. Blannin, Asker E. Jeukendrup (2014): No Evidence of Dehydration with Moderate Daily Coffee Intake: A Counterbalanced Cross-Over Study in a Free-Living Population. PLoS One 9(1), e84154
7. Timothy P. Heffernan, Masauki Kawasumi, Alessandra Blasina, Kenna Anderes, Allan H. Conney, Paul Nghiem (2009): ATR–Chk1 Pathway Inhibition Promotes Apoptosis after UV Treatment in Primary Human Keratinocytes: Potential Basis for the UV Protective Effects of Caffeine. Journal of Investigative Dermatology 129, 1805-1815
Egyéb felhasznált irodalom
1. p53 - Wikipédia (2014) (http://hu.wikipedia.org/wiki/P53)