• leptin

A leptin és az elhízás közötti kapcsolat

1.Bevezetés

1.1 Elhízás

• Az elhízás korunk egyik népbetegsége, egyre nagyobb méreteket ölt, és már nem csak a fejlett, hanem a kevésbé fejlett országokban is, már-már globális méreteket ölt, minden korosztályban. Több betegség kialakulásának valószínűségét is növeli, mint például diabetes mellitus, szív-és érrendszeri betegségek, magas vérnyomás, magas koleszterin szint, ízületi gyulladás, asztma stb. Elhízást genetikai háttér alapján 3 csoportba lehet sorolni:
  • - monogénes
  • - poligénes
  • - szindrómás
• A monogénes elhízás hátterében egy gén hibája áll. Ide tartozik a leptin gén (Lep) mutációja, melynek következtében a protein nem szekretálódik. Ezen felül maga a receptor is mutálódhat, mely nem képes leptint megkötni. A leptin kulcsfontosságú hormon a táplálékfelvétel és az energiafelhasználás szabályozásában. Ezt pedig úgy valósítja meg, hogy kapcsolatot tart a központi idegrendszerrel (CNS). A keringő leptin szint egyenesen arányos a testzsír mennyiségével, mely ingadozik kalória bevitel után.

1.2 Leptin főbb jellemzői

• A leptin az adipocyták (zsírsejtek) által szekretált adipokinek közé tartozik, mely egy 167 aminosavból álló peptid hormon. Az 1994-es felfedezése óta megállapították, hogy hatással van a táplálékfelvételre, az energia homeosztázisra és a metabolizmus révén hatása van a központi idegrendszerre és a perifériás szervekre is. A legújabb kutatások alapján a leptin részt vesz az immunrendszer működésében és a csont anyagcserében is.

2. Leptin

• A leptin az immunrendszer esetében részt vesz a heamopoetikus prekurzorok proliferációjában és differenciálódásában. Serkenti a gyulladáskeltő mediátorok termelését a T-lymphocytákon és granulocytákon keresztül, valamint chemotaktikus hatással van a macrofágokra. A vérkeringésbe jutva hat a trombocyták aggregációjára és az angiogenezisre. Növeli a vérnyomást, a pulzust valamint részt vesz a sebgyógyulási folyamatokban.

2.1 Leptin hatása a metabolizmusra

• A leptinnek szertágazó és általában mediátor szerepe van a metabolitikus folyamatokra. A következőekben a különböző metabolitikus folyamatokra lebontva mutatjuk ezt be.

2.1.1. Szénhidrát metabolizmus

• A vázizmokban csökkenti az inzulin által kiváltott lipogenetikus hatásokat és kiváltja az FFA (szabad zsírsav) oxidációt.
• A májban gátolja az inzulin megkötést valamint a glükagon aktivált cAMP termelést.
• A barnazsírszövetben növeli az insulin stimulált glükóz hasznosítást. A leptin hatással van az inzulinanyagcserére.
• Diabetes mellitusban szenvedő embereknél kimutatták, hogy leptin adagolás esetén a sejtek inzulinrezisztenciája és a hasnyálmirigy β sejtjeinek inzulintermelése csökkent. A májban és a fehér zsírszövetben gátolja az inzulin megkötését, így a raktározó folyamatok gátlásával csökkkenti az elhízás kockázatát. A fehér zsírszövetben gátolja az inzulin által kiváltott glükóz transzportot, és a glikogén-szintáz enzim aktivitását,így akadályozza a glikogenezist.
• Ezen kívül növeli az inzulin független glükózfelvételt a perifériás szövetekben, a vázizmokban, barna zsírszövetben és a szívben a szimpatikus idegrendszer aktiválása útján.

2.1.2 Lipid metabolizmus

• A leptin szerepe a lipid metabolizmus szabályozásában pont ellentétes az inzulin hatásával. Míg az inzulin fokozza a lipogenezist addig a leptin a zsírsavoxidációt és csökkenti az inzulin zsírraktározó hatását. A vázizmokban elősegíti a β-oxidációt. Örökletes leptinhiánnyal született pácienseknél kimutatták, hogy leptin adagolás esetén nő a vér triglicerid, HDL és LDL szintje. A vérkeringésben lévő leptin szint egyenesen arányos a testzsír mennyiségével és ingadozik a kaloria bevitellel. Kimutatták, hogy a leptin képes aktiválni a 2-es típusú IGF kötő fehérjét (insulin- like growth factor binding protein 2) a májban, amely képes az IGF-1 hatásait köztük a zsírszövet differentácóját, és a máj elzsírosodását serkentő hatását csökkenteni. Szívizomsejtek vizsgálatakor derült ki, hogy a leptin egy energiaháztartás szabályozásában és zsírraktározásban részt vevő fehérje (fat mass and obesity associated protein FTO) szintjét növeli, de a hypotalamusban és más szövetekben csökkenti.

2.1.3 Csont metabolizmus

• A csontanyagcserét pozitívan vagy negatívan is befolyásolhatja. Központilag a GH és IGF-1 hormonokon keresztül, míg perifériásan a csontvelő stroma-sejtjeit és osteoblastokat serkenti csontépítésre. Stimulálja a stroma sejteket, hogy növelje az osteoprotegerin expressziót és csökkentse a RANK ligandumot, ami osteoclastogenesist eredményez.

2.2 Leptin hatása a neuroendokrin szabályozásra

2.2.1 Hormonok hatása a leptinre

• Egyes hormonok képesek befolyásolni a vér leptin szintjét. Az ösztrogén növeli, míg az androgének csökkentik. Ezért a nőkben magasabb, míg a férfiakban alacsonyabb a vér leptin szintje.

2.2.2 Leptin befolyása más hormonokra

• Leptin-hiányos állapotokban (például: éhezés, hypotalamus amenorrhea, lipodystropia) lassul a metabolizmus és gátlódnak a növekedéssel kapcsolatos folyamatok, melyek hatására csökken a hypotalamicus gonád jelző, a pajzsmirigy hormonok szintje és az IGF-1 szint. Leptin hiány esetén csökken a trijódtrionin (T3) és trioxin (T4) termelés, de nem csökken a TSH szint. Egészséges férfiakban a leptin „pótlás” megakadályozza az éhezés által kiváltott tesztoszteron szint csökkenést, az LH és TSH pulzációnak változásait és a teljes mértékű IGF-1 szint csökkenést, de nem akadályozza meg a GH pulzáció változásait. Egészséges nők esetében is megakadályozta az éhezés által kiváltott LH pulzáció csökkenést. Leptin hatására növekszik az LH szint, ösztradiol szint, progeszterol szint, az érő tüsző szám, a szabad T3 és T4 szint, az IGF-1 és az IGF-1 binding protein 3 (IGFBP-3), nem változik viszont az ATCH vagy kortizol szint. Lipodistrophiában és hipoleptinémiában szenvedő női betegek esetében a leptin helyre állítja a mensest és növeli az ösztradiol szintet, de csökkenti a tesztoszteron szintet, növeli a sex hormon binding globulin (SHBG) szintet és normalizálja az LH szintet az LH releasing hormonon keresztül.

2.3 Leptin receptor jelút:

• A leptin kötődik a receptorhoz ( Lep-RB) és különféle jelátviteli utakat aktivál nemcsak a hypota-lamusban, hanem a perifériás szövetekben és a hasnyálmirigyben is, ahol gátolja az inzulin és a glukagon expresszióját és szekrécióját.
• 1.ábra: Leptin receptor út Mechanizmus:
• a kötődés után megindítja a JAK2 ( janus kinase 2)a citoplazmatikus tirozin kináz foszforilációját
• mely ezután a Lep-Rb receptoron található 3 tirozin maradványt a Tyr 985, Tyr 1077 és Tyr 1138 fogja foszforilálni
• JAK2 kiválthatja az IRS 1/2 (insulin receptor substrate 1/2 ) fehérje foszforilációját,mely felelős a PI3K ( phosphatidylinositol 3 kinase ) aktiválódásáért

A Tyr 1138 foszforilálásával aktiválódik a STAT3 ( signal transducer and activator of transcription 3 ) mely leválva a sejtmagba kerül, ahol aktiválja a cél gén expresszióját. Ez tartalmazza a SOCS3 (supressor of cytokine signaling 3) mely a kötődik a Tyr 985-höz és negatív feed-back útján gátolja a leptin stimulust a JAK2 foszforilációja útján. Tyr 985 foszforilálja az SH-2-t ( src homolog 2), és az így kialakuló SHP-2 (src homolog 2-containing tyrosine phosphate) ezután mozgósítja az átalakító fehérjét, a GRB-2-t ( growth factor receptor-bound protein-2) mely aktiválja az ERK 1/2 ( extracellular-signal-regulated kinase) és p38 MAPK (mitogen activated protein kinase ) útvonalakat melyek a zsírsejt energia egyensúlyára hat. SHP-2 túlműködése tompíthatja a SOCS3 által közvetített gátlást. Az endoplazmatikus retikulum felületén található PTP1B (phosphotyrosine phosphatase 1 B ) részt vesz negatív feed-back útján gátolja a Lep-Rb receptor jeladását, oly módon hogy defoszforilálja a JAK 2-t. Tyr 1077 pedig aktiválja a STAT5 ( signal transducer and activator of transcription 5) transkripciós faktort.

3. Leptin és az elhízás

• Egyes betegeknél, akik veleszületett vagy szerzett LEPTIN hiányban szenvedtek, melynek kísérő tünete a hyperphagia és korai elhízás, azt figyelték meg, hogy a kezelés hatására a táplálék bevitel csökkent, fizikai aktivitás nőtt és súlycsökkenés is mutatkozott. Tehát mint testsúlycsökkentő gyógyszer, hatékonynak bizonyult, mivel hatással van az étel bevitelre és a jóllakottság érzetre. Ez a hormon központi szerepet játszik a (szabadzsírsavak) FFA oxidációjában és a lipolysis-ben. Ezáltal jelentősen befolyásolja a subcutan fehérzsírszövet összetételét és eloszlását. Gátolja a lipogénszintetáz aktivitását és a lipogenezist, mivel csökkenti az inzulin lipogén hatását. 3.1 Táplálékfelvétel szabályozása A hypotalamus orexigén (éhségérzet) és anorexigén (jóllakottság) neuronokat tartalmazó magcsoportjai szabályozzák. Elsődleges központ a nucleus arcuatus (ARC) , ahol az orexigén és anorexigén neuronok is vannak. Orexigén neuronokat aktiváló legfontosabb jelmolekula a gyomor által szekretált ghrelin. Ezek éhségérzetet váltanak ki és antagonistája a leptinnek. Anorexigén neuronokat aktiváló legfontosabb jelmolekula a leptin. A nucleus arcuatus leptin által stimulalt anorexigén neuronjai a másodlagos anorexigén hypotalamicus központba, a paraventricularis nucleusba kerülnek. A leptin aktiválta neuronok szállítják a POMC-t és CART ( cocain-amphetamine-regulated transcript), melyek elnyomják az étvágyat, és gátolják azokat a neuronokat amelyek szállítják az AgRP-t ( agouti-related peptide ) és NPY-t ( neuropeptide Y ) melyek pedig fokozzák az étvágyat. A leptin a hatását POMC neuronokra részben a GABAerg praesynapticus neuronokon keresztül fejti ki az ARC-ban, dorsomedialis és lateralis hypotalamus-ban. GABAergic neuronokon keresztül a leptin csökkenti a gátló hatását a POMC neuronoknak, azáltal, hogy emeli azok antiorexigén hatását.

2. ábra : Hypothalamicus szabályozás PVN: paraventriculáris nucleus LHA: laterális hypothalamikus terület PFA: perifornikális terület

Lateralis hypotalamusban a leptin szintén csökkenti az orexigén neuropeptid MCH (melanin-concentrating hormone ) és orexigének érvényre jutását. Az MSH szerepet játszik a melanintermelődésben és az étvágy szabályozásában. . Az α MSH a melanokortin 4-receptoron keresztül hat, aktiválja a másodlagos anorexigén neuronokat.

3.2 Leptin rezisztencia kialakulása

• Elhízás során a megnövekedett fehér zsírsejtszám miatt növekszik a vér leptinkoncentrációja, leptin rezisztenciát vált ki az agyi területeken. A pontos mechanizmus nem ismert, de kimutatták, hogy csökken a leptintranszport a vér-agy gáton keresztül és a sejteken a Lep-Rb receptor száma kevesebb. Ennek hatására nem alakul ki a jóllakottságérzet a hypothalamusban, hanem állandó éhségérzet tapasztalható. Ezért az exogén leptin adagolásával nem idézhető elő fogyás, nem úgy, mint a veleszületett vagy szerzett leptinhiányos betegek esetében volt tapasztalható. 4. Konklúzió Az adipocyták által termelt leptinnek széles körű hatása van a test homeosztázisának fenntartására és metabolizmusára. Bár a központi idegrendszerre és anyagcserére gyakorolt hatása komoly befolyással van a testzsírtömeg alakulására, klinikai hatásai korlátozottak. Kimutatható hatás csak a leptinhiányban szenvedő páciensek esetében volt tapasztalható exogén leptin bevitellel. A nem leptinhiányos elhízás esetén, rezisztencia kialakulása miatt nem alkalmazható. Ilyen esetekben drasztikus kúraszerű diéta mutatkozik hatásosnak. Diabetes mellitusban szenvedőknél, akiknél inzulinrezisztencia és hyperinsulinémia alakul ki a leptin csökkentheti a rezisztenciát ezzel a tüneteket is. A leptin egyes hatásmechanizmusai kevésbé ismertek, például a leptin rezisztencia pontos kialakulása vagy az inzulinhatás szabályozásában betöltött szerepe. Így további kutatásokat igényel a megismerése és klinikai lehetőségeinek feltárása.