• leptin

A leptin és az elhízás közötti kapcsolat

Bevezetés

Elhízás

• Az elhízás korunk egyik népbetegsége, egyre szélesebb körben elterjedt, és már nem csak a fejlett, hanem a kevésbé fejlett országokban is, már-már globális méreteket ölt, minden korosztályban. Több betegség kialakulásának valószínűségét is növeli, mint például diabetes mellitus, szív-és érrendszeri betegségek, magas vérnyomás, magas koleszterin szint, ízületi gyulladás, asztma stb. Elhízást genetikai háttér alapján 3 csoportba lehet sorolni:
  • - monogénes
  • - poligénes
  • - szindrómás
• A monogénes elhízás hátterében egy gén hibája áll. Ide tartozik a leptin gén (Lep) mutációja, melynek következtében a protein nem szekretálódik. Ezen felül maga a receptor is mutálódhat, mely nem képes leptint megkötni. A leptin kulcsfontosságú hormon a táplálékfelvétel és az energiafelhasználás szabályozásában. Ezt pedig úgy valósítja meg, hogy kapcsolatot tart a központi idegrendszerrel (CNS). A keringő leptin szint egyenesen arányos a testzsír mennyiségével, mely ingadozik kalória bevitel után.

Leptin főbb jellemzői

• A leptin az adipocyták (zsírsejtek) által szekretált adipokinek közé tartozik, mely egy 167 aminosavból álló peptid hormon. Az 1994-es felfedezése óta megállapították, hogy hatással van a táplálékfelvételre, az energia homeosztázisra és a metabolizmus révén hatása van a központi idegrendszerre és a perifériás szervekre is. A legújabb kutatások alapján a leptin részt vesz az immunrendszer működésében és a csont anyagcserében is.

Leptin

• A leptin az immunrendszer esetében részt vesz a heamopoetikus prekurzorok proliferációjában és differenciálódásában. Serkenti a gyulladáskeltő mediátorok termelését a T-lymphocytákon és granulocytákon keresztül, valamint chemotaktikus hatással van a macrofágokra. A vérkeringésbe jutva hat a trombocyták aggregációjára és az angiogenezisre. Növeli a vérnyomást, a pulzust valamint részt vesz a sebgyógyulási folyamatokban.

Leptin hatása a metabolizmusra

• A leptinnek szertágazó és általában mediátor szerepe van a metabolitikus folyamatokra. A következőekben a különböző metabolitikus folyamatokra lebontva mutatjuk ezt be.

Szénhidrát metabolizmus

• A vázizmokban csökkenti az inzulin által kiváltott lipogenetikus hatásokat és kiváltja az FFA (szabad zsírsav) oxidációt.
• A májban gátolja az inzulin megkötést valamint a glükagon aktivált cAMP termelést.
• A barnazsírszövetben növeli az insulin stimulált glükóz hasznosítást. A leptin hatással van az inzulinanyagcserére.
• Diabetes mellitusban szenvedő embereknél kimutatták, hogy leptin adagolás esetén a sejtek inzulinrezisztenciája és a hasnyálmirigy β sejtjeinek inzulintermelése csökkent. A májban és a fehér zsírszövetben gátolja az inzulin megkötését, így a raktározó folyamatok gátlásával csökkkenti az elhízás kockázatát. A fehér zsírszövetben gátolja az inzulin által kiváltott glükóz transzportot, és a glikogén-szintáz enzim aktivitását,így akadályozza a glikogenezist.
• Ezen kívül növeli az inzulin független glükózfelvételt a perifériás szövetekben, a vázizmokban, barna zsírszövetben és a szívben a szimpatikus idegrendszer aktiválása útján.

Lipid metabolizmus

• A leptin szerepe a lipid metabolizmus szabályozásában pont ellentétes az inzulin hatásával. Míg az inzulin fokozza a lipogenezist addig a leptin a zsírsavoxidációt és csökkenti az inzulin zsírraktározó hatását. A vázizmokban elősegíti a β-oxidációt. Örökletes leptinhiánnyal született pácienseknél kimutatták, hogy leptin adagolás esetén nő a vér triglicerid, HDL és LDL szintje. A vérkeringésben lévő leptin szint egyenesen arányos a testzsír mennyiségével és ingadozik a kaloria bevitellel. Kimutatták, hogy a leptin képes aktiválni a 2-es típusú IGF kötő fehérjét (insulin- like growth factor binding protein 2) a májban, amely képes az IGF-1 hatásait köztük a zsírszövet differentácóját, és a máj elzsírosodását serkentő hatását csökkenteni. Szívizomsejtek vizsgálatakor derült ki, hogy a leptin egy energiaháztartás szabályozásában és zsírraktározásban részt vevő fehérje (fat mass and obesity associated protein FTO) szintjét növeli, de a hypotalamusban és más szövetekben csökkenti.

Csont metabolizmus

• A csontanyagcserét pozitívan vagy negatívan is befolyásolhatja. Központilag a GH és IGF-1 hormonokon keresztül, míg perifériásan a csontvelő stroma-sejtjeit és osteoblastokat serkenti csontépítésre. Stimulálja a stroma sejteket, hogy növelje az osteoprotegerin expressziót és csökkentse a RANK ligandumot, ami osteoclastogenesist eredményez.

Leptin hatása a neuroendokrin szabályozásra

Hormonok hatása a leptinre

• Egyes hormonok képesek befolyásolni a vér leptin szintjét. Az ösztrogén növeli, míg az androgének csökkentik. Ezért a nőkben magasabb, míg a férfiakban alacsonyabb a vér leptin szintje.

Leptin befolyása más hormonokra

• Leptin-hiányos állapotokban (például: éhezés, hypotalamus amenorrhea, lipodystropia) lassul a metabolizmus és gátlódnak a növekedéssel kapcsolatos folyamatok, melyek hatására csökken a hypotalamicus gonád jelző, a pajzsmirigy hormonok szintje és az IGF-1 szint(Chan és mtsai., 2003). Leptin hiány esetén csökken a trijódtrionin (T3) és trioxin (T4) termelés, de nem csökken a TSH szint(Rosenbaum és mtsai., 2005). Egészséges férfiakban a leptin „pótlás” megakadályozza az éhezés által kiváltott tesztoszteron szint csökkenést, az LH és TSH pulzációnak változásait és a teljes mértékű IGF-1 szint csökkenést, de nem akadályozza meg a GH pulzáció változásait(Chan és mtsai., 2003). Egészséges nők esetében is megakadályozta az éhezés által kiváltott LH pulzáció csökkenést(Chan és mtsai., 2003). Leptin hatására növekszik az LH szint, ösztradiol szint, progeszterol szint, az érő tüsző szám, a szabad T3 és T4 szint, az IGF-1 és az IGF-1 binding protein 3 (IGFBP-3), nem változik viszont az ATCH vagy kortizol szint(Welt és mtsai., 2004). Lipodistrophiában és hipoleptinémiában szenvedő női betegek esetében a leptin helyre állítja a mensest és növeli az ösztradiol szintet, de csökkenti a tesztoszteron szintet, növeli a sex hormon binding globulin (SHBG) szintet és normalizálja az LH szintet az LH releasing hormonon keresztül(Musso és mtsai., 2005).

Leptin receptor jelút

• A leptin kötődik a receptorhoz ( Lep-RB) és különféle jelátviteli utakat aktivál nemcsak a hypotalamusban, hanem a perifériás szövetekben és a hasnyálmirigyben is, ahol gátolja az inzulin és a glukagon expresszióját és szekrécióját.

  2. Ábra Leptin receptor jelút mechanizmus

• 1.a kötődés után megindítja a JAK2 ( janus kinase 2)a citoplazmatikus tirozin kináz foszforilációját
• 2.mely ezután a Lep-Rb receptoron található 3 tirozin maradványt a Tyr 985, Tyr 1077 és Tyr 1138 fogja foszforilálni
• 3.JAK2 kiválthatja az IRS 1/2 (insulin receptor substrate 1/2 ) fehérje foszforilációját,mely felelős a PI3K ( phosphatidylinositol 3 kinase ) aktiválódásáért
• A Tyr 1138 foszforilálásával aktiválódik a STAT3 ( signal transducer and activator of transcription 3 ) mely leválva a sejtmagba kerül, ahol aktiválja a cél gén expresszióját. Ez tartalmazza a SOCS3 (supressor of cytokine signaling 3) mely a kötődik a Tyr 985-höz és negatív feed-back útján gátolja a leptin stimulust a JAK2 foszforilációja útján.
• Tyr 985 foszforilálja az SH-2-t ( src homolog 2), és az így kialakuló SHP-2 (src homolog 2-containing tyrosine phosphate) ezután mozgósítja az átalakító fehérjét, a GRB-2-t ( growth factor receptor-bound protein-2) mely aktiválja az ERK 1/2 ( extracellular-signal-regulated kinase) és p38 MAPK (mitogen activated protein kinase ) útvonalakat melyek a zsírsejt energia egyensúlyára hat. SHP-2 túlműködése tompíthatja a SOCS3 által közvetített gátlást. Az endoplazmatikus retikulum felületén található PTP1B (phosphotyrosine phosphatase 1 B ) részt vesz negatív feed-back útján gátolja a Lep-Rb receptor jeladását, oly módon hogy defoszforilálja a JAK 2-t. Tyr 1077 pedig aktiválja a STAT5 ( signal transducer and activator of transcription 5) transkripciós faktort.

Leptin és az elhízás

• Egyes betegeknél, akik veleszületett vagy szerzett leptin hiányban szenvedtek, melynek kísérő tünete a hyperphagia és korai elhízás, azt figyelték meg, hogy a kezelés hatására a táplálék bevitel csökkent, fizikai aktivitás nőtt és súlycsökkenés is mutatkozott. Tehát mint testsúlycsökkentő gyógyszer, hatékonynak bizonyult, mivel hatással van az étel bevitelre és a jóllakottság érzetre. Ez a hormon központi szerepet játszik a (szabadzsírsavak) FFA oxidációjában és a lipolysis-ben. Ezáltal jelentősen befolyásolja a subcutan fehérzsírszövet összetételét és eloszlását. Gátolja a lipogénszintetáz aktivitását és a lipogenezist, mivel csökkenti az inzulin lipogén hatását.

Táplálékfelvétel szabályozása

• A hypotalamus orexigén (éhségérzet) és anorexigén (jóllakottság) neuronokat tartalmazó magcsoportjai szabályozzák. Elsődleges központ a nucleus arcuatus (ARC) , ahol az orexigén és anorexigén neuronok is vannak. Orexigén neuronokat aktiváló legfontosabb jelmolekula a gyomor által szekretált ghrelin. Ezek éhségérzetet váltanak ki és antagonistája a leptinnek. Anorexigén neuronokat aktiváló legfontosabb jelmolekula a leptin. A nucleus arcuatus leptin által stimulalt anorexigén neuronjai a másodlagos anorexigén hypotalamicus központba, a paraventricularis nucleusba kerülnek. A leptin aktiválta neuronok szállítják a POMC-t és CART ( cocain-amphetamine-regulated transcript), melyek elnyomják az étvágyat, és gátolják azokat a neuronokat amelyek szállítják az AgRP-t ( agouti-related peptide ) és NPY-t ( neuropeptide Y ) melyek pedig fokozzák az étvágyat. A leptin a hatását POMC neuronokra részben a GABAerg praesynapticus neuronokon keresztül fejti ki az ARC-ban, dorsomedialis és lateralis hypotalamus-ban. GABAergic neuronokon keresztül a leptin csökkenti a gátló hatását a POMC neuronoknak, azáltal, hogy emeli azok antiorexigén hatását.

Lateralis hypotalamusban a leptin szintén csökkenti az orexigén neuropeptid MCH (melanin-concentrating hormone ) és orexigének érvényre jutását. Az MSH szerepet játszik a melanintermelődésben és az étvágy szabályozásában. . Az α MSH a melanokortin 4-receptoron keresztül hat, aktiválja a másodlagos anorexigén neuronokat.

Leptin rezisztencia kialakulása

• Elhízás során a megnövekedett fehér zsírsejtszám miatt növekszik a vér leptinkoncentrációja, leptin rezisztenciát vált ki az agyi területeken. A pontos mechanizmus nem ismert, de kimutatták, hogy csökken a leptintranszport a vér-agy gáton keresztül és a sejteken a Lep-Rb receptor száma kevesebb. Ennek hatására nem alakul ki a jóllakottságérzet a hypothalamusban, hanem állandó éhségérzet tapasztalható. Ezért az exogén leptin adagolásával nem idézhető elő fogyás, nem úgy, mint a veleszületett vagy szerzett leptinhiányos betegek esetében volt tapasztalható.

Konklúzió

• Az adipocyták által termelt leptinnek széles körű hatása van a test homeosztázisának fenntartására és metabolizmusára. Bár a központi idegrendszerre és anyagcserére gyakorolt hatása komoly befolyással van a testzsírtömeg alakulására, klinikai hatásai korlátozottak. Kimutatható hatás csak a leptinhiányban szenvedő páciensek esetében volt tapasztalható exogén leptin bevitellel. A nem leptinhiányos elhízás esetén, rezisztencia kialakulása miatt nem alkalmazható. Ilyen esetekben drasztikus kúraszerű diéta mutatkozik hatásosnak. Diabetes mellitusban szenvedőknél, akiknél inzulinrezisztencia és hyperinsulinémia alakul ki a leptin csökkentheti a rezisztenciát ezzel a tüneteket is. A leptin egyes hatásmechanizmusai kevésbé ismertek, például a leptin rezisztencia pontos kialakulása vagy az inzulinhatás szabályozásában betöltött szerepe. Így további kutatásokat igényel a megismerése és klinikai lehetőségeinek feltárása.

Felhasznált irodalom

1. Maria Dalamaga, Sharon H. Chou, Kelsey Shields, Panagiotis Papageorgiou, Stergios A. Polyzos and Christos S. Mantzoros: Leptin at the Intersection of Neuroendocrinology and Metabolism: Current Evidence and Therapeutic Perspectives, Cell Metabolism Review, July 2, 2013. 29-42.
2. Ronghua Yang and Lili A. Barouch: Leptin Signaling and Obesity: Cardiovascular Consequences, Circulation Research Journal of The American Heart Association, 2007, 544-559.
3. Barbara B. Kahn and Yasuhiko Minokoshi: Leptin, GABA, and Glucose Control, Cell Metabolism 18, September 3, 2013, 304-306.
4. Sophie Carter, Alexandre Caron, Denis Richard and Frédéric Picard: Role of leptin resistance in the development of obesity in older patients, Clinical Interventions in Aging, 2013, 829-844.
5. Xiaohong Tracey Gan, Ginjian Zhao, Cathy X. Huang, Adrianna C. Rowe, Daniel M. Purdham, Morris Karmazyn: Identification of Fat Mass and Obesity Associated ( FTO ) Protein Expression in Cardiomyocytes: Regulation by Leptin and Its Contribution to Leptin-Induced Hypertrophy, PLOS ONE September 2013. 1-12. A képek saját készítésűek.