Nanoműanyagok endokrin diszruptor hatása

Contents

Nanoműanyagok endokrin diszruptor hatása

Bevezetés

Az utóbbi évtizedekben világszerte ugrásszerűen megnőtt a műanyagelőállítás, 2015-ben ez a mennyiség a 322 millió tonnát is meghaladta, 2050-re pedig már elérheti a 33 milliárd tonnát (Amereh és mtsai, 2019). UV fény, mechanikai behatások és hidrolízis hatására a felhalmozott műanyag hulladék kisebb méretű partikulákra degradálódik (Ter Halle és mtsai, 2017). A folyamat során mikroméretű részecskék keletkeznek, amelyek még tovább fragmentálódhatnak nanoműanyagokká.

A polietilén, a polipropilén és a polivinil-klorid (PVC) mellett a polisztirén az egyike azoknak a nanoműanyag polimereknek, amelyek a tengerekben és óceánokban nagy valószínűséggel előfordul. Egy 2016-os modell alapján (Kooi és mtsai, 2016) a nanorészecskék főként a vizek felszínén, az első 3 méteres mélységen belül lebegnek, ezért is jelentenek nagyobb veszélyt a bioplanktonra és az azon táplálkozó élőlényekre (Varó és mtsai, 2019).

1. ábra: Vizekben lévő nanorészecskék bejutása a szervezetbe

A nanoműanyagok befolyása az organizmusokra

A nanorészecskék 100 nanométernél kisebb átmérőjűek és magas felszín/térfogat arányuknak köszönhetően könnyen kölcsönhatásba lépnek környezetükkel. Különböző organizmusok biológiai membránjain áthatolva a sejt belsejében felhalmozódnak és az ott zajló biokémiai folyamatokat befolyásolhatják (Amereh és mtsai, 2020).

Kutatások jelenlegi stádiuma alapján a nanoműanyagok képesek több ponton felborítani a hormonális szabályozást, így ezeket az endokrin diszruptorok közé sorolják. Endokrin diszruptornak nevezzük azokat a külső eredetű anyagokat, amelyek a szervezetbe jutva megváltoztatják a hormonrendszer funkcióit (Kumar és mtsai, 2020).

Nanoműanyagok juvenil hormonra gyakorolt hatása

Az Artemia franciscana a sórákfélék családjába tartozó gerinctelen, aminek fő tápanyag forrása a plankton. Számos kísérlet foglalkozott a tengerek ekotoxikus komponenseire érzékeny Artemia lárvák fejlődési rendellenességeivel. Köztük Varó és mtsai. (2019) két csoportra osztva vizsgálták a rövid távú, 48 órás és a hosszabb távú 14 napos amino-polisztirén nanorészecske hatását nauplius stádiumú lárvákon. A vizsgálatok végezetével endokrin diszrupció jeleit figyelték meg.

A felállított hipotézis szerint specifikus élettani és biokémiai változásokat generálhat a nanorészecske mind a rövid, mind a hosszútávú kitettség alatt. A kísérletek végezetével a nagyszámú elhalálozás mellett konkrétabb eredményeket is megfigyeltek. A rövidtávú aminált-polisztirén fertőzöttség következményében az élő lárvák testhosszai között nem lehetett szignifikáns különbséget tenni. Ellenben a hosszabb kitettség már befolyással volt a nauplius, illetve a többi lárva stádium morfogenezisére, többszöri vedlés és visszamaradt fejlődés volt megfigyelhető.

Feltételezheően ennek hátterében felborult élettani funkció állhat, miszerint az ízeltlábúakban jelenlévő juvenil hormon bomlása nem volt megfelelő. A juvenil hormon megakadályozza azokat a biokémiai folyamatokat, amik lehetővé teszik a lárva fejlődését a következő stádiumig. Ha ez a hormon nagy koncentrációban marad fenn, akkor az egyedfejlődés nagymértékben lassul.

Sórákokban ez a hormon a metil-farnezoát, amit karboxilészterázok bontanak. Korábbi tanulmányok és e jelenlegi bizonyítják, hogy a polisztirén nanoműanyagok inhibitorként hatnak a karboxilészterázok működésére. Ha ez az enzimcsoport gátlódik, akkor nem bomlik le a metil-farnezoát, és ennek eredményeképp nem fejlődnek normál intenzitással az Artemia lárvák. Feltételezés szerint a nem megfelelő lárva fejlődés letális lehet, amit a kísérletben tapasztalt magas elhullási arány támaszt alá. (Varó és mtsai, 2019)

Nanoműanyagok hatása a glükóz-anyagcserére

A polisztirén eredetű nanorészecske gyakran okoz biokémiai átalakulást, így alapvető folyamatokba belépve, mint a szénhidrát- vagy lipidanyagcsere, viselkedési változást eredményez. Főként a gasztrointesztinális traktusban halmozódik fel, de a külső bőrszöveti tájékon is lerakódik. Legnagyobb koncentrációban a vékonybél, a hasnyálmirigy és az epehólyagban mérhető (Brun és mtsai, 2019).

Brun és mtsai (2019) zebrahal, avagy zebradánió (Danio rerio) lárvákat vizsgáltak különböző polisztirén nanorészecske koncentrációnak kitéve. Az eredmények alapján a fertőzött halakban szignifikánsan csökkent a vérglükóz- és az inzulinszint, ellenben a kortizol koncentráció nőtt. A kísérlet során egyaránt megfigyelhető volt a zebradánió lárvák sötétben való nem megszokott hiperaktivitása, illetve kevés táplálék felvétellel járó hipoaktiviása.

A polisztirén nanoműanyag felhalmozódásával indukált kortizol és glükóz koncentrációváltakozás a HPI-tengely (hypothalamic-pituitary-interrenal axis) aktiválódását bizonyítja. Stressz behatására a legtöbb emlős és a valódi csontoshalak (Teleostei) esetében automatikusan aktiválódik a HPI-tengely, ami negatívan leszabályozza a táplálékfelvételt (Bernier és Peter, 2001).

A polisztirén részecskék felhalmozódása stresszorként hat a zebrahal lárvákra, így az aktív HPI-tengely következményében jelentősen visszaesik a glükóz koncentráció, viszont a stressz indukálta kortizol koncentráció szignifikánsan emelkedik, ami szabályozza az idegi aktivitást, így stimulálni képes a glükoneogenezist. A kortizol, fokozott izgalmi állapotban, az intracelluláris glükokortikoid-receptorokon keresztül működésbe lép és up-regulációt vált ki a glükóz-6-foszfatáz és laktát-dehidrogenáz enzimekre, ezáltal közvetetten emelni tudja a glükóz koncentrációt. A legmagasabb polisztirén nanoműanyag koncentrációnak való kitettség váltakozva növeli a glükoneogén- vagy glükolitikus aktivitást zebrahal lárvákban, ezért figyelhető meg a kiugró hiperaktivitás vagy ezzel ellentétesen a hipoaktivitás.

Ugyanakkor elképzelhető, hogy a megfigyelt viselkedési változások erősen függenek a lárvák fejlődési stádiumától és a nanoműanyag részecskék összetételétől. Például felnőtt zebrahalakban arannyal szennyezett más típusú nanopolisztirén részecskék esetében gyulladásos reakciókat is észleltek (Brun és mtsai, 2019).

2. ábra: A nanoműanyagok szervezetben való felhalmozódásának következményei

Ivari működés befolyásolása

Az endokrin rendszer fontos részei az ivari működést irányító hormonok, melyek különösen hímekben nagyon érzékenyek a külső behatásokra (Amereh és mtsai, 2020). Szexuálisan érett hím Wistar patkányokon vizsgálták a polisztirén nanoműanyagok endokrin diszruptor hatását. A 35 napon át tartó kísérlet alatt kis, közepes és magas dózisban orálisan adagolták a nanopartikulákat az állatoknak, majd megvizsgálták azok hatását a szexuálhormonok plazmakoncentrációira nézve.

A kísérletben a luteinizáló hormon (LH), a follikulus-stimuláló hormon (FSH) és a tesztoszteron(T) hormonkoncentrációja is szignifikánsan lecsökkent a vérben (3.; 4. ábra). Az eddigiekben leírt hormonok bizonyítottan fontos szerepet játszanak a spermatogenezisben, így a normál hím ivari működésben és szaporodóképességben is. Megjegyzendő, hogy az FSH szintje eltérő tendenciát mutatott a legmagasabb dózisnál, ahol a koncentrációja erőteljesen megemelkedett. Hasonló, nem-lineáris változást kiváltó mechanizmust már megfigyeltek más endokrin diszruptoroknál is (Welshons és mtsai, 2003).


3. ábra: LH és FSH koncentrációk változása nanoműanyagok hatására	4. ábra: Tesztoszteron koncentráció változása nanoműanyagok hatására

A nanoműanyagok molekuláris szinten is megváltoztatják a hormontermelést, ami az egész hipotalamusz-hipofízis-gonád tengelyre kiterjed. A hipotalamuszban termelődő gonadotropin-serkentő hormon (GnRH) génje up-regulálódik, ami fiziológiás esetben a hipofízis LH és FSH termelését serkenti. Ennek ellenére az FSH és LH génjeinek csökkenő expressziója volt tapasztalható.

Egyéb, a spermatogenezisben fontos szerepet játszó géneken hasonló szupresszáló hatást figyeltek meg. Ilyenek a DAZL (Deleted in azoospermia-like) és PLZF (promyelocytic leukaemia zinc finger) gének, amelyek down-regulációja számottevő volt a legmagasabb dózis esetét kivéve. Az ABP (androgén binding protein) fehérje génjének expressziója is csökkent. Az ABP esszenciális a spermatogenezis fenntartása mellett a tesztoszteron szintjének szabályzásában is (Amereh és mtsai, 2020).

A pajzsmirigyfunkció megváltoztatása

A nanoműanyagok endokrin diszruptor hatása a pajzsmirigy hormontermelésén is megfigyelhető. Amereh és mtsai. (2019) által végzett kutatásban Wistar patkányoknak adagoltak különböző dózisú polisztirén nanoműanyagokkat 35 napon át, majd a kezelt állatok vérmintáiban vizsgálták meg a pajzsmirigyhormonok plazmakoncentrációinak változásait.

Az eredmények alapján a pajzsmirigy-serkentő hormon (TSH) koncentrációjának elemzésénél a magasabb dózisok esetében növekedő tendenciát figyeltek meg. A pajzsmirigyhormon inaktív formája, a tiroxin(T4) szintje változatlan maradt, ami a T4 szintézis és szekréció zavartalan működését bizonyítja. Az aktív forma, a trijód-tironin (T3) plazmakoncentrációjánál ellenben a nanoműanyag-részecskék dózisának emelésével egyre erősebb, de nem szignifikáns csökkenést tapasztaltak. A vérben nem csak fehérjéhez kötve, mint a T3 és a T4 esetében, hanem szabad formában is keringenek a pajzsmirigyhormonok. A free-trijód-tironin (FT3) szint a dózis növelésével egyre erőteljesebben csökkent. Továbbá a free-tiroxin (FT4) koncentrációban is csökkenés volt tapasztalható, a legmagasabb dózis esetében ez a változás már statisztikailag szignifikáns volt.

Az aktív és inaktív formák egymáshoz viszonyított arányából következtethetünk a periférián történő hormonátalakítás és felhasználás működésére. A T3/T4 arányban nem volt észlelhető számottevő változás. Az FT3/FT4 arány azonban a dózisok adagolásával fokozatosan emelkedett, a legmagasabb dózisú esetben a növekedés mértéke szignifikáns volt. Ennek alapján megállapítható, hogy a tanulmányban a hormonszintek változását a metabolizmus szintjén változtatták meg a polisztirén nanoműanyagok.

Jelen vizsgálat eredményei összességében tekintve nem szignifikánsak, mégis komoly aggodalomra adhatnak okot. Bizonyított, hogy a pajzsmirigyhormonok koncentrációjának változása zavart okozhat a normál fejlődésben, növekedésben, anyagcserében és a szexuális működésben.

Emellett feltételezhető, hogy idősebb alanyokat vizsgálva ez a kísérlet kifejezettebb elváltozásokat mutatna. A hipotézis magyarázata abban keresendő, hogy más, a pajzsmirigyműködésbe beleavatkozó hatások a korral előrehaladva gyakrabban jelennek meg. Ezt számos kutatás alátámasztja, melyek szerint a goitrogén hatású anyagok másképpen hatnak a fiatalabb és idősebb szervezetekre (Grad és Hoffman, 1955).

Mérgező anyagok adszorpciója

A nanoműanyagok apró méretüknek köszönhetően könnyen átjutnak a membránokon, nagy adszorpciós képességüknek hála pedig nem csak közvetlenül, hanem az általuk megkötött mérgező anyagokon keresztül is képesek hatni az szervezetre, mivel segítik a toxikus anyagok bejutását a sejtekbe (Cortés-Arriagada, 2021). A tiszta polimerek már a belőlük készült termékek előállításakor is kapcsolatba kerülnek mérgező vegyületekkel, adalékanyagokkal. Ilyen anyag például a biszfenol-A, amit a polikarbonát műanyagok gyártásához használnak. Ösztrogénszerű hatása miatt endokrin diszruptor, valamint immuntoxikus, és fejlődésgátló hatása is ismert (Chen és mtsai, 2017). Az is előfordulhat, hogy a nanorészecske a természetben köti meg a környezetszennyezéssel vagy természetes úton keletkezett, elsősorban vizekbe jutott anyagokat.

A nanoműanyagok kölcsönhatása cianobaktériumokkal

A klímaváltozás és a környezetszennyezés gyakran cianobaktériumok elszaporodásához vezet az édesvizekben. Ezek különböző mérgező vegyületeket, mikrocisztineket termelnek, amelyek világszerte okoznak problémát a vizekben. Májkárosító, nefrotoxikus, neurotoxikus, és immuntoxikus hatásuk is ismert, valamint kutatások igazolták, hogy hatással vannak a halak növekedésére és fejlődésére (Sun és mtsai, 2012). Kóros génexpressziót okoz a hipotalamusz-hipofízis-pajzsmirigy tengelyen, és növekedési retardációhoz vezet a növekedési hormon és az inzulinszerű növekedési hormon gátlása révén. Csökkenti a T3 és T4 szintet, mert változásokat okoz a hormontermeléshez szükséges gének expressziójában. A mikrocisztin felhalmozódik a szervezetben, ráadásul az anyáról az utódokra is átadódhat.

Zuo és mtsai (2021) zebrahalakon (Danio rerio) vizsgálták a polisztirol nanorészecskék hatását önmagában és mikrocisztinnel szimultán adagolva. Az állatokat 21 napig kezelték polisztirollal és mikocisztinnel szennyezett vízzel, majd a már tiszta vízben kikelt utódok testméreteit és pajzsmirigyhormonjaik szintjét vizsgálták. A kizárólag nanoműanyaggal kezelt csoport utódaiban nem, viszont a mikrocisztinnel, illetve a mikrocisztinnel és nanoplasztikkal kezelt csoport utódainál pedig jelentős változást tapasztaltak a kontrollcsoporthoz képest. A mindkét komponenssel együtt kezelt csoportban volt a legjelentősebb változás, itt csökkent a legnagyobb mértékben a T3 és T4 hormonok szintje (5.; 6. ábra).

A polisztirol nanorészecskék felerősítik a mikrocisztin toxikus hatását. A különböző koncentrációnak kitett csoportok mindegyikében nagyobb volt a toxikus hatás a mindkét komponenssel kezelt halakban, mint a kizárólag mikrocisztinnel kezeltekben.


5. ábra: A trijód-trionin koncentráció változásai		6. ábra: A tiroxin koncentráció változásai

A nanoműanyagok kölcsönhatása trifenil-foszfáttal

A trifenil-foszfát, mint szerves foszfát vegyületet széles körben alkalmazzák háztartási cikkekben, mint égésgátlót. A levegőben és a porban fordul elő leggyakrabban, de az utóbbi években egyre sűrűbben mutatták ki a vizekben is (Zhang és mtsai, 2018). A trifenil-foszfát endokrin diszruptor hatású szer, génexpressziós zavarokat okoz és felborítja a nemi hormonok egyensúlyát. Negatívan hat a fejlődésre, a szexuális differenciálódásra és a reprodukciós képességre. A nőstényekben androgenitást, a hímekben ösztrogenitást okoz.

He és mtsai (2021) szintén zebrahalakon (Danio rerio) vizsgálták a trifenil-foszfát és a nanopartikulák hatását. Megvizsgálták a máj fiziológiás állapotán és energiatartalmán alapuló hepatoszomatikus indexet (HSI), amit gyakran használnak a szervezet energia tartalékainak indikátoraként. Továbbá elemezték a gonadoszomatikus indexet (GSI), ami az ivarmirigyek fejlődési állapotát jelzi, és gyakran használják a reproduktív tevékenység értékelésére. Ezen kívül megmérték a halak ösztradiol, tesztoszteron, és vitellogenin szintjét. Az ösztrogén az elődleges női, és a tesztoszteron az elődleges hím nemi hormon, fontos szerepük van a nemi differenciálódásban. A vitellogenin a halak májában termelődik, elengedhetetlen a petesejtek éréséhez és a sikeres szaporodáshoz. Hímekben jó endogén kórjelző.

A polisztirol önmagában nem váltott ki szignifikáns hatást a halakra, viszont jelenléte tovább súlyosbította a trifenil-foszfát májra ható toxicitását, amit a hímekben és nőstényekben egyaránt megemelkedett HSI érték bizonyít. A GSI index mérési eredményei alapján a nanopolisztirol jelenléte nem befolyásolta jelentősen a trifenil-foszfát hatását a kezelt csoportokban. Ellenben a hím és nőstény halak nemi mirigyeinek megnagyobbodása volt tapasztalható a kizárólag trifenil-foszfáttal kezelt csoporthoz képest.

A trifenil-foszfáttal és nano polisztirollal együtt kezelt hím csoportban jelentősen nőtt az ösztradiol szint, ezzel szemben a nőstény csoportban nem volt szignifikáns a változás. Feltételezhetően amiatt, hogy a nőstény halaknak magasabb a belső ösztrogénszintje, így kevésbé voltak érzékenyek az exogén ösztrogénre. Az ösztradiol- és tesztoszteronszint mindkét nemben jelentősen megváltozott. A vitellogeninszint nőstényekben és hímekben is közelítőleg kétszeresére nőtt, ezzel is hozzájárulva a hímekben az ösztrogenitásához (He és mtsai 2021).

Kitekintés

A fentiek alapján kijelenthetjük, hogy számtalan módon képesek a nanoműanyagok beleavatkozni az endokrin rendszerbe, így a pajzsmirigyhormonok, az ivari hormonok és a glükózanyagcsere hormonális szabályzásába is. Emellett megfigyelték, hogy a nanoműanyagok szervezetbe kerülése elősegíti a természetes környezetben lévő más toxikus anyagok felhalmozódását is az organizmusokban.

Jelen vizsgálatok rákfélék, halfélék és rágcsálók szervezetének reakcióit vizsgálták a nanoműanyagok jelenlétére. A nanoműanyagoknak a humán szervezetre gyakorolt hatásairól viszont még bizonytalanok az álláspontok. Megjegyzendő, hogy az emberre szignifikánsan ható nanoműanyag-koncentráció a kísérletekben használtak többszöröse. Mindazonáltal így is elgondolkodtatóak az eredmények, ha figyelembe vesszük, hogy inhaláció által és emésztőszervrendszeren keresztül is folyamatos a nanoműanyagok napi szintű felvétele (Amereh és mtsai, 2020).

A növekvő hulladékmennyiség miatt komoly figyelmet érdemlő témáról van szó. Fontos kiemelni viszont, hogy a nanoműanyagok természetére és az élő organizmusokra kifejtett hatásaira irányuló kutatások csak az utóbbi pár évben kerültek fókuszba. Ebből kifolyólag sajnos még kevés a rendelkezésünkre álló információ. A jövőben végzett további vizsgálatok ebben témakörben kulcsfontosságúak a folyamatok mélyebb megértése érdekében.

Hivatkozások

Amereh F, Babaei M, Eslami A, Fazelipour S, Rafiee M (2020): The Emerging Risk of Exposure to Nano(Micro)Plastics on Endocrine Disturbance and Reproductive Toxicity: From a Hypothetical Scenario to a Global Public Health Challenge. Environmental Pollution 261: 114158
Amereh F, Eslami A, Fazelipour S, Rafiee M, Zibaii MI, Babaei M (2019): Thyroid Endocrine Status and Biochemical Stress Responses in Adult Male Wistar Rats Chronically Exposed to Pristine Polystyrene Nanoplastics. Toxicology Research 8:(6) 953–963
Bernier NJ, Peter RE (2001): The Hypothalamic–Pituitary–Interrenal Axis and the Control of Food Intake in Teleost Fish. Comparative Biochemistry and Physiology Part B: Biochemistry and Molecular Biology 129:(2–3) 639–644
Brun NR, van Hage P, Hunting ER, Haramis APG, Vink SC, Vijver MG, Schaaf MJM Tudorache C (2019): Polystyrene Nanoplastics Disrupt Glucose Metabolism and Cortisol Levels with a Possible Link to Behavioural Changes in Larval Zebrafish. Communications Biology 2:(1) 382
Chen Q, Yin D, Jia Y, Schiwy S, Legradi J, Yang S, Hollert H (2017): Enhanced Uptake of BPA in the Presence of Nanoplastics Can Lead to Neurotoxic Effects in Adult Zebrafish. Science of The Total Environment 609: 1312–1321
Cortés-Arriagada D (2021): Elucidating the Co-Transport of Bisphenol A with Polyethylene Terephthalate (PET) Nanoplastics: A Theoretical Study of the Adsorption Mechanism. Environmental Pollution 270: 116192
Grad B, Hoffman MM (1955): Thyroxine Secretion Rates and Plasma Cholesterol Levels of Young and Old Rats. American Journal of Physiology-Legacy Content 182:(3) 497–502
Kooi M, Reisser J, Slat B, Ferrari FF, Schmid MS, Cunsolo S, Brambini R, Noble K, Sirks LA, Linders TEW, Schoeneich-Argen RI (2016): The Effect of Particle Properties on the Depth Profile of Buoyant Plastics in the Ocean. Scientific Reports 6:(1) 33882
Kumar M, Sarma DK, Swasti S, Kumawat M, Verma V, Prakash A, Tiwari R (2020): Environmental Endocrine-Disrupting Chemical Exposure: Role in Non-Communicable Diseases. Frontiers in Public Health 8: 553850
Sun H, Lü K, Minter EJA, Chen Y, Yang Z, Montagnes DJS (2012): Combined Effects of Ammonia and Microcystin on Survival, Growth, Antioxidant Responses, and Lipid Peroxidation of Bighead Carp Hypophthalmythys Nobilis Larvae. Journal of Hazardous Materials 221–222: 213–219
Ter Halle A, Jeanneau L, Martignac M, Jardé E, Pedrono B, Brach L, Gigault J (2017): Nanoplastic in the North Atlantic Subtropical Gyre. Environmental Science & Technology 51 (23): 13689–13697
Varó I, Perini A, Torreblanca A, Garcia Y, Bergami E, Vannuccini ML, Corsi I (2019): Time-Dependent Effects of Polystyrene Nanoparticles in Brine Shrimp Artemia Franciscana at Physiological, Biochemical and Molecular Levels. Science of The Total Environment 675: 570–580
Welshons WV, Thayer KA, Judy BM, Taylor JA, Curran EM, vom Saal FS (2003): Large Effects from Small Exposures. I. Mechanisms for Endocrine-Disrupting Chemicals with Estrogenic Activity. Environmental Health Perspectives 111 (8): 994–1006
Zhang Q, Qu Q, Lu T, Ke M, Zhu Y, Zhang M, Zhang Z, Du B, Pan X, Sun L, Qian H (2018): The Combined Toxicity Effect of Nanoplastics and Glyphosate on Microcystis Aeruginosa Growth. Environmental Pollution 243: 1106–1112
Zuo J, Huo T, Du X, Yang Q, Wu Q, Shen J, Liu C, Hung TC, Yan W, Li G (2021): The Joint Effect of Parental Exposure to Microcystin-LR and Polystyrene Nanoplastics on the Growth of Zebrafish Offspring. Journal of Hazardous Materials 410: 124677

Ábrajegyzék

ábra: Vizekben lévő nanorészecskék bejutása a szervezetbe (Amereh és mtsai (2020) munkássága alapján)
ábra: A nanoműanyagok szervezetben való felhalmozódásának következményei (Brun és mtsai (2019) munkássága alapján)
ábra: Az ivari működés hormonszintjeinek változása nanoműanyagok hatására (Amereh és mtsai (2020) munkássága alapján)
ábra: Tesztoszteron koncentráció változása nanoműanyagok hatására (Amereh és mtsai (2020) munkássága alapján)
ábra: A trijód-trionin koncentráció változásai (Zuo és mtsai (2021) munkássága alapján)
ábra: A tiroxin koncentráció változásai (Zuo és mtsai (2021) munkássága alapján)