A korai szociális izoláció élettani és viselkedésre gyakorolt hatásai

A szociális izoláció az élőlény teljes vagy részleges elkülönítése az őt természetes körülmények között körülvevő szociális környezettől, gondozótól, fajtársaktól. Hatásait számos élőlényen vizsgálták, kezdve a patkányoktól egészen a főemlősökig. Az izoláció, illetve az általa okozott stressz hatására jelentkező abnormális viselkedésformák megnyilvánulása számos tényezőtől függ: állatfajtól, életkortól, az izoláció időtartamától és gyakoriságától, sőt még attól is, hogy a vizsgált egyedet az elsődleges gondviselőjétől (általában az anyja) vagy a faj-, illetve alomtársaitól választják el. Az eltérő izolációs körülmények ellenére az elkülönítést minden egyed stresszként, káros hatásként éli meg, melynek akár maradandó következményei is lehetnek, különösen abban az esetben, ha az élet korai szakaszában következik be. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy az élet korai szakaszában megélt kedvezőtlen tapasztalatok hatással vannak az agyi funkciókra. Ebben az életszakaszban elszenvedett stresszhatások befolyásolják a HPA (hypothalamus-hypophysis-mellékvesekéreg) tengely fejlődését, ami hatással van a különböző jelátviteli utak működésére, ezek megváltozása pedig viselkedészavarokhoz vezet. Ezek a korai élettapasztalatok és a genetikai tényezők együttesen határozzák meg az egyén érzékenységét a különböző mentális zavarokra.

A korai szociális izoláció élettani hatásai

Egyes gének expressziója függhet az adott környezeti feltételektől, így fajon belül is, más és más feltételek mellett lehetnek egyedi eltérések. Ecetmuslincákkal végzett kísérletből kimutatták, hogy számukra ideális körülmények között röpképes szárnyakat hoztak létre, ellenkező esetben pedig csökevényes szárnyakat fejlesztettek, vagy egyáltalán nem volt szárnyuk (Hanrly, 1941). Általában a szervezet felépítését genetikai tényezők határozzák meg, de rendkívül fontosak lehetnek egyes szervek és viselkedésformák kialakulásában a környezeti hatások.

Az idegrendszer külső és belső környezeti változásokkal szembeni adaptációs képessége a neuroplaszticitás. Külső hatásként említendő stresszorok mindig a megfelelő agyterületekre hatnak. Például ha az érzelmek kiváltása a cél, akkor az amygdalára illetve a prefrontális kéregre fogják kifejteni a hatásukat, de ha a tanulás és memória kiépítése a cél, akkor a hippocampusra. Stressz hatására a központi idegrendszer stimulálja a neuroendokrin és az autonóm idegrendszert, aminek elsődleges célja a túlélésre irányul (magas pulzus, fokozott oxigénfogyasztás, intenzív glükoneogenezis), és nem sokkal később a limbikus rendszer is csatlakozik. Ezek a különböző hatások felerősítik a HPA-tengely működését, ami a stresszhatások kivédésére törekszik. Normális fejlődés esetén, felelős anyai törődés hatására a hippocampusban megnő az N-metil-D-aszpartát receptorok expressziója és a BDNF (brain-derived neurotropic factor) termelése, minek eredményeképpen gyorsul a szinaptikus információáramlás, ellenben a leválasztott kölykökkel, ahol a folyamat hatékonysága csökken és az idegsejtek kapcsolata is romlik. Ezen kívül a stressz által felszabadított hormonok negatív hatással vannak a hippocampusra és az amygdalára, amik felelősek a rövidtávú memória hosszútávúvá alakulásáért, illetve elhelyezik az adott információt térben és időben. Hosszútávú megterhelés esetén, a szinaptikus kapcsolatok kialakulásához legfontosabb molekulák, mint a NMDA, DBNF és pCREB (memória átalakításért felelős faktor) mennyisége csökken.

Stressz fogalma, hatásai

A stressznek a mai napig nem létezik egyetlen, pontosan körülhatárolt definíciója. Váratlan események, a körülmények megváltozása, a félelem, a fájdalom és számos egyéb tényező válthat ki stresszt az élőlényekben. A stressz Selye János által megfogalmazott definíciója a mai napig használatos az orvostudományban. Eszerint a stressz a szervezet nem specifikus válasza bármilyen igénybevételre (Selye,1976). Az inger lehet kedvezőtlen, de akár kedvező is. A lényeg, hogy a szervezettől valamilyen szintű újraalkalmazkodást igényel, tehát stresszornak tekinthető.

A szervezetben a különböző stresszorok hasonló biológiai hatást váltanak ki. Élettani szempontból stresszornak tekinthető minden olyan hatás, ami az autonóm idegrendszer, illetve a HPA tengely aktiválódását eredményezi és elősegíti a katabolizmust (McEwen, 2000). A tengelynek jelentős szerepe van az agresszió szabályozásában, ezért hiperaktivitása esetén túlzott mértékű agresszió és számos, ehhez kapcsolódó pszichiátriai rendellenesség jelentkezhet.

A tengely aktiválódása az alábbi mechanizmus szerint zajlik: fizikai/mentális stresszhatásra a a hypothalamusban termelődő faktorok, a corticotrophin-releasing hormone (CRH) illetve a vazopresszin leadása fokozódik. A CRH a hipofízis elülső lebenyébe kerülve serkenti az adrenocorticotrop hormon (ACTH) termelést (1. ábra). Az ACTH stimulálja a mellékvesekéreg glükokortikoid szekrécióját: hatására emberben főleg kortizol, rágcsálókban kortikoszteron termelődik. A glükokortikoidok az energiatartalékok mozgósításával, illetve átrendezésével reagálnak a különböző stresszorokra, így elősegítve az adaptációt.

A stressz hippocampus fejlődésére és működésére kifejtett hatásai

Sok tanulmány foglalkozik a korai stressz hosszú távú hatásaival a hippocampális plaszticitásra kamasz-, illetve felnőtt korban, melyek klinikai jelentőséggel bírnak. Csak a közelmúltban kapott figyelmet, hogy a stressz hogyan változtatja meg a hippocampus fejlődéséért felelős molekuláris mechanizmusokat (Gross és mtsai, 2012; Wei és mtsai, 2015; Liao és mtsai, 2014).

A hippocampus egy részében, a gyrus dentatusban (DG-dentate gyrus) folyamatosan képződnek új neuronok és szelektíven integrálódnak a helyi hálózatokba az egész élet során. Ellentétben a felnőtt DG-vel ahol a legtöbb szemcsesejt érett és végső helyére került, a születés utáni első héten a DG infrapiramidális lemeze még nem alakult ki és az idegsejtek többsége éretlen. Erős stresszorok képesek megzavarni az újszülött és felnőtt hippocampus neurogenezisét, melyek tartós következményekkel járnak a viselkedésre. Lajud és Torner leírta a kulcsfontosságú folyamatát az újszülöttkori DG fejlődésnek és összefoglalták az ELS (=early life stress) rövidtávú, közepes és hosszútávú hatásait a hippocampális neurogenezisre (Lajud és Torner, 2015). Koehl továbbá leírja a környezeti faktorok (beleértve az ELS-t) és a genetikai háttér közti kapcsolatot a felnőtt hippocampus alakításában és javasol egy fogalmi keretet azoknak a géneknek az azonosítására, amelyek stresszel szembeni ellenálló képességet vagy érzékenységet adnak (Koehl, 2015). A korai élet viszontagságai megnyilvánulnak még az alultápláltságban és a fertőzésekben. Az anyai gondoskodás zavarai elkerülhetetlenül megváltoztatják a táplálkozási és gyulladásos faktorok szintjét az utódokban. Hoeijmakers és kollégái bemutattak egy friss összefoglalást a korai élet környezet alapvető elemeinek összjátékáról és elemezték ezeknek a szinergista hatásait a hippocampális struktúra és kogníció formálásában, különös figyelmet szentelve a felnőttkori neurogenezisnek (Hoeijmakers és mtsai, 2015). Lardner összegezte a jelenlegi tudásunkat a pleiotróp hatású és az ELS helyzetekben általában hiányosan hozzáférhető D vitamin szerepéről a hippocampális fejlődésben (Lardner, 2015).

A neurotrofinok, különösen a BDNF, szabályozzák a neurális hálózatok képződését és az aktivitásfüggő szinaptikus plaszticitást a tirozin-kináz receptorokon (Trk) keresztül. A környéki és központi idegrendszer bizonyos neuroncsoportjainak túlélését és a dendritek fejlődését segíti a BDNF. Felnőttekben a szinaptikus transzmissziót szabályozza, és a fájdalom központi közvetítője (Pezet és McMahon, 2006), a depresszív viselkedést kialakító neuronok plaszticitását is módosítani tudja (Pittenger és Duman, 2008; Schinder és Poo, 2000). Felnőtt agyban visszafordíthajta a stressz okozta agyi károsodást, fokozva ezzel a kognitiv flexibilitást és a környezet kihívásaihoz történő fokozott alkalmazkodási képességet. Emberben a csökkent BDNF-szint jelentős memóriakárosodáshoz vezetett olyan nőknél akiket gyerekkorban bántalmazta (Bremner és mtsai, 2003).

A szerotonin (5-hidroxi-triptamin, 5-HT) rendszer egy fő molekuláris célpontja a depresszió és szorongás elleni terápiának és fontos szerepet játszik az akut stressz válaszban. Bravo és kollégái értékela szerotonin rendszer két fő komponensének, az 5- HT_1A receptornak és a szerotonin transzporternek (SERT) az mRNS szintjét, felnőtt patkányokban, amelyek közül néhányan átestek korai szociális izoláción, néhányan nem. Azt találták, hogy az ELS megváltoztatja az 5- HT_1A és SERT mRNS szintjét az amygdalában és a raphe nucleus dorsalisában, míg a hippocampusban nem (Bravo és mtsai, 2014). Ezek a változások állhatnak a hátterében a korai stressznek kitett személyek affektív és szorongásos zavarai mögött. A fejletlenül születő állatoknál mint például a patkány vagy az egér, a szomatoszenzoros jelek a bőrön/bajuszon keresztül lényeges információ forrást nyújtanak a a fiatal egyed környezetéről. Nem megfelelő anyai gondoskodás és/vagy azzal egyenrangú kölcsönhatás abnormális tapasztalat-függő szinaptikus plaszticitást eredményezhet és átformálhatja a neokortex és a hippocampus fejlődését.

A hippocampus plaszticitására ható faktorok vizsgálata során több érdekes kérdés és új kihívás merül fel. Néhány ezek közül:

Dinamika: A neurális fejlődés és plaszticitás hasonlóan dinamikus, mint a korai stressz hatások lezajlása, amik ekkor (ELS alatt) érik. Fontos megvizsgálni, hogy a stressz milyen dinamikusan változtatja a vele összefüggésben lévő molekulák szintjét és aktivitását és hogy ezek a molekuláris események hogyan befolyásolják a neuronális szerkezet dinamikáját (pl. dendrittüskék kialakulása és eltűnése) és aktivitását különböző életkorokban.

Adaptáció: Bár az ELS adverzitás kétség kívül a felnőttkori kóros következmények egy jelentős kockázati tényezője, nem minden az ELS eredményeként bekövetkező hatás káros. Növekvő számú bizonyíték utal arra, hogy az ELS hatás molekuláris, strukturális vagy funkcionális következményeinek egy része adaptív hatású és javíthatja az egyéni ellenálló képességet a későbbi hasonló hatásokkal szemben. További vizsgálatok szükségesek annak megállapítására, hogy ezek az ellenálló képességet vagy sérülékenységet befolyásoló hatások milyen járulékos változásokhoz vezetnek felnőtt korban.

A szociális izoláció hatásait alakító genetikus és epigenetikus faktorok

Genetikus

Vizsgálatok: emberen és főemlősön végzett vizsgálatok bizonyítják, hogy a genetikai háttér meghatározó az utódban a korai stressz által kiváltott agresszióra való hajlam kialakulásában (Craig, 2007). A tanulmányok a korai stressz és két, 5-HT bontó kulcsenzim gén polimorfizmusa közötti kapcsolatot vizsgálták. Ezeknek a polimorfizmusoknak a létezése azt bizonyítja, hogy a MAO-A expresszióban történő eltérések visszavezethetők az agresszióhoz kapcsolódó viselkedési jegyekre, melyek különösen érzékenyek a korai szociális hatásokra. A két enzim a MAO-A – amely az 5-HT bontásért felelős és az 5-HT-transzporter – melynek funkciója az 5-HT visszavétele a pre-szinaptikus neuronokba.

MAO-A szerepe az agresszióban:

• Azok a férfiak, akikkel gyerekkorban rosszul bántak, és azzal a genotípussal rendelkeznek ami az alacsony MAO-A expresszióért felelős, hajlamosabbak antiszociális viselkedésre, mint azok, akik a magas expressziós genotípussal rendelkeznek (Caspi és mtsai, 2007).
• Rhesus makákók vizsgálata során az emberéhez hasonló MAO-A promoter polimorfizmus variánst találtak, ahol az alacsony aktivitású MAO-A allélhoz nagyobb mértékű agresszió társult. A MAO-A aktivitást a csupán fajtársak általi, anyai gondoskodást nélkülöző nevelés nem befolyásolta, emellett az agressziót sem növelte. Sőt, a fajtársaik által nevelt és alacsony MAO-A aktivitást mutató majmoknál az agresszió szintje is alacsonyabb volt.

5-hidroxi-triptamin (szerotonin) transzporter szerepe:

• Az 5-HT transzporter gén promoter régiójában (5-HTTLPR) egy funkcionális polimorfizmus melynek 2 alllélvariánsa van: rövid (S) és hosszú (L).
• Az S allél csökkenti az 5-HT transzporter funkciót azáltal, hogy gátolja a transzkripciós aktivitását (Lesch és mtsai, 1996), így a szorongással és depresszióval hozható összefüggésbe. A gyerekkorukban elhanyagolt felnőttek, akik ráadásul az S allélt birtokolják, nagyobb kockázattal lesznek szenvedélybetegek és öngyilkosságra hajlamosak (Veenema, 2009). Ez azért fontos, mert ez a két viselkedési forma is az agresszióval köthető össze.
• Az S alléllel rendelkező Rhesus-makákók kevésbé vettek részt a fiatalkori játékos harcban, és serdülőként agresszívabbak voltak. Ezekben a majmokban több ACTH termelődött válaszul a szociális izolációra, továbbá az alkoholra is érzékenyebben reagáltak. Ugyanezt megfigyelték az S allélt birtokló, gyerekkori bántalmazást elszenvedő emberekben is (Veenema, 2009).

Epigenetikus moduláció

Az epigenetikus moduláció olyan folyamatok összessége, melyben a környezet hatására a genotípus módosul, új fenotípust alakítva ki. Szerepet játszanak a gének expressziójában, és képesek megváltoztatni a kromatin kémiai összetételét, beleértve a DNS metilációt is. Ezek a kémiai módosulások nagymértékben függnek a környezeti hatásoktól, és stabilak, ugyanakkor visszafordíthatók. Neaney különböző patkányalmokon végzett kísérleteket, amelyek alpjaiban különböznek az anyák nevelési szokásaiban és ezekben megfigyelhető az epigenetikus hatások fontossága a stresszre adott neuroendokrin és viselkedési válaszokban.

• Az anyai gondoskodást nélkülöző almok utódjai hajlamosabbak a szorongásra, csökkent kortikoszteron választ adnak a stresszre és csökkent GR mRNS és protein expressziót mutatnak a hippocampusban (Caldji és mtsai, 1998), ezzel csökkentve a GR gén transzkripciót.

• McGowan és munkatársai, szintén patkányokat vizsgálva felfedezték, hogy a kevesebb anyai gondoskodásban részesülő egyedekben a neuron-specifikus glükokortikoid receptor NR3C1 promoterben megáltozik a metiláció. Ez a promoter szabályozza a hippocampus glükokortikoid receptor expresszióját és a HPA tengely stresszre adott válaszát (Monteleone mtsai, 2013).

• Ez az egész folyamat visszafordítható, ha a kevésbé gondoskodó anyák utódait más anyák nevelik tovább, vagy ha az utódnak a DNS metilációt módosító farmakológiai ágenseket adunk, ami megnőveli a GR mRNS expressziót a hippocampusban és csökkenti a HPA tengely stresszre adott válaszát arra a szintre, ami a gondoskodó anyák utódaiban található (Weaver és mtsai, 2004, 2005) .

Ez bizonyítja, hogy összefüggés van a GR expresszió epigenetikus programozása és a HPA tengely stresszre adott válasza között. Az epigenetikus programozás olyan emberekben is módosulhat, akik öngyilkosságot követtek el vagy gyerekkorukban bántalmazták őket. Esetükben a glükokortikoid receptorok és az NGFI-A csökkenését figyelték meg a hippocampus post mortem vizsgálatakor (McGowan és mtsai, 2009).

Epigenetikus faktorok hatása a viselkedésre

Egyes magatartásformák megjelenésében nem csak genetikai tényezők, hanem a környezet is hatással van. A kettő kölcsönhatására a deprivációs kísérletek jelentettek magyarázatot. A legismertebb ilyen kísérletsorozat a hatvanas években, Harlow és munkatársai (1962) által rendezett bundermajom-kísérlet volt. Kezdetben csak azt figyelték, hogy a leválasztott kölyök melyik pótanyát választják szívesebben: a drótanyát vagy a szőranyát (3. Ábra). Az erről készült videót az alábbi linken lehet megtekinteni: https://www.youtube.com/watch?v=OrNBEhzjg8I .

Később pedig azt vizsgálták, hogy eltérő nevelési körülményei hogyan hatnak a felnőtt majmok viselkedésére (Harlow, 1962).

Hat kísérletet végeztek:

• az elsőben: felnevelés teljes izolációval, ahol születés után rögtön megtörtént az izoláció, a majmok anya és fajtársak nélkül nőttek fel, enyhe környezeti hatásokkal,

• a másodikban az izoláció nem teljes, jelen van egy „pótanya”, ami lehet egyszerű drótból készített fantom, illetve szőrrel bevont, sőt kiegészítették mesterséges emlőkkel, hogy a kismajom szopni is tudjon,

• a harmadik esetben a kisebb létszámú fajtáscsoporttal nevelkedhettek a kismajmok, de itt se volt anyai jelenlét,

• a negyedikben anya mellett nőhetett fel, de a fajtársaktól továbbra is leválasztva,

• az ötödik kísérletben ugyancsak jelen volt az anya, de csak mindig korlátozott időtartamra.

• Az utolsó esetben teljesen normális körülmények között, anyával nevelkedett a kismajom, ez volt a koltrollcsoport.

A fajtásakkal való játék, a köztük kialakuló kölcsönhatás ugyancsak elengedhetetlen, amit az anya nem ad meg. A kísérletek körülményei sorban az 1-től a 6-ig folyamatosan enyhülnek és hasonlítanak a normális fejlődéshez szükséges tényezőkhöz, így a hatás is ennek megfelelően alakult. Nyilvánvalóan az első csoportban lévő majmok szenvedtek legnagyobb hiányt ezekből, így ők felnőttkorukra feltűnően agresszívak lettek, képtelenek voltak beilleszkedni fajtársaikhoz, a hím állatok párosodni se tudtak a túlzott agresszió miatt, hiszen ez is tanult szociális viselkedés (4. Ábra). A nőstények nem nevelték fel kölykeiket, szülés után eldobták őket maguktól, rosszabbik esetben meg is ölték.

A környezeti feltételek és a genetikai tényezők kölcsönhatását mutatja az a tény is, hogy az sem mindegy, mikor történik a leválasztás. Az állatot akkor viseli meg leginkább, ha rögtön születése után, a kritikus periódusban történik meg az izoláció, ellenben, ha csak 1-1,5 év után. Innen látszik, hogy genetikai tényezők szabják meg az állat környezetre érzékeny periódusait.

Hormonhatás és agresszió kapcsolata

Vazopresszin

A vazopresszin a hypothalamus nucleus paraventricularis-ában, illetve a nucleus supraopticusban és suprachiasmatisban termelődik. Számos funkciója van, többek között a CRH jelenlétében történő ACTH termelés serkentése. Emellett kulcsfontosságú az emocionális és szociális viselkedés (szorongás, stressztűrő képesség, kötődés, agresszió) szabályozásában. Fokozza a stressztűrő képességet, szerepet játszik az agresszív viselkedésben stresszhatásra bekövetkező változásokban, illetve a pro- és antiszociális viselkedésformák kialakításában is. Korai negatív tapasztalatok, illetve stresszhatás megváltoztathatja a vazopresszin koncentrációt. Az anyától való korai izoláció által kiváltott, vazopresszin-szintet érintő változások főleg az emocionális viselkedést befolyásolják, ezen belül pedig az agresszív viselkedés különböző, fajspecifikus viselkedési formákban nyilvánul meg (Veenema, 2009).

Személyiségzavaros emberek vizsgálatakor pozitív korrelációt találtak az agresszivitás mértéke és az agy-gerincvelői folyadék vazopresszin tartalma között (Coccaro és mtsai, 1998).

Rhesus-majmokban az agy-gerincvelői folyadékban mért vazopresszin szint pozitív korrelációt mutat a félénk viselkedéssel (Veeneema, 2009).

Korai, anyától történő izolációnak kitett hím patkányokban a vazopresszin mRNS fokozott előfordulását figyelték meg serdülő és felnőtt korban, melyet a más hím patkányok felé tanúsított fokozott agresszió kísért (Veenema és mtsai, 2007).

Korai anyai izolációnak kitett hím egerekben viszont a vazopresszin mRNS hasonló mértékű növekedése csökkentette a hímek közti agressziót (Veenema és mtsai, 2007). Nőstény egerekben és patkányokban eddigi ismereteink szerint az anyától való korai izoláció nincs hatással a hypothalamus vazopresszin szintjére.

Szerotonin

A szerotonin (5-hidroxi-triptamin, 5-HT) az agytörzs magvaiban termelődő hormon, jelentősége különösen fontos a szociális és emocionális viselkedésben, különösen az agresszió szabályozásában. Az anyától való fiatalkori izoláció a még fejlődésben lévő 5-HT rendszert képes megzavarni, az aktivitását csökkentve túlzott mértékű agressziót és erőszakos viselkedést eredményezve.

Serdülő korú, fiatalon elhanyagolt, nőstény Rhesus-majmokban a agy-gerincvelői folyadék 5-HIAA – 5-hidroxiindolecetsav, a szerotonin metabolitja – tartalma alacsonyabb volt a kontrollcsoporténál, és ez az életük első három évében így is maradt (Maestripieri és mtsai, 2005). Felnőtt egyedekben azonban, akiket fiatal korban elhanyagoltak, magasabb 5-HIAA szintet mértek. a kontrollcsoporténál. Érdekes módon, az 5-HIAA koncentráció bármely irányú változása ugyanazt eredményezte: antiszociális viselkedésminták alakultak ki, fokozódott az anyai agresszió illetve az utódok elutasítása, valamint csökkent a más egyedekkel való kapcsolatba lépés (Veenema, 2009).

Bonnett-makákókban, akik saját kortársaikkal, de anyai gondoskodás nélkül nevelkedtek, alacsonyabb 5-HIAA-szintet figyeltek meg felnőttként, ami impulzív agresszív viselkedést eredményezett. Felnőtt hím patkányokban akiket anyjuktól izolálva neveltek, csökkent 5-HT aktivitást figyeltek meg, ami túlzott agressziót és szorongást eredményezett (Mathew és mtsai, 2002). A szerotonin szerepéről az agresszió különböző altípusaiban, illetve fajspecifikusságáról és az 5-HT rendszer életkorral történő változásairól jelenleg még keveset tudunk.

A szociális izoláció okozta abnormális viselkedési formák

Az agresszió

Számos fajban igazolták, hogy a korai szociális izoláció az agresszió fokozódását okozza (pl. patkány, bölcsőszájú hal, rhesus makákó). Szociálisan izoláltan nevelt laboratóriumi patkányokban nem csak az agresszió mennyiségi, hanem minőségi változását is megfigyelték (Tóth és mtsai).

1. Rezidensként a sérülékeny testrészek támadása (a normális az offenzív típusú támadás lenne).
2. A támadások előrejelzése csökken.
3. Védekező magatartás növekedése.

Az élet korai szakaszán elszenvedett szociális zavarok által okozott élettani illetve viselkedésbeli hatások vizsgálatához használt kísérletek: elválasztás utáni szociális izoláció, anyai gondoskodás megvonása (egyszer-többször, változó időtartamra-hosszú, rövid), valamint a születés utáni közvetlen vagy ahhoz nagyon közeli időpontban történő teljes szeparáció. Ezek a vizsgálatok amellett hogy bizonyítottan fokozták az agresszív viselkedést (Wiberg GS és Grice HC; Day és mtsai; Potegal M és Einon D), más viselkedésformákra is hatnak, úgy mint az új környezetbe kerülő állat aktivitására, a szorongás mértékére és szociális viselkedésére. Már egy hetes izoláció hatására is csökkent patkányokban egy idegen fajtárshoz való közeledés mértéke semleges területen. Két hetes izoláció után felnőtt patkányok több sérülést szenvedtek el alárendelt helyzetben, mint szociális környezetben élő fajtársaik. Ennek oka nagy valószínűséggel az, hogy a kezelt állat nem tudta (nem tanulta meg a fajtársaktól) hogyan kell viselkednie szubmisszív (alárendelt) helyzetben. Ezek a fajspecifikus kommunikáció sérülésére utalnak.Mindezek alapján arra következtethetünk, hogy az egyedet a fejlődése során ért környezeti hatások nagymértékben befolyásolják felnőttkori szociális viselkedését és agresszivitását.

A szociális izolációban nevelt patkányokon rögzített viselkedésminták:

• Az agresszió mennyisége fokozódott, ezen vizsgálatok alapján a két és félszeresére nőtt (5. A ábra).

• A rezidens-betolakodó tesztben, ezek az előzetesen izolált állatok voltak rezidens pozícióban, mégis harapásaik nagy része a betolakodó (amely náluk kisebb volt) sérülékeny testrészeire (has, torok) irányult (5.B ábra). Ebben a helyzetben ez abnormális agressziónak tekinthető, hiszen domináns pozíciójuk ellenére nem az offenzív támadásmintázatot használták (ami a nem sérülékeny testrészekre irányult volna, úgy mint hát, oldalak). Itt a defenzív támadásmintázat használata nem felel meg a fajspecifikus szabályoknak és a kontextusnak.

• Mindezek mellett harapásaik döntő hányadát nem jelezték előre (5. C ábra) Ez szintén nem felel meg a fajspecifikus támadásmintázatnak, hiszen a rituális harc lényege, hogy a támadást előre jelezve felkínálja a gyengébb félnek a menekülés lehetőségét.

• Végül ellentmondásos módon mindamellett hogy az agresszív viselkedés ilyen mértékben megnőtt, fokozott védekező viselkedést mutattak a szociálisan tartott kontroll csoporthoz képest (6. D ábra). Ez bizonyítja, hogy a szociális izoláció ellentmondásos-abnormális viselkedésmintázatot alakít ki az állatokban.

ADHD, avagy figyelemhiányos hiperaktivitás-zavar

A viselkedés és figyelemzavarok számos okból alakulhatnak ki, előfordulásukat tekintve is sokszínű. Okok lehetnek a családon belüli nem megfelelő kapcsolat, érzelemhiányos nevelés és az erőszak, anya alkoholfogyasztása, aktív vagy passzív dohányzása, szervezetének magas ólomszintje, a prefrontális kéreg sérülés születéskor, de okozhatja éppen a fajtársak/kortársak/család hiánya, illetve a teljes szociális izoláció is. Hátterében minden esetben az idegrendszer éretlensége áll, amiket alapjában véve öröklött tényezők határoznak meg, de ezt módosíthatják a környezeti hatások. Ilyenkor főleg a nucleus caudatus, nucleus pallidus (előző kettő összefoglaló nevén: bazalis ganglionok), prefrontális kéreg és a kérgestestben találhatóak a morfológiai és funkcionalis eltérések. Normális esetben a bal oldali agyféltekében a bazális ganglionok nagyobbak, ám ADHD-s gyermek esetén nincsen méretkülönbség. Általában egyéb betegségek másodlagos kísérőjeként jelentkezik, például az ADHD tanulásbeli figyelemzavara beilleszkedés-zavar mellé társul. Felismerhető tünetei: képtelen tartósan odafigyelni, végrehajtani valamilyen feladatot, általában az ehhez szükséges eszközöket is elhagyja, nem képes csendben maradni vagy egyhelyben maradni,figyelmét könnyű elterelni, többszöri felszólításra se követi az utasítást, mozgásában is előjöhet a különbség, például furcsán fut, úszik, folyamatosan hangot ad ki közben, nem képes leállítani ezeket a feladat végén sem. A viselkedés agresszióhoz vezethet, ami szorosan összefügg a kudarc kerülésével és a beilleszkedés hiányával.

Skizofrénia

A skizofréniát okozhatja és állapotát ronthatja az egyén elszigetelődése a külvilágtól, de az esetek másik részében minden előzmény nélkül alakul ki a súlyos zavartság. Ez az eshetőség is általában elmagányosodott, paranoiás embereket fenyegeti hirtelen stressz után. Legfontosabb jellemzői a gondolkodás folyamatának rendellenessége, az észlelés (részleges) kiesése vagy drámai zavara (hallucinációk), az érzelemkifejezés diszfunkciója. A viselkedés biológiai alapja viszont a génekben keresendő. Azokban a családokban, ahol van skizofrén beteg, sokkal nagyobb esély van arra, hogy a későbbi generációknál is kialakul, mint azoknál, ahol egyáltalán nem fordult elő (Cardno és mtsai, 2000; Lichtermann és mtsai, 2000). A fejlődő országokban a betegség sokkal enyhébb lefutású, mint a fejlett országokban. Ezt egyrészt azzal magyarázhatóak, hogy a skizofréniáért felelős gének változnak a különböző etnikumok esetén, másrészt a fejlődő országokban, ahol a családtagok és közeli ismerősök törődnek az egyénnel, ami nem kevés teherrel jár. A teher növekedése és az ebből adódó számos stresszhelyzet, konfliktus a beteg állapotát tekintve hátráltató tényező lehet. Ebből is láthatjuk, hogy a genetikai tényezők milyen mértékig vannak befolyásolva a környezet által.

Miként érinti a betegség az agyat? MRI vizsgálatok bizonyították, hogy skizofrén egyéneknél a prefrontális kéreg mérete kisebb, funkcióját tekintve pedig kevésbé aktív, mint egészségeseknél (Buchsbaum és mtsai, 1992; Andreasen, 2001). Másik morfológiai különbség az agykamrák kitágultsága, ami együtt jár a környéki idegszövet károsodásával, sorvadásával és pusztulásával (Breuer és mtsai, 1992). Neurokémiai okként említendő a különböző agyi területeken fellépő dopamintöbblet (Conklin és Lacono, 2002). Valószínűnek tartják, hogy ez okozhatja az agy hiperfunkcióját, azaz a hallucinációkat, téveszméket és zavart gondolkodást. Ellenkező esetben, alacsony dopaminszint pedig demotiváltság, figyelemhiány és érzelemkifejezés teljes zavarát okozza (Taber és mtsai, 2001). További kutatások bizonyították, hogy a betegség kialakulásában döntők lehetnek a születés során fellépő komplikációk és agysérülések.

Farmakológia

Az epigenetikus hatások még a felnőtt agyban is visszafordíthatók. A hiszton-deacetilázok (HDAC), az acetilcsoportokat a hisztonról eltávolítva képesek a génexpresszió szabályozására azzal, hogy a transzkripciós faktorok számára kevésbé hozzáférhetővé teszik a kromatint (Xu és mtsai, 2007). A hiszton acetiltranszferázokkal (HAT) pedig épp ellenkező hatást lehet elérni. A HDAC és HAT gyógyszerekkel történő módosításával a génexpresszió módosítása is lehetővé válik. Számos HDAC inhibitor ismert, ezeknek különböző gyógyászati funkciója van, melyek még kutatás tárgyát képezik. A teljesség igénye nélkül például a Vorinostat a daganatos megbetegedések kezelésében használható, más inhibitorok – melyek a vér-agy gáton képesek átjutni - pedig különböző pszichiátriai és neurodegeneratív betegségek kezelésére használhatók. Külön kiemelendő a valproinsav, mint HDAC ihibitor. Görcsoldó, hangulatstabilizáló anyag, bizonyos gének up- és down-regulációjában van szerepe (Lagace, 2004; Blaheta és mtsai, 2005). Bipoláris zavar kezelésére is használják, de várandós nőknek nem ajánlott, mert fejlődési rendellenességeket okozhat a magzatban.

Az epigenetikus hatások gyógyszeres kezelése, illetve visszafordítása napjainkban még kutatás tárgyát képezi. Mivel a HDAC inhibitorok számos folyamatra hatással lehetnek – sejtciklusok, angiogenezis, apoptózis - alkalmazásuk során körültekintően kell eljárni (Bolden és mtsai, 2006).

Az ingergazdag környezet előnyei

Az agy fejlődése, különböző területei közti kapcsolatok kialakulása egy bonyolult és komplex folyamat, ami már az anyaméhben elkezdődik, valamint a környezeti és farmakológiai faktorok is hatással vannak rá. Először egy véletlen során derült fény az ingergazdag környezet pozitív hatására a központi idegrendszer fejlődésére. Donald O. Hebb kanadai neuropszichológus 1947-ben néhány laboratóriumi patkánykölyköt hazavitt a gyermekeinek házikedvencnek. A gyerekek sokat foglalkoztak, játszottak a patkányokkal, ingergazdag környezetet biztosítva nekik. Amikor az érdeklődésük csökkent az állatok iránt, Hebb visszavitte őket a laboratóriumba. Később vette észre, hogy ezeknek az egyedeknek a feladatmegoldó képessége jobb lett, mint születésüktől a laborban tartott társaiké.

Ezután kísérletsorozatok indultak az ingergazdag környezet hatásaira vonatkozóan és sikerült bebizonyítani sokrétű pozitív hatásait. Egyik legszembetűnőbb a memória és a tanulási képesség javulása.

• Water-maze teszt (Wainwright és mtsai, 1993)
• Térbeli memória teszt/T-maze teszt (Bernstein, 1973)
• A tanulás akkor a leghatékonyabb, ha a nagyobb területet ingergazdagséggal párosítjuk, nem csak önmagában használjuk (Xie és mtsai, 2013)

Részben ismertek azok a mechanizmusok, amik az ingergazdag környezet hatására megváltozott viselkedésformákat okozzák:

• Neurotrófikus faktorok expressziójának változása: IGF (insulin-like growth factor), BDNF, NGF (nerve growth factor), GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor), FGF (fibroblast growth factor)
• Egyes neurotranszmitterek szintjét is befolyásolja: Nő az acetilkolin szintje (Por és mtsai, 1982). Nő a szerotonin 1A receptor mennyisége (Rasmuson és mtsai, 1998) és a szerotoninon keresztüli útvonalak aktiválása (Chaouloff, 1989). Nő az opioid rendszer aktivitása (Sforzo és mtsai, 1986) és a noradrenaliné is (Soares és mtsai, 1999). Egyéb hatásai: a kisagy, agykéreg és a hippocampus területén növeli a kapcsolatok számát, utóbbi területen a nátrium-glutamát rendszert serkeni, ezáltal a memóriát javítja (Takuma és mtsai, 2014). Kempermann 1997-ben feljegyezte, hogy ingergazdag környezetben a hippocampus területén nagyobb számban élnek túl az újszülöttkori neuronok.

Összességében elmondhatjuk, hogy az anya illetve a társas kapcsolatok teljes vagy részleges megvonása az állat/ember egész életére kihatással van. Az ELS által okozott változások komlpex biokémiai háttere hatással van csaknem az egész szervezetre: hormonok, különböző molekulák, termelődésének mennyiségi eltolásával, jelátviteli utak serkentése/gátlása révén, sőt magának a genomnak az átrendezésével. Mindezek fenotípusosan viselkedésbeli zavarokként jelentkeznek, melyek kezelésének lehetőségei napjainkban egy erősen kutatott tudományos terület. Zárásként Mérei szavait idéznénk: „…gyermeknek az anyjával való együttélése minden későbbi kapcsolatnak mintája és irányítója lehet” (Mérei és V. Binét, 1981).

Irodalomjegyzék

Könyvek

• Atkinson és Hilgard: Pszichológia, 15. fejezet: Pszichés rendellenességek, Osiris Kiadó, Budapest, 2005.
• Csányi Vilmos: Etológia, IV. fejezet: A magatartás egyedi fejlődése, Nemzeti Tankönyvkiadó Rt., Budapest, 2002.
• Paul H. Wender: A hiperaktív gyermek, serdülő és felnőtt figyelemzavar egy egész életen át, Medicina Könyvkiadó Rt., Budapest, 1997.
• Selye János: Stressz distressz nélkül, 25. oldal, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1976.

Folyóiratok

• A.Caspi, J.McClay, T.E.Moffitt, J.Mill, J.Martin, I.W.Craig, A.Taylor, R.Poulton (2002). Role of genotype in the cycle of violence in maltreated children. Science 297 (5582), 851-854.

• A.F.Schinder, M.Poo (2000). The neurotrophin hypothesis for synaptic plasticity. Trends Neurosci, 23 (12), 639-645.
• Alexa H. Veenema (2009). Early life stress, the development of aggression and neuroendocrine and neurobiological correlates:What can we learn from animal models. Frontiers in Neuroendocrinology 30 (4), 497-518.
• A.H.Veenema, A.Blume, D.Niederle, B.Buwalda, I.D.Neumann (2006). Effects of early life stress on adult male aggression and hypothalamic vasopressin and serotonin. Eur.J.Neurosci. 24 (6), 1711-1720.

• Anne L. Lardner: Vitamin D and hippocampal development – the story so far, Front. Mol. Neurosci, 07 October 2015; http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fnmol.2015.00058/full

• Bernstein L (1973). A study of some enriching variables in a free-environment for rats. J. Psychosom. Res. 17 (2), 85-88.

• Bremner J.D., M. Vythilingam, E.Vermetten, S.M.Southwick, T.McGlashan, A.Nazeer, S-Khan, L.V.Vaccarino, R.Soufer, P.K.Garg, C.K.Ng, LH.Staib, J.S.Duncan, D.S.Charney (2003). MRI and PET study of deficit sin hippocampal structure and function in women with childhood sexual abuse and posttraumatic stress disorder. Am.J.Psychiatry 160 (1), 924-932.

• C. Pittenger, R.S.Duman (2008). Stress, depression and neuroplasticity: a convergence of mechanisms. Neuropsychopharmacology 33 (1), 88-109.
• Chaouloff F (1989). Physical exercise and brain monoamines: a review. Acta Physiol. Scand. 137 (1), 1-13.
• C.Caldji, B.Tannenbaum, S.Sharma, D.Francis, P.M.Plotsky, M.J.Meaney (1998). Maternal care during infancy regulatest he development of neural systems mediating the expression of fearfulness in the rat. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95, 5335-5340.
• Day HD, Seay BM, Hale P és Hendricks D (1982). Early social deprivation and the ontogeny of unrestricted social behavior in the laboratory rat. Dev Psychobiol, 15 (1), 47-59.
• D.C.Lagace, M.W. Nachtigal (2004). Inhibition of histone deacetylase activity by valproic acid blocks adipogenesis. J.Biol.Chem. 279 (18), 18851-18860.
• D.Maestripieri, S.G.Lindell, A.Ayala, P.W.Gold, J.D.Higley (2005). Neurobiological characteristics of rhesus macaque abusive mothers and their relation to social and maternal behavior. Neurosci.Biobehav.Rev. 29 (76), 51-57.
• E.F.Coccaro, R.J.Kavoussi, R.L.Hauger, T.B.Cooper, C.F.Ferris (1998). Cerebrospinal fluid vasopressin levels: correlates with aggression and serotonin function in personality-disordered subjects. Arch.Gen.Psychiatry 55, 708-714.

• Gross, C.M., Flubacher, A., Tinnes, S., Heyer, A., Scheller, M., Herpfer, I., és mtsai (2012). Early life stress stimulates hippocampal reelin gene expression in a sex- specific manner: evidence for corticosterone-mediatedaction. Hippocampus 22, 409–420.doi:10.1002/hipo.20907

• H.D. Schmidt, R.C.Shelton, R.S.Duman (2011). Functional biomarkers of depression: diagnosis, treatment and pathophysiology. Neuropsychopharmacology 36 (12), 2375-2394.
• Heuser I, Lammers CH. Stress and the brain (2003). Neurobiol Aging, 24:69-76
• I.C.Weaver, N.Cervoni, F.A.Champagne, A.C.D’Alessio, S.Sharma, J.R.Seckl, S.Dymov, M.Szyf, M.J.Meaney (2004). Epigenetic programming by maternal behavior. Nat.Neurosci. 7, 847-854.
• I.C.Weaver, F.A.Champagne, S.E.Brown, S.Dymov, S.Sharma, M.J.Meaney, M.Szyf (2005). Reversal of maternal programming of stress responses in adult offspring through methyl supplementation: aletering epigenetic marking later in life. J.Neurosci. 25, 11045-11054.
• I.W.Craig (2009). The importance of stress and genetic variation in human aggression. Bioessays 29 (3), 227-236.

• Javier A. Bravo és mtsai: Early-life stress induces persistent alterations in 5-HT_1A receptor and serotonin transporter mRNA expression in the adult rat brain, Front. Mol. Neurosci., 10 April 2014; http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fnmol.2014.00024/full

• J.E.Bolden, M.J.Peart, R.W.Johnstone (2006). Anticancer activities of histone deacetylase inhibitors. Nat.Rev.Drug Discov. 5 (9), 769-784.
• K.P.Lesch, D.Bengel, A.Heils, S.Z.Sabol, B.D.Greenberg, S.Petri, J.Benjamin, C.R.Muller, D.H.Hamer, D.L.Murphy (1996). Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region, Science 274 (6), 1527-1531.

• Lianne Hoeijmakers, Paul J. Lucassen és Aniko Korosi: The interplay of early-life stress, nutrition, and immune activation programs adult hippocampal structure and function, Front. Mol. Neurosci., 09 January 2015; http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fnmol.2014.00103/full

• Kempermann G (1997). More hippocampal neurons in adult mice living in an enriched environment. Nature. 386, 493-495.

• McEwen, B.S. (2007). Physiology and neurobiology of stress and adaptation: central role of the brain. Physiol. Rev. 87 (3), 873-904.

• M.C.Monteleone, E.Adrover, M.E.Pallarés, M.C.Antonelli, A.C.Frasch, M.A.Brocco (2013). Prenatal stress changes the glycoprotein GPM6A gene expression and induces epigenetic changes in rat offspring brain. Epigenetics 19 (1),152-160.

• Muriel Koehl: Gene-environment interaction in programming hippocampal plasticity: focus on adult neurogenesis,Front. Mol. Neurosci., 04 August 2015; http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fnmol.2015.00041/full

• Naima Lajud és Luz Torner: Early life stress and hippocampal neurogenesis in the neonate: sexual dimorphism, long term consequences and possible mediators, Front. Mol. Neurosci., 13 February 2015; http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fnmol.2015.00003/full

• Nikolaos P. Daskalakis és mtsai: Early Life Stress Effects on Glucocorticoid—BDNF Interplay in the Hippocampus, Front. Mol. Neurosci., 16 November 2015; http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fnmol.2015.00068/full

• Por és mtsai (1982). Environmental enrichment and neurotransmitter receptors. Behav. Neural Biol. 34 (2), 132-140.

• P.O.McGowan, A.Sasaki, A.C.D’Alessio, S.Dymov, B.Labonté, M.Szyf, G.Turecky, M.J.Meaney (2009). Epigenetic regulation og the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse. Nat.Neurosci. 12 (3), 342-348.

• Rasmuson S és mtsai (1998). Environmental enrichment selectively increases 5-HT1A receptor mRNA expression and binding in the rat hippocampus. Brain Res. Mol. Brain Res. 53 (1-2), 285-290.
• R.A. Blaheta, M.Michaelis, P.H. Friever, J. Cinatl Jr (2005). Evolving anticancer drug valproic acid: insights into the mechanism and clinical studies. Med.Res.Rev. 25 (4), 383-397.
• S.J.Mathew, J.D.Coplan, E.L.Smith, B.A.Scharf, M.J.Owens, C.B.Nemeroff, J.J.Mann, J.M.Gorman, L.A.Rosenblum (2002). Cerebrospinal fluid concentrations of biogenic amines and corticotropin-releasing factor in adolescent non-human primates as a function of the timing of adverse early rearing. Stress 5, 185-193.
• Sforzo és mtsai (1986). In vivo opioid receptor occupation in the rat brain following exercise. Med. Sci. Sports Exerc. 18, 380-384.

• S.Pezet, S.B.McMahon (2006). Neurotrophins:mediators and modulators of pain. Annu. Rev.Neurosci. 29, 507-538.

• Soares J és mtsai (1999). Brain noradrenergic responses to footshock after chronic activity-wheel running. Behav. Neurosci. 113 (3), 558-566.
• Takuma K és mtsai (2014). An enriched environment ameliorates memory impairments in PACAP-deficient mice. Behav. Brain Res. 272 (10), 269-278.

• Wainwright PE, Lévesque S, Krempulec L, Bulman-Fleming B, McCutcheon D (1993). Effects of environmental enrichment on cortical depth and Morris-maze performance in B6D2F2 mice exposed prenatally to ethanol. Neurotoxicol. Teratol. 15 (1), 11-20.

• W.S.Xu, R.B. Parmigiani, P.A.Marks (2007). Histone deacetylase inhibitors: molecular mechanisms of action. Oncogene 26 (37), 5541-5552.
• www.chadd.org, The National Resource on ADHD
• Xie H és mtsai (2013). Enrichment-induced exercise to quantify the effect of different housing conditions: a tool to standardize enriched environment protocols. Behav. Brain Res. 249 (9), 81-89.

Képek

• 1. Ábra: Ming-Chi Lai és Li-Tung Huang Effects of Early Life Stress on Neuroendocrine and Neurobehavior: Mechanisms and Implications című munkája alapján átdolgozva, saját.

• 2. Ábra: https://openclipart.org/detail/241365/realistic-brain-cross-section, szabadon letölthető kép, rajta saját szöveg Jessy Cartier és mtsai Glucocorticoids and the prenatal programming of neurodevelopmental disorders című munkája alapján.

• 3., 4. Ábra: Csányi Vilmos: Etológia, IV. fejezet: A magatartás egyedi fejlődése c. könyve alapján átdolgozva, saját.
• 5., 6. Ábra: Tulogdi Áron: A krónikus glükokortikoid-hiány és a korai szociális izoláció következtében kialakuló abnormális agresszióformák, valamint a ragadozói agresszió idegrendszeri szabályozásának vizsgálata patkányban, doktori értekezése alapján átdolgozva, saját.