Bevezetés

A mitokondriumok a sejt anyagcseréjében alapvető fontosságúak, az ATP-termelés, és egyéb intermedier bioszintetikus reakciók helyszíneként szolgálnak. Ez a sejtorganellum saját cirkuláris DNS-sel rendelkezik, de génjeinek egy része az evolúció során áthelyeződött a nukleáris örökítő anyagba. (Nunnari; Suomalainen, 2012; Johnston; Williams, 2016) Ez okozza, hogy mind az mtDNS, mind az nDNS mutáció okozhatnak rendellenességeket a mitokondriumok szerkezetében, amelyek klinikai manifesztációi különböző anyagcsere-betegségek, vagy neurológiai kórképek. (Chinnery 2014; Gorman és mtsai, 2016)

Okok az abnormális mitokondriális működésre

A mitokondriális betegségek jelentős részében a légzési lánc funkciója károsodik, ami maga után vonja a csökkent energiatermelést, így a sejt károsodását. A légzési lánc több, mint 70 polipeptidből épül fel, melynek többségének aminosav sorrendjét a nDNS kódolja, és szintézise a citoplazmában zajlik, csupán 13 polipeptid transzkripciója és transzlációja kötött a mtDNS-hez (Larsson; Clayton, 1995; Chinnery, 2014). A betegségek csoportosításának egyik alapja, hogy a mutáció melyik örökítőanyag-állományt érintette (Koopman és mtsai, 2012), a teljes kategorizálás azonban sokkal összetettebb. Klinikailag hasonló tünetek eltérő szerkezeti rendellenességre, és különböző, azokat kiváltó mutációkra vezethetőek vissza.(Chinnery, 2014) Például ophthalmoplegia externát okozhat az mtDNS-ben egy egyetlen nukleotidot érintő pontmutáció, egy deléció, vagy a gén patogén alléljének jelenléte is (Finsterer, 2019). Másrészről azonos mutációk különbözőképpen fejeződnek ki, más személyeknél más tünetek jelentkeznek, azaz alacsony a genotípus-fenotípus korreláció (Chinnery, 2014). Az A3243G mitokondriális gén mutációja például klinikai tünetként okozhat általános izomgyengeséget, terhelési intoleranciát, nagyothallást, diabetes mellitust vagy súlyos encephalipatiát visszatérő epilepsziás rohamokkal (Chinnery, 2014; Gál és mtsai, 2008). A mitokondriális betegségek előfordulása az emberi társadalomban 1:8500 (Gorman és mtsai, 2015). Ha a mutáció az ivarsejteket is érinti, akkor a betegség öröklődik, így viszont a mtDNS-t érintő defektusok csak anyai ágon adhatóak tovább.(Gorman és mtsai, 2016; Lightowlers és mtsai, 1997) A mitokondriális rendellenességek fő okai (Chinnery, 2014):

1. nukleáris DNS mutációja:
   1. a légzési láncot érinti: strukturális fehérje-alegységet, enzim-kötő faktort, transzlációs faktort kódoló gén (Leigh-szindróma, hepatopathia, ketacidosis, myopathia, látóideg-bénulás, encephalopathia)
   2. többszörös DNS deléció (autoszomális progresszív külső szembénulás, mitokondriális neurogastrointestinális encephalomyopathia)

   3. egyéb, pl: lactacidosis, cardiomyopathia, KoQ10-hiány

2. mitokondriális DNS mutációja:
   1. szerkezeti mutációk: deléció, duplikáció (Kearns-Sayre-szindróma, krónikus progresszív külső szembénulás, nagíothallás, diabetes)
   2. pontmutáció (Leber-féle veleszületett vakság, Leigh szindróma)
   3. tRNS-gének (mitokondrialis encephalomyopathia laktátacidózissal és stroke-szerű tünetekkel, cardiomyopathia, diabetes)
   4. rRNS-gének (süketség)

Születéskor a szervezet sejtjeiben lévő mitokondriumok örökítőanyag tartalma megegyezik (homoplazmia), a petesejtből származik. Az egyedi élet során a mtDNS-t érintő mutációk következtében számos mutáns változat jelenik meg a szervezetben az eredeti allél mellett, azaz a mitokondriális DNS különböző változata lesznek jelen. (heteroplazmia) (Melton, 2004). A mitokondriális betegségek klinikai heterogenitásának magyarázata, hogy más emberekben az azonos mutációk különbőző arányban vannak jelen, tehát eltér a heteroplazmia mértéke (Nunnari; Suomalainen, 2012). Jól megfigyelhető ez a jelenség a fehérjét kódoló gének mutálódásakor. Az ATP-áz enzim alegységét érintő T8993C/G mutáns allél előfordulása korrelál a klinikai tünetek súlyosságával: alacsony ráta esetén retinopathia, ataxia figyelhető meg, míg a magas heteroplazmia öröklődő Liegh-szindrómát okoz (Holt és mtsai, 1988; Nunnari; Suomalainen, 2012) Az emberi populációban az átlagos heteroplazmia 1-2% közötti (Smigrodzk; Khan, 2005).

Szerkezeti abnormalitások:

Az normális felépítésű mitokondrium vázát egy külső és egy belső biológiai membrán alkotja, belül a mitokondriális mátrix, a kettő között pedig az intermembrán tér foglal helyet. A belső membrán betöremkedéseket, (cristae) képez a mátrix felé, de nem hoz létre rekeszeket (Vincent és mtsai, 2016; 8). A mitokondriális szerkezeti abnormalitások közül ismert a 1. kristályos zárványok, 2. crista-linearizáció, 3. koncetrikus crista-rendeződés, 4. mátrix kompertmantizáció, 5. nanocsatornák képződése, 6. fánk alak(Vincent és mtsai, 2016).

1. kristályos zárványok: A kristályos zárványok téglalap alakú merev képletek a mitokondriumok belsejében. Mutáció miatt a belső membrán kreatin-shuttle mechanizmusának csökkent aktivitása miatt a mártixban kreatin hiány alakul ki, ami a kreatin-kináz (CK) enzim génjének fokozott transzkripciójához és transzlációhoz vezet. Az így felszaporodó CK rigid zárványokat képez a mátrixban (Eppenberger-Eberhardt és mtsai, 1991).
2. crista-linearizáció: A membrán normális betüremkedései mellett megjelennek különálló, kiegyenesedett, vagy szögben törő membránképződmények, amelyek fokozott elektrondenzitása és megváltozott fluiditása a normálistól eltérő fehére- és lipidkomponensek jelenlétére, valamint más cardiolipin összetételre utal (Vincent és mtsai, 2016).
3. koncentrikus crista-rendeződés: A belső membrán betüremkedései nem normális, a külső membránhoz visszatérő képeltek, hanem koncentrikusan, „hagymahéjszerűen” rendeződnek el. Ez az abnormális membránrendeződés összefüggést mutat az ATP-áz enzim hibás dimerizációjával (Paumart és mtsai, 2002).
4. mátrix kompartmentizáció: Normális struktúrájú mitokondriumok esetében a mátrix folytonos önmagával, nem alakulnak ki benne rekeszek. Más esetben viszont létrejönnek benne elkülönült kompartmentek, amelyek a normális crista-képletek hiányát okozzák. A rekeszeket határoló abnormális egy- vagy kétrétegű membránok megnövekedett elektrondenzitása megváltozott molekuláris mintázat bizonyítéka. A hibás membránfúziók következtében a mátrix akár közlekedhet is a citoplazmával, ami gyulladásketlő anyagok vérkeringésbe való bejutását teszi lehetővé, így elősegítve szervkárosodási folyamatokat. (Zhang és mtsai, 2010)
5. nanocsatornák képződése: 50-200 nm átmérőjű csatornák képződése, amelyek összekötnek különálló mitokondriumokat. Élettani szerepük még nem teljesen tisztázott, de bizonyára szerepet játszik a mitokondriumok közti kommunikációban, molekulák átjuttatásában, viszont megkönnyíti defektusok terjedését is (Vincent és mtsai, 2016).
6. fánk alak: Mitokondriumok fokozott fúziója, vagy az osztódás elmaradása megnyúlt, elágazó struktúrákat eredményez. Ha a megnövekedett sejtorganellum önmagával fúzionál, akkor fánk alakú mitokondrium jön létre. Ez utóbbit legalább 34%-os heteroplazmia okozhatja.(Vincent és mtsai, 2016).

A mutációk következtében kialakuló abnormális szerkezeti változatok, melyek elektronmikroszkóppal vizsgálhatók, a normális anyagcsere-folyamatok megváltozását okozzák, így összetett, metabolikus és neurológiai kórképeket idézhetnek elő (Vincent és mtsai, 2016).

Okozott betegségek

Mitokondriális abnormalitások az Alzheimer-kórban

Wang és mtsai (2008) kimutatták, hogy Alzheimer-kóros betegekből vett fibroblasztok EM képén a mitokondriumok szignifikánsan hosszabbak voltak, több pedig összekapcsolódott és hálózatot képzett. Ennek hátterében valószínűleg a DLP1 (dynamin-like protein 1) fehérje csökkenése áll, mivel kísérletesen megfigyelték, hogy normál emberi fibroblasztokban a DLP1 kiütése és domináns-negatív DLP1 termeltetése ugyan ezeket a változásokat okozza valamint a beteg fibroblasztokban a DLP1 túltermeltetése helyreállította az abnormális változásokat. Ezen kívül e fehérje csökkenése révén a mitokondriumok főleg a perinukleáris területre csoportosultak. Az APP-re (amyloid precursor protein) vonatkozó kísérletek kimutatták, hogy annak túl expresszálása következtében rendkívül megnőtt a normálistól eltérő fragmentált, pontszerű struktúrát mutató mitokondriumok száma (a vad típusnál az 50, a mutáns típusnál a 80%-ot is meghaladta), valamit itt is megfigyelték, hogy a mitokondriumok a perinukleáris terület körül halmozódtak fel, máshol viszont alig voltak Más vizsgálatokból leírták a reaktív oxigén-formák megnőtt termelését, a csökkent ATP-termelést, a membránpotenciál csökkenését és a csökkent differenciálódó-képességet. Továbbá csökkent a DLP1 és OPA1 fehérje szintje és nőtt a Fis1 (mitochondrial fission 1 protein), ami a mitokondriumok töredezéséhez vezet. Valószínűleg mindez nagy hatással van az Alzheimer beteg neuronok mitokondriumainak fragmentálódására, ami fontos szerepet játszik a mitokondriumok funkcióvesztésében (Barsoum és mtsai, 2006). A mitokondriumok nagy számban fordulnak elő a szinaptikus terminálisokban, valószínűleg a szinaptikus transzmisszióban részt vevő neuronok fokozott ATP-igénye és a kalcium pufferolása miatt (Sheehan és mtsai, 1997). A fentebb leírt abnormális perinukleáris mitokondrium eloszlásra a szinaptizáló neuronok különösen érzékenyek. Kísérletekből levont következtetések alapján feltételezhető, hogy az ezekben a neuronokban a mitokondriális eloszlás hibái helyi calcium-és energiahiányt okoznak, ezzel a szinaptikus defunkcionalitást okozva (Lacor és mtsai, 2007).

Mitokondriális abnormalitások cardiovascularis betegségekben

A szív ischaemiája a mitokondriumok fragmentációjához vezet azáltal, hogy Dnp1 hasadási protein termelése up-regulálódik. Egészséges szívben a Dnp1 folyamatos gátlása óvja meg a mitokondriumot a feldarabolódástól és az apoptózistól (Ong és mtsai, 2010). A túltermelődött Dnp1 pro-apoptotikus komplexet képez az Mfn2 (mitofusion-2) és BAX (Bcl-2-associated X-protein) fehérjével a külső membránon, ami MPTP-k (mitokondriális permeabilitási pórus) nyitásához és citokróm-c felszabadulásához vezet, ami a mitokondriumok fragmentációját és a cardiomyocyták apoptózisát indukálja (Karbowski és mtsai, 2002). Victor és mtsai (2009) kimutatták, hogy ha az elektrontranszport-lánc leválasztódik az ATP-termeléstől, az a reaktív oxigén-formák szintjének növekedéséhez vezet, ami által növekszik a lipidek és fehérjék oxidációja. Növekszik az oxidált LDL (alacsony sűrűségű lipoprotein) szint, az erekben gyulladások alakulnak ki és gátlódik az endothel funkciója, mindez pedig érelmeszesedéshez vezet. A mitokondriális kreatinin-kináz a légzési lánc aktivitás szabályozásában játszik szerepet és kreatininből állít elő foszfokreatint, ami szerepet játszik a myocardium ATP-puffer tartalmának fenntartásában (Jacobus, 1985). Az enzim reaktívabb oktamer és kevésbé aktív dimer alakjának egyensúlya felborul szívbetegségben a dimer felé a fokozott oktamer disszociáció (Soboll és mtsai, 1999) és az oktamerből való inaktív krisztalloid képződés miatt (Stadhouders, 1994). Ez a légzés ellenőrzésének romlásához és a szív nagyobb ATP-fogyasztása miatti foszfokreatin hidrolízishez vezet. Ez végső soron csökkent ATP szintet eredményez, ami a szív teljesítményét csökkenti (Ashrafian, 2002). Az inzulinfüggő jelátvitel zavara vagy korlátozott működése szabályozza a lipidek mitokondriális β-oxidációjáról való rugalmas áttérést a glükóz-felhasználásra csökkent lipid-szint esetén. Ekkor a szív ATP-készlete fokozatosan kimerül, mivel a csökkent zsírsav-oxidációt nem pótolja növekedett glükóz-oxidációval (Neglia és mtsai, 2007). Ismert a sejtekben az autofágia jelensége is, amely a károsodott, funkcióját vesztett mitkondriumok eltávolítását jelenti. Egyes hatások, pl. akut szív-ischaemia reperfúziós károsodás az autofágia csökkenéséhez és a hibás mitokondriumok felhalmozódásához vezet. Ennek következtében oxidatív stressz és a cardiomyocyták apoptózisának növekedése lép fel (Campos és mtsai, 2016).

Mitokondriális zavarok a szemészetben

A domináns szem atrophia genetikai betegség, amely elsősorban a retina ganglion sejtjeire és idegrostjaira hat. Főleg a sejtmagi DNS OPA1 génjében történt mutáció okozza (Delettre és mtsai, 2000), amelyben a dynamin-függő GTP-áz enzim van kódolva. Ennek szerepe van a mitokondrium struktúrájának karbantartásában és a cytokróm-c megkötésében. Az OPA1 fúziós fehérje, szerepe van a mitokondriális hálózat és a membránpotenciál fenntartásában. Így ennek csökkenésével e két funkció hiányát követi a cytokróm-c túlzott felszabadulása és az apoptotikus kaszpáz aktiválódása (Olichon és mtsai, 2003). Liu és mtsai (2011) kimutatták, hogy a Leber-féle optikai neuropathia mindkét szemben a központi látás fájdalommentes elvesztésével jár. Hátterében három pontmutáció áll a mtDNS légzési-lánc 1-alegységén. Egy genomszintű expressziós profilozási tanulmány kimutatta, hogy a betegségben szenvedők leukocytáiban a háromból az egyik pontmutáció (G11778A) az OPA1 expresszió down-regulációját okozza, ami feltételezhetően fragmentált mitokondrium hálózatot, a mitokondriális membránpotenciál megváltozását valamint a n. opticus mitokondriumaiban a cristák strukturális rendezetlenségét eredményezi (Abu-Amero és mtsai, 2010). A diabéteszes retinopathia pathogenezisében szerepet játszik a retinális mitokondrium progresszív diszfunkciója hyperglicaemia fennállásakor, a mtDNS károsodása valamint a retina kapilláris sejtjeiben a felgyorsult apoptózis. Ennek hátterében a MMP2 (matrix-metalloprotinase-2) áll, amely aktiválódva a Hsp60 (heat shock protein 60) fehérjén keresztül roncsolja a mitokondriális membránt, valamint károsítja a connexin 43-at, ami az apoptózist aktiválja (Mohammad és Kowluru, 2010, 2011). A glaukóma az egyik leggyakoribb oka a vakságnak. A látóideg mitokondriumai különösen érzékenyek a légzési kapacitás károsodására, ami szelektíven károsítja a retina ganglion sejtjeit (Osborne és mtsai, 2010). Ju és mtsai (2010) kimutatták, hogy az OPA1 (optic atrophy 1) fehérje túlexpressziója az egér retinális ganglion sejtjeire védő hatással van: csökkenti az apoptózis mértékét, ami valószínűleg csökkent glaukomális változásokhoz vezet.

Pearson-szindróma

A Pearson-szindróma (Perason Syndrome, PS) egy újszülöttekben előforduló, ritka, több szervrendszert érintő betegség, jellemző klinikai tünetei közé tartozik a sideroblasztos anaemia (a gerincvelő vérképzési zavara), laktát-acidózis, a hasnyálmirigy exokrin enzimtermelésének zavara és a fejlődésbeli visszamaradás. Gyakori ezek mellett a vese- és májelégtelenség kialakulása is. A betegséget a mitokondriális DNS 4.977 kbp hosszú szakaszának deléciója okozza,az oxidatív foszforilációban részt vevő komponenseket kódoló génszakaszok kivágódása történik a mtDNS-ből. A részeletes analízis kimutatta, hogy a mutáció a NADH-dehidrogenáz négy alegységét, a citokrómoxidáz és az ATPáz egy-egy alegységét érinti (Rotig és mtsai, 1989). Ezáltal a légzési lánc nem képes betölteni feladatát, a sejt energiaellátottsága sérül. Különböző típusú szövetekben is kimutatható a deléció, ami azt sugallja, hogy mtDNS sérülése még az embrionális fejlődés során történik. A betegség nagy százalékban okoz korai halált az újszülöttekben, azokban a gyerekekben, akik viszont túlélik a korai szakaszt, a Kearns-Sayre-szindróma alakul ki (Saneto, Russel P., 2017).

Kearns-Sayre-szindróma

A Kearns-Sayre-szindróma (Kearns-Sayre Syndrome, KSS) egy több szervrendszert érintő betegség, amely 20 éves kor előtt jelentkezik, CPEO (chronic progressive external ophthalmoplegia) és a retina pigmentsejtjeinek degradációja (retinitis pigmentosa) formájában. Jellemző tünet még a szív ingerületvezetésének megszakadása (szívblokk), cardiomyopathia, cerebelláris ataxia, kognitív képességek csökkenése, halláskárosodás, izomgyengeség és endocrinopathia (Saneto, Russel P., 2017). A mtDNS-ben bekövetkezett deléció okozza ezt a kórképet. A betegek mind heteroplazmitást mutatnak (mind normál, mint deléción átesett mtDNS megtalálható a sejtjeikben), a nagyobb mértékben érintett szövetek (például agy vagy izomszövetek) nagyobb arányban tartalmaznak sérült mtDNS-t, ez azonban egyénenként tág keretek között változó lehet (27-85%). A deléció mértéke sem egységes, 1.3-7.6 kbp között változik (Nils-Göran Larsson és mtsai, 1990). Bár a betegség pontos háttere, súlyosságának függvénye és előrehaladottságának szabályozó tényezői még nem teljes mértékben ismertek, az MT-CO1, MT-CO2 vagy MT-CO3 gének legalább egyikének deléciójával összefüggésben állnak ezek a tényezők (Grady és mtsai, 2014).

Források

• Abu-Amero, K. K.; Bosley, T. M.; Hellani, A.; Jeber, M. (2010): Genome-wide Expression Profile of LHON Patients with the 11778 Mutation. British Journal of Ophthalmology 94: 256– 259

• Alston, C.L.; Blakely, E.L.; Chinnery, P.F.; Feeney, C.; Gomez, N.; Gorman, G.S.; Horvath, R.; McFarland, R.; Ng, Y.; Schaefer, A.M.; Taylor, R.W.; Turnbull, D.M.; Yu-Wai-Man, P. (2015): Prevalence of Nuclear and Mitochondrial DNA Mutations Related to Adult Mitochondrial Disease. Annals of Neurology 77/5: 753-759.

• Apostolova, N.; Herance, R.; Hernandez-Mijares, A.; Rocha, M.; Victor, V. M. (2009): Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction in Atherosclerosis: Mitochondria-Targeted Antioxidants as Potential Therapy. Current Medicinal Chemistry 16: 4654–4667
• Arnaud, B.; Astarie-Dequeker, C.; Belenguer, P.; Delettre, C.; Ducommun, B.; Gigarel, N.; Griffoin, J-M.; Grosgeorge, J.; Hamel, C. P.; Kaplan, J.; Lasquellec, L.; Lenaers, G.; Lorenzo, C.; Pelloquin, L.; Perret, E.; Turc-Carel, C. (2000): Nuclear Gene OPA1, Encoding a Mitochondrial Dynamin-Related Protein, is Mutated in Dominant Optic Atrophy. Nature Genetics 26: 207–210
• Ashrafian, H. (2002): Cardiac Energetics in Congestive Heart Failure. Circulation 105: 44–45
• Baricault, L.; Belenguer, P.; Gas, N.; Guillou, E.; Lenaers, G.; Olichon, A.; Valette, A. (2003): Loss of OPA1 Perturbates the Mitochondrial Inner Membrane Structure and Integrity, Leading to Cytochrome C Release and Apoptosis. Journal of Biological Chemistry 278: 7743–7746
• Barsoum, M. J.; Bossy, B.; Bossy-Wetzel, E.; Cui, J.; Ellisman, M. H.; Gerencsér, Á. A.; Gräber, S.; Kovács, I.; Kushnareva, Y. E.; Lee, W. D.; Liot, G.; Lipton, S. A.; Martinou, J-C.; Perkins, G. A.; Waggoner, J.; White, A. D.; Youle, R. J.; Yuan, H. (2006): Nitric Oxide‐Induced Mitochondrial Fission is Regulated by Dynamin‐Related GTPases in Neurons. The EMBO Journal 25: 3900-3911
• Bechara, L. R. G.; Bozi, L. H. M.; Campos, J. C.; Ferreira. C. B.; Lima, V. M. (2016): Mitochondrial Quality Control in Cardiac Diseases. Frontiers in Physiology 7: 479

• Blakely, E. L.; Campbell, G.; Falkous, G.; Gorman, G. S.; Grady, John P.; McFarland, R.; McNally, R. J.; Nesbitt, V.; Ratnaike, T.; Schaefer, A. M.; Taylor, R. W.; Turnbull, D. M. (2014): Disease Progression in Patients with Single, Large-Scale Mitochondrial DNA Deletions. Brain 137: 323–334.

• Brdiczka, D.; Jahnke, D.; Schlattner, U.; Schmidt, A.; Soboll, S.; Wallimann, T.; Wendt, S.; Wyss, M. (1999): Octamer-Dimer Transitions of Mitochondrial Creatine Kinase in Heart Disease. Journal of Molecular and Cellular Cardiology 31: 857–866
• Brèthes, D.; Coulary, B.; di Rago, J.P.; Mueller, D.M.; Paumard, P.; Schaeffer, J.; Soubannier, V.; Vaillier, J.; Velours, J. (2002): The ATP Synthase is Involved in Generating Mitochondrial Cristae Morphology. The EMBO Journal 21(3) 221-230
• Brohi, K.; Chen, Y.; Hauser, C.J.; Itagaki, K.; Junger, W.; Raoof, M.; Sumi, Y.; Sursal, T.; Zhang, Q. (2010): Circulating Mitochondrial DAMPs Cause Inflammatory Responses to Injury. Nature 464(785) 104-107
• Buniel, M. C.; Clemente, A. S.; Furlow, P. W.; Klein, W. L.; Lacor, P. N.; Velasco, P. T.; Viola, K. L.; Wood, M. (2007): A Beta Oligomer-Induced Aberrations in Synapse Composition, Shape and Density Provide a Molecular Basis for Loss of Connectivity in Alzheimer’s Disease. The Journal of Neuroscience 27: 796–807
• Casadesus, G.; Fujioka, H.; Moreira, P.; Siedlak, S.; Su, B.; Wang, X.; Wang, Y.; Zhu, X. (2008): Ab Overproduction Causes Abnormal Mitochondrial Dynamics Via Modulation of Mitochondrial Fission/ Fusion Proteins. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105: 19318–19323
• Caterina, A.; Ciardetti, M.; Ciociaro, D.; Gastaldelli, A.; L’Abbate, A.; Marraccini, P.; Menichetti, L.; Natali, A.; Neglia, D.; Pellegrini, P.; Testa, R.; Vecoli, C. (2007): Impaired Myocardial Metabolic Reserve and Substrate Selection Flexibility during Stress in Patients with Idiopathic Dilated Cardiomyopathy. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 293: 3270–3278

• Chinnery P.F. (2014): Mitochondrial Disorders Overview. GeneReviews® [Internet]

• Chinnery, P.F.; DiMauro, S.; Gorman, G.; Hirano, M.; Koga, Y.; McFarland, R.; Thorburn, D. R.; Turnbull, D.M.; Zeviani, M. (2016): Mitochondrial diseases. Nature Reviews Disease Primers 2, 16080

• Chinnery, P.F.; Howell, N.; Lightowlers, R.N.; Turnbull, D.M. (1997): Mammalian Mitochondrial Genetics: Heredity, Heteroplasmy and Disease. Trend sin Genetics 13/11 450-455

• Davey, T.; Falkous, G.; Feeney, C.; Gorman, G.S.; Mannella, C.; McFarland, R.; Ng Y.S.; Picard, M.; Schaefer, A.M.; Taylor, R.W.; Turnbull, D.M.; Vincent, A.E.; White, K. (2016): The Spectrum of Mitochondrial Ultrastructural Defects in Mitochondrial Myopathy. Scientific Reports, 6:30610

• Davis, R. E.; Miller, S. W.; Parker, W. D.; Parks, J. K.; Sheehan, J. P.; Swerdlow, R. H.; Tuttle, J. B. (1997): Calcium Homeostasis and Reactive Oxygen Species Production in Cells Transformed by Mitochondria from Individuals with Sporadic Alzheimer’s Disease. The Journal of Neuroscience 17: 4612–4622
• Duong-Polk, K. X.; Ellisman, M. H.; Ju, W-K.; Kim, K-Y.; Lindsey, J. D.; Weinreb, R. N. (2010): Increased Optic Atrophy Type 1 Expression Protects Retinal Ganglion Cells in a Mouse Model of Glaucoma. Molecular Vision 16: 1331–1342
• Eppenberger, H.M.; Eppenberger-Eberhardt, M.; Messerli, M.; Müller, M.; Riesinger, I.; Schwarb, P.; Wallimann, T. (1991): Adult rat cardiomyocytes cultured in creatine-deficient medium display large mitochondria with paracrystalline inclusions, enriched for creatine kinase. Journal of Cell Biology 113(2) 289-302
• Finsterer, J. (2019): Mitochondrial Ophthalmoplegia Is Not Only due to mtDNA Deletions. Yonsei Medical Journal 60(2) 230-231
• Frank, S.; Fuller, M.; Gaume, B.; Jeong, S. Y.; Karbowski, M.; Lee, Y. J.; Nechuhstan, A.; Santel, A.; Smith, C. L.; Youle, R. J. (2002): Spatial and Temporal Association of Bax with Mitochondrial Fission Sites, Drp1 and Mfn2 During Apoptosis. Journal of Cell Biology 159: 931–938
• Friedman, J.R.; Nunnari, J. (2014): Mitochondrial Form and Function. Nature 505(7483) 335-343
• Fujioka, H.; Su, B.; Wang, X.; Zhu, X. (2008): Dynamin-like Protein 1 Reduction Underlies Mitochondrial Morphology and Distribution Abnormalities in Fibroblasts from Sporadic Alzheimer’s Disease Patients. The American Journal of Pathology 173: 470–482
• Gál, Anikó; Szabó, Antal; Pál, Zsuzsanna; Pentelényi, Klára (2008): Maternálisan öröklődő diabetes mellitus, nagyothallás, krónikus progresszív ophthalmoplegia externa és myopathia mint az mtDNS A3243G-mutáció következménye. Orvosi Hetilap, 149 (34) 1593-1598
• Guan, M. X.; Ji, Y.; Li, C.; Li, Y.; Lin, B.; Liu, X-L.; Qu, J.; Sun, Y-H.; Wei, Q-P.; Yang, L.; Yuan, Y.; Zhang, J.; Zhang, Y.; Zhao, F.; Zhou, J.; Zhou, X. (2011): Leber’s Hereditary Optic Neuropathy is Associated with the T12338C Mutation in Mitochondrial ND5 Gene in Six Han Chinese Families. Ophthalmology 118: 978–985
• Hausenloy, D. J.; Ong, S. B. (2010): Mitochondrial Morphology and Cardiovascular Disease. Cardiovascular Research 88: 16–29
• Holme, Elisabeth; Kristiansson, Bengt; Larsson; Nils-Göran; Oldfors, Anders; Tulinius, Már (1990): Progressive Increase of the Mutated Mitochondrial DNA Fraction in Kearns-Sayre Syndrome. Pediatric Research 28: 131-136.
• Ji, D.; Kamalden, T. A.; Majid, A. S. A.; Manso, A. G.; Olmo-Aguado, S.; Osborne, N. N. (2010): Light Effects on Mitochondrial Photosensitizers in Relation to Retinal Degeneration. Neurochemical Research 35: 2027–2034
• Johnston, I.G.; Williams, B.P. (2016): Evolutionary Inference across Eukaryotes Identifies Specific Pressures Favoring Mitochondrial Gene Retention. Cell Systems, 2(2) 101-111
• Kowluru, R. A.; Mohammad, G. (2010): Matrix Metalloproteinase-2 in the Development of Diabetic Retinopathy and Mitochondrial Dysfunction. Laboratory Investigation 90: 1365–1372

• Kowluru, R. A.; Mohammad, G. (2011): Novel Role of Mitochondrial Matrix Metalloproteinase-2 in the Development of Diabetic Retinopathy. Investigative Ophthalmology & Visual Science 52: 3832–3841

• Nunnari, J.; Suomalainen, A. (2012): Mitochondria: in Sickness and in Health. Cell, 148(6), 1145-1159
• Saneto, Russel P. (2017): Genetics of Mitochondrial Disease. Advances in Genetics 90: 63-116