Itt írjon a(z) Alzheimer-Krankheit_Viren-ról/ről

Virale Auslöser von Alzheimer

Anfang der 1990er Jahre wurde der Auslöser von Alzheimer erstmals mit Viren in Verbindung gebracht. Seitdem wird stetig geforscht, welche Viren das Risiko an Alzheimer zu erkranken, erhöhen. Ruth Itzhaki, Professorin der Universität in Manchester forscht seit über 30 Jahren die Verbindungen von Alzheimer und Viren. Besonders im Fokus stehen die Herpes-Viren und seit Neustem auch Corona-Viren (insbesondere Sars-CoV-2) (Eimer et al., 2018).

Die Theorie, dass Viren ein möglicher Auslöser von Alzheimer sind, steht der Amyloid-Theorie gegenüber. Neuste Forschungen zeigen jedoch, dass β-Amyloid, abhängig von Alter und Genetik, das Gehirn vor viralen Infekten schützen und somit Alzheimer bis zu einem gewissen Grad vorbeugen könnte (Abbott, 2020).

Viren und Alzheimer

In der Amyloid-Theorie wird erklärt, dass Alzheimer durch eine Ansammlung an Amyloid-β-Peptiden (Amyloid-Plaques) in den Zwischenräumen des Gehirns ausgelöst wird. Dies steht aber im Widerspruch zur Viren-Theorie. Genau diese Plaques sollen die Infektion verhindern und Alzheimer vorbeugen können. Post mortem können Plaques auch bei Menschen ohne Alzheimer-Erkrankung gefunden werden, so Kritiker der Amyloid-Theorie. Die Kritiker weisen zudem darauf hin, dass bei Behandlungen gegen Plaques keine Erfolge beobachtet werden können. Die Versuche, in welchen Plaques aufgelöst werden sollten, führten weder zu einer Verlangsamung, noch zu einer Heilung von Alzheimer.

Anhänger der Amyloid-Theorie erwidern jedoch, dass dies daran läge, dass Plaques meist zu spät entdeckt wurden und als Schlussfolgerung nicht mehr behandelbar wären. Die untersuchten Plaques wiesen unterschliedliche Strukturen auf und auch die verschiedenen Vorgeschichten der Menschen spielten beim Misserfolg eine Rolle. Ein weiterer Faktor ist die Genetik. Mutationen führen zu erhöhter Amyloid-Produktion und den daraus resultierenden Entzündungen.

Itzhaki spricht sich klar gegen die Kritik an der Infektions-Hypothese aus. In ihren eigenen Forschungen berichtet sie über die vermehrte Entdeckung des Herpes Simplex Virus 1 in Gehirnen von verstorbenen Alzheimer-Patienten. Das Amyloid-Peptid stellt dabei für Itzhaki ein wichtiges Merkmal und nicht die Ursache der Krankheit dar (Abbott, 2020).

Herpes

Besonders im Fokus bei viralen Auslösern der Alzheimer-Krankheit stehen Herpes-Viren. Mittlerweile findet man sehr viele Forschungen, welche das Auftreten dieser Viren mit Alzheimer in Verbindung bringen.

HSV-1

Allen voran steht das Herpes Simplex Virus 1, welches in einer hohen Anazhl Alzheimer-Patienten vorgefunden wurde. Interessanterweise haben sich die Viren in den Amyloid Plaques im Temporalen und Frontalen Cortex befunden. Itzhaki hebt hervor, dass eine ungewöhnlich hohe Zahl an Alzheimer-Patienten HSV-1 im Nervengewebe aufweisen, ohne je an einer Encephalitis gelitten zu haben. Auffällig ist, dass Menschen ohne das APOE4-Gen keine Risiken für einen Ausbruch von Alzheimer aufweisen. Menschen mit dem APOE4-Gen ohne Herpes-Infektion zeigen ein genauso geringes Risiko für einen Alzheimer-Ausbruch. Bei einer HSV-1-Infektion in Kombination mit dem APOE4 ist das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, bis zu 12 mal höher, als ohne dieses Gen, laut Itzhaki. Bei wiederholter Reaktivierung des latenten Virus wird außerdem die Produktion von β-Amyloid angeregt, wodurch es zunehmend zu einem kognitiven Abbau kommt. Dieser löst final die Demenz aus (Duarte et al., 2019).

Itzhaki’s Theorie wird von mehreren neueren Studien bekräftigt: Interessant ist, dass fast alle Alzheimer-Patienten folgende Eigenschaften aufweisen: Hohes Alter, eine latente Infektion von HSV-1 und die Präsenz des APOE4-Gens.

Gestützt wird dies überdies in einer Studie von Deatly, in der 17 von insgesamt 21 Alzheimer-Patienten positiv auf das latente HSV-1 RNA Virus im Nervus Trigeminus getestet wurden (Deatly et al., 1990). Eine der vielen Maus-Studien untersucht die Latenz von HSV-1 im Ganglion trigeminale und im Gehirn und vergleicht dabei in vivo und ex vivo Ergebnisse. Ex vivo reaktiviert sich HSV-1 häufiger im Ganglion Trigeminale als im Gehirn. In vivo zeigt sich allerdings, dass die Anzahl viralen Genoms in den Hirnarealen signifikant größer ist, als im Ganglion trigeminale. Das unterstreicht auch die frühere und größere Reaktivationszahl im Gehirn (Yao et al. 2014).

Zusätzlich zum Temporal- und Frontallappen, ist HSV-1 auch im Hippocampus entdeckt worden (Jamieson et al. 1992). Weitere Studien vergleichen die Präsenz von APOE4 in Kombination mit dem HSV-1, sowie das Varicella zoster virus (VZV). VZV wurde jedoch bei keinem der Alzheimer-Probanden nachgewiesen. Lediglich die Studien, welche einen Zusammenhang zwischen HSV-1 und dem APOE4-Gen nachweisen, kann man als repräsentativ bezeichnen (Sait et al. 2021).

Blut-Hirn-Schranke

Eine erhöhte Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke (BHS) begünstigt die Durchlässigkeit von Viren und Bakterien ins Gehirn. Bei gesunden Menschen ist die Permeabilität jedoch zu gering, als dass Bakterien und Viren ins Gehirn gelangen können. Gründe für eine erhöhte Permeabilität sind unter Anderem Tumore, Krankheiten wie Multiple Sklerose, Parkinson oder auch Medikamente wie Penicillin (welche beispielsweise gegen Meningitis verabreicht werden) (Daneman, 2012). Zusätzlich dazu kann die Herpes Simplex-Encephalitis die Blut-Hirn-Schranke stören und HSV-1 somit unbegrenzten Einlass gewähren. (Liu et al. 2019) Weitere Störungen der Blut-Hirn-Schranke können durch Hypertonie, Rauchen, Hypercholesterolämie und Altern auftreten (Bradshaw und Venkatesan, 2016).

Eine Studie an Mäusen, welchen das HSV-1 intraperitoneal injiziert wurde, zeigt, dass HSV-1 erst im Blut, danach zunehmend in verschiedenen Hirnarealen (Ventrikel, Cortex, Cerebellum, Mesencephalon) nachgewiesen werden kann. Am Wichtigsten ist das Mittelhirn, welches eine zentrale Rolle in der Blutzirkulation spielt. Anatomisch gesehen steht das Mittelhirn in enger Verbindung mit den Glandulae Adrenales und dem Nucleus Suprachiasmaticus des Hypothalamus. Beim Menschen ist die Theorie, dass Viren über die BHS ins Gehirn gelangen noch umstritten. Wahrscheinlicher ist, dass das HSV-1 über sensorische Nerven, welches dann mittels ZNS ins Gehirn gelangt und einen Alzheimer-Ausbruch begünstigt (Burgos et al. 2002) (Liu et al. 2019).

Auswirkungen von HSV-1, die zu Alzheimer führen

Zusammenhang zwischen HSV-1 und β-Amyloid Plaques

Verschiedene Forscher untersuchten, in Anwesenheit von β-Amyloid, Fibroblasten, Neuronen und Epithelzellen in Kombination mit HSV-1. β-Amyloid kann als Mikrobizid fungieren und somit an die Oberfläche vom Herpes simplex Virus binden. Netzartig umschließt das β-Amyloid den Virus und verhindert damit, dass HSV-1 an gesunde Zellen andockt (Soscia et al. 2010).

Dies kann kurzzeitig von großem Vorteil sein, da es die Infektion nachhaltig unter Kontrolle hält. Wird HSV-1 jedoch durch Stress oder andere Trigger reaktiviert, kann dies zu einer Akkumulation von β-Amyloid führen. Übermäßige β-Amyloid-Akkumulationen bilden Plaque, welcher wiederum einen Ausbruch von Alzheimer begünstigt (Abb. 1) (Sait et al., 2021).

Entzündungen

Entzündungen rufen proinflammatorische Cytokine, beispielsweise Interferone (IFN) oder den TNF (Tumornekrosefaktor), hervor. Es wird angenommen, dass HSV-1 maßgeblich dazu beiträgt, nach Reaktivation eine Entzündung in Alzheimer-Gehirnen zu verstärken. Grund dafür sind virale Replikationskompartimente, welche durch das HSV-1 gebildet werden. Die daraus resultierenden DNA-Schäden führen zur Apoptose der Nervenzellen. Im Endeffekt führt dies zu einem weit verbreiteten Absterben von Nervenzellen, was wiederum den Hauptgrund für Alzheimer darstellt. (Sait et al. 2021) Vor allen Dingen betroffen sind ältere Menschen und Menschen mit einem geschwächten Immunsystem (Yao et al. 2014).

Die Produktion von IFN hemmt virale Infektionen und stimuliert das Immunsystem. Bei einer exzessiven Produktion, wie bei einer chronischen Entzündung (beispielsweise durch die HSV-1-Infektion) ist IFN jedoch schädlich für das Gehirn (Sait et al. 2021). Zwei Interferone spielen eine zentrale Rolle bei solchen Entzündungen: IFN-λ und IFN-γ. Im Gehirn von Alzheimerpatienten ist der IFN-λ-Spiegel konstant erhöht, welcher dafür zuständig ist, die Infektion von HSV-1 einzudämmen (Costa et al. 2017). Eine übermäßige IFN-γ-Produktion provoziert die β-Amyloid-Akkumulation, welche die Amyloid-Plaque-Bildung fördert. Auch die Aktivität von NF-κB wird verstärkt. NF-κB ist zuständig dafür, die Stickstoff-Oxid-Synthase (iNOS) zu vereinfachen (Lirk et al. 2002). Bei akuten Entzündungen ist dies ein physiologischer Prozess. Pathologisch, bei chronischen Entzündungen, führt dies jedoch zu einer Anhäufung von Entzündungen im Alzheimer-Gehirn (Abb. 1) (Cymerys et al. 2019).

Hyperphosphorylierung von TAU

Durch das HSV-1 wird die Hyperphosphorylation des TAU-Proteins evoziert. Bei der Phosphorylierung verliert das Protein seine Löslichkeit und bildet gepaarte helikale Filamente, was Neuronen zerstört. So kann es zu neurodegenerativen Krankheiten, wie Alzheimer führen (Zambrano et al. 2008). Die Dichte der Filamente korreliert mit den Schweregrad des HSV-1-Ausbruchs und der Demenz. Interessant ist dabei, dass das TAU-Protein bei Alzheimer-Erkrankten in der Regel hyperphosphoryliert auffindbar ist. Eine Hyperphosphorylierung von TAU unterstützt das Eindringen von HSV-1 in die Neuronen (Abb. 2).

Im Normalfall beschützt das gesunde TAU-Protein die DNA vor Mutationen und Schäden in den Mikrotubuli. Wird das TAU jedoch geschwächt durch die Hyperphosphorylierung ist die Apoptose unumgänglich (Sait et al. 2021).

DNA-Schäden

HSV-1 ist bekannt dafür, die Reparatur-Systeme der DNA zu stören (Smith und Weller, 2015). NHEJ ist zuständig für die Erkennung und Reparatur von Doppelstrangbrüchen, aber auch von einigen Einzelstrangbrüchen. Auch passt NHEJ Basen-Fehler an (Chang et al. 2017).

Die Infektion von HSV-1 exprimiert ICP0, welches die Adaption des viralen Genoms in der Wirtszelle kontrolliert. Die viralen Replikationskompartimente von HSV-1 führen zu viraler Replikation und Transkription, welche schon durch die TAU-Phosphorylation erhöht ist. ICP0 ist eine Ligase, welche sich an ICP0 bindet und infolgedessen den Abbau der DNA-PKcs hervorruft (Lees-Miller et al. 1996). Auf diese Weise verliert NHEJ seine ursprüngliche Funktion und der programmierte Zelltod setzt ein (Sait et al. 2021).

APOE4 in Zusammenhang mit HSV-1

Apolipoproteine (APOE) regulieren Lipide im Blut. Am bekanntesten ist das APOE3, welches die Clearance von β-Amyloid reguliert. Im Gegenzug dazu spielt APOE4 eine zentrale Rolle beim Lipid-Transport. APOE4 bildet gleichzeitig einen Risikofaktor für Alzheimer, da es nicht in der Lage ist, β-Amyloid zu binden. Das führt zu einer erhöhten Aggregation von β-Amyloid in Neuronen.

In mehreren verschiedenen Tierversuchen wurden Mäuse untersucht, welche das APOE4-Gen besaßen. Als Kontrolle verglich man APOE3- oder APOE-Knockout Mäuse. Alle Mäuse wurden mit HSV-1 infiziert. Abschließend wurden die Ergebnisse der HSV-1 Spiegel aller Mäuse verglichen. Die Viruslast in den Gehirnen der APOE4-Mäusen war eindeutig höher, als bei APOE3-, oder APOE-Knockout-Mäusen. Letztere wiesen die niedrigste Viruslast auf. Alle Tierversuche bewiesen damit einen Zusammenhang zwischen der Verbreitung von HSV-1 im Gehirn und den APOE4-Allelen. Daraus lässt sich vermuten, dass das APOE4-Allel in Kombination mit HSV-1 eine wichtige Rolle beim Alzheimer-Ausbruch spielt (Piacentini et al. 2014).

Verhinderung der Reaktivierung von HSV-1

Bei der Behandlung von HSV-1, HSV-2, Herpes Zoster und Windpocken wird weitest gehend Valacyclovir verabreicht (Devanand, 2018). In neueren klinischen Studien wird Valacyclovir Menschen mit erhöhtem Alzheimer-Risiko verabreicht, um eine Herpes-Infektion zu verhindern. Bisher gibt es noch keine vergleichbaren Studien und somit keine eindeutigen Ergebnisse, dass dieses Medikament auch eine Alzheimer-Erkrankung verhindern kann (Sait et al. 2021).

Weitere Herpes-Viren, die mit Alzheimer in Verbindung gebracht werden können

Unter den Herpes-Viren können neben HSV-1 auch noch HHV-2, VZV, CMV, HHV-6 und EBV Nervenzellen infizieren und in eine latente Infektion übergehen.

CMV

Barnes et al. führte eine Studie durch, welche einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten vom Cytomegalovirus (CMV), sowie ein erhöhtes Risiko für kognitiven Abbau und den daraus resultierenden Ausbruch von Alzheimer untersuchte (Barnes et al. 2015). Weitere unabhängige Studien bestärkten Barnes’ Ergebnisse. Nur CD4+ T-Zellen reagierten positiv auf das CMV-Antigen. CMD4+ T-Zellen stehen in enger Verbindung mit der Erhöhung mehrerer Alzheimer-Marker. CMV-Patienten weisen somit ein erhöhtes Risiko für Alzheimer auf (Sochocka et al. 2017).

VZV

Das Varizella Zoster Virus (VZV) löst bei jüngeren Menschen Windpocken aus, bei älteren Menschen kann das Virus, reaktiviert, eine Latenz entwickeln. Diese Patienten leiden nicht mehr an Windpocken, sondern an der Gürtelrose. Eine Reaktivierung von VZV bewirkt eine Entzündung in den Zwischenwirbelganglien, sowie den Hirnnervganglien (= Gürtelrose), was oft zu Nervenschmerzen führt. Dies könnte möglicherweise eine bestehende Alzheimer-Erkrankung beeinflussen. Allerdings ist dies noch nicht bewiesen (Sochocka et al. 2017).

HHV-2, HHV-6, EBV

Studien über das Humane Herpes Virus-2 sollten beweisen, dass es bei einer Infektion von Neuroblastomzellen zu einer Anhäufung von TAU-Protein und β-Amyloid-Peptiden kommt, was eventuell mit Alzheimer in Verbindung stehen könnte. Es gibt jedoch keine vergleichbaren Studien (Sochocka et al. 2017).

Carbone et al. fanden in einer weiteren Studie bei Alzheimer-Patienten eine Zunahme von Eppstein-Barr-Virus-positiven oder Humanem Herpes Virus-6-positiven peripheren Blutleukozyten. Diese Studie wurde aber ebenfalls nicht weiter bestätigt (Carbone et al. 2014).

Weitere Viren, welche mit Alzheimer in Verbindung gebracht werden können

Hepatitis C

Jüngste Untersuchungen deuten auf einen Zusammenhang mit Hepatitis C (HCV) und dem Auftreten von Alzheimer hin. Mehrere Studien befassten sich in den letzten Jahrzehnten damit, dass ein HCV Ausbruch auch kognitive Störungen hervorrufen kann. Aktuelle Ergebnisse bekräftigen die Theorie. Allerdings sind die genauen Auslöser noch nicht geklärt (Senzolo et al. 2011). Vermutet werden einerseits eine direkte neurotoxische Wirkung des HCV auf das Gehirn oder indirekt neurotoxisch über zerebrale Entzündungen. HCV ist eine primär auf die Leber wirkende Infektion. Interessant ist, dass sich die viralen Sequenzen in ZNS und Leber unterscheiden. Das deutet darauf hin, dass sich das Virus, abhängig von seinem Standort, unterschiedlich verhält. Durch eine Infektion von Makrophagen kann das HCV die Blut-Hirn-Schranke überwinden und ins Gehirn gelangen. Die Immunzellen sondern dadurch eine große Menge an Cytokinen ab und führen schlussendlich zur Apoptose der Neurone (Sochocka et al. 2017).

Wie auch beim HSV-1 existiert auch beim HCV eine Studie zu antiviralen Medikamenten und deren Wirkungen. Bei Hepatitis C kann Aciclovir auf minimal beeinträchtigende Weise die virale DNA-Replikation hemmen. Somit sind Aciclovir, wie auch Valaciclovir (bei Herpes-Viren), Hoffnungsträger bei der Verminderung des Alzheimer-Risikos. Noch bleiben Studien ohne eindeutige Ergebnisse (Sochocka et al. 2017).

Corona-Viren

SARS-CoV-2 führt zu einer Dysregulation vom Renin-Angiotensin System (RAS). Ebenso führt Alzheimer zu einer Dysregulation von RAS, was somit einen Zusammenhang von Alzheimer und Covid-19 impliziert (Piekut et al. 2022).

Sars-CoV-2 kann eine gestörte Blut-Hirn-Schranke überwinden und das Gehirn infizieren. Eine Störung in der Blut-Hirn-Schranke tritt häufig bei älteren und immungeschwächten Menschen auf. Vermutet wird, dass Sars-CoV-2 entweder neuronale Zellen direkt infiziert oder durch das Spike-S1-Protein die Ausbreitung von aggregiertem TAU die Sekretion extrazellulärer Vesikel erleichtern könnte. Schlussendlich infiziert dies weitere Zellen in direkter und indirekter Nachbarschaft (Villa et al. 2022).

Gemeinsame Risikofaktoren von Sars-CoV-2 und Alzheimer

Alter

Hohes Alter begünstigt eine erhöhte Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke. Dadurch wird der Mensch anfällig für neuronale Infektion des Sars-CoV-2 im Gehirn. Über das Spike-Protein dringt SARS-CoV-2 in die Makrophagen ein, welche dadurch eine hohe Menge an SASP (en: senescene-associated secretory phenotype) produzieren. SASP führt zu einer β-Amyloid-Akkumulation und zu einer TAU-Hyperphosphorylierung. Bekannterweise können diese Faktoren, genauso wie HSV-1, einen Alzheimer-Ausbruch begünstigen (Villa et al. 2022).

APOE4-Gen

Äußerst interessant ist, dass, wie auch beim HSV-1, ein Zusammenhang zwischen dem APOE4-Gen und der Infektion von SARS-CoV-2 beobachtet werden kann. Jüngsten Studien zufolge könnte APOE4 sowohl bei regulären Neuronen als auch Astrozyten eine erhöhte Anfälligkeit für SARS-CoV-2 verursachen. Es gibt Hinweise darauf, dass APOE4 zudem auch für die Apoptose von Astrozyten verantwortlich ist, was den Schweregrad der COVID-19 verstärkt. Hauptsächlich bei einer schweren COVID-19-Erkrankung, in Verbindung mit dem APOE4-Gen, kann es zu einer Demenz kommen. Frühe Anzeichen dafür sind Bewusststeinsstörungen und Delir während einer COVID-19-Erkrankung. Auch hier sind sind weitere Studien nötig, um die existierenden Theorien weiter zu belegen (Villa et al. 2022).

Fazit

Dass Viren eine Alzheimer-Infektion beeinflussen können, lässt sich nicht mehr bestreiten. Zahlreiche Studien haben bereits einen Zusammenhang, speziell zwischen Herpes und Alzheimer feststellen können. Die Forschung steckt noch immer in den Anfangsstadien. Trotzdem gibt es vielversprechende Ansätze, welche vor allem prädispositionierten Menschen einen Hoffnungsschimmer geben. Ob es in naher Zukunft auch durch Viren eine Möglichkeit zur Heilung von Alzheimer geben wird, bleibt offen. Wir blicken gespannt auf eine positive Entwicklung in der Zukunft.

Quellenverzeichnis

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Abbildungsverzeichnis

1. Abbildung 1: Wege, wie HSV-1 zu Alzheimer führen kann: Eggs Réanne, nach Sait A.; Angeli C.; Doig A. J.; Day P. J. R.: Viral Involvement in Alzheimer's Disease. ACS Chemical Neuroscience 12: (7) 1049-1060 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8033564/#ref19

2. Abbildung 2: Auswirkungen der Hyperphosphorylierung von TAU: Preiß Janina, nach Sait A.; Angeli C.; Doig A. J.; Day P. J. R.: Viral Involvement in Alzheimer's Disease. ACS Chemical Neuroscience 12: (7) 1049-1060 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8033564/#ref19