Az Alzheimer- és a Parkinson-kór, mint a legfőbb neurodegeneratív betegségek patogenezise
Az Alzheimer- és a Parkinson-kór napjaink legjelentősebb neurodegeneratív betegségei közé tartoznak. Folyamatos és egyre gyorsuló terjedésük miatt, az elmúlt évek neurológiai kutatásaiban kiemelt szerepet kaptak e két betegség patogenezisének megértésére irányuló törekvések.
Contents
Alzheimer-kór
A kezdetek
1906 novemberében a klinikai pszichiáter és neuroanatómus, Alois Alzheimer az agykéreg egy sajátságos súlyos betegségi folyamatát jelentette be a 37. Dél-nyugat Németországi Pszichiáter Találkozón, Tubingen-ben.
Az első leírt eset alapjául Auguste D.-ről készített hosszútávú tanulmány szolgált. Jelentésében jellegzetes plakkokról és neurofibrilláris kötegekről írt. Alzheimer 1909-ben további 3 megfigyelését, 1911-ben pedig Josef F. „csak-plakkos” esetét publikálta. Utóbbiról 1995-ben kiderült, hogy ez a már dokumentált betegség egy korábbi fázisa. (Neundörfer és Hippius, 2003)
Habár felfedezéseit korának tudósai nem értékelték, munkássága megalapozta a jövőbeli neurodegeneratív betegségekre irányult kutatásokat.
Napjainkban
Becslések szerint 2015-ben mintegy 46,8 milló ember él együtt demenciával világszerte. Ez a szám szinte duplázódik húszévente, eléri a 74,7 milliót 2030-ra és a 131,5 milliót 2050-re. Az emelkedés a fejlődő országokban jelentősebb. Ma a demenciában szenvedők 58%-a alacsony- és közép-jövedelmű országokban él; ez a szám 2050-re 68%-ra fog emelkedni. Legnagyobb mértékű a növekedés Kínában, Indiában és ezen országok dél-ázsiai és csendes-óceáni szomszédjaiban. A demográfiai öregedés az elmúlt évszázad során az egészségügyben bekövetkezett fejlődést igazolja. Sokan élnek hosszabb és egészségesebb életet, ezért a világ populációjának egyre nagyobb hányadát teszik ki idősebb emberek. A demencia főleg az idős embereket érinti, bár manapság egyre több esetet írnak le 65 éves kor alatt. Évente 9,9 millió újabb demenciás esetet diagnosztizálnak világszerte, vagyis 1 új esetet minden 3,2 másodpercben.
Tünetek
Az első tüneteket gyakran tévesen az öregedéshez vagy stresszhez kötik. Részletes neuropszichológiai vizsgálatokkal, évekkel a kritérium-tünetek megjelenése előtt diagnosztizálható az érintett személy.
Kezdeti fázisban a rövidtávú memória elvesztése tűnik fel. A figyelem, tervezés, alkalmazkodás és absztrakt gondolkodás zavara is megfigyelhető. Enyhe kognitív károsodás (Mild Cognitive Impairment – MCI) sokféle tünetként megnyilvánulhat, de a legdominánsabb a memóriavesztés. Egy kis százaléknál a nyelvekkel – főleg a zsugorodó szókincs, szavak csökkent gördülékenysége mind az írott és beszélt nyelvben -, feladat-végrehajtással, mozgás elvégzésével (apraxia), érzékeléssel (agnosia) kapcsolatos nehézségek kifejezettebbek az emlékezetzavarnál.
Az Alzheimer-kór nem hat minden memória-területre egyforma mértékben. Régebbi emlékek, szemantikus (jelentésbeli, jelentéstani) és implicit (a test emlékei, sokszor ismételt mozdulatokhoz, pl.: villa-használat) memória sokkal kevésbé érintett, mint a rövidtávú emlékek. A kór előrehaladtával a beszédzavarok nyilvánvalóbbá válnak, mivel a beteg nem képes szókincsét megfelelően előhívni, ez folyamatos téves kifejezések használatához (paraphasia) vezet. Az olvasási és írási készségek fokozatosan eltűnnek. Az emlékezet-zavarok odáig fajulnak, hogy a beteg már a rokonait sem ismeri fel. Az eddig érintetlen hosszútávú memória is sérül. Gyakori az elkalandozás, érzékenység, változó hangulat, ami agresszív kitörésekhez, síráshoz, az ellátással szembeni ellenálláshoz vezet.
Az Alzheimer-kórban szenvedők mintegy 30 %-ában kialakul valamilyen tévképzet. Az érintettek elfelejtik határaikat (anosognosia) és azt, hogy betegek. Inkontinencia kialakulása ebben a fázisban gyakori.
A végső fázisban a beteg teljesen az ellátóitól függ. A beszéd teljes elvesztése következik be. Az agressziót (ami ugyan jelen lehet továbbra is) apátia és kimerültség váltja fel.
A halál oka általában valamilyen külső tényező, mint fertőzések, tüdőgyulladás, nem pedig az Alzheimer-kór. (Khyade és társai, 2016)
Patogenezis
Szinapszisok a neurodegeneratív betegségekben
Az idegrendszer működésének alapvető egységei a sejtek között létrejövő szinapszisok. Az információ a preszinaptikus axonvégtől indul és a benne lévő neurotranszmitterek szinapikus résbe bocsátásával, ezen anyagok a postszinaptikus membránon való megkötődésével kerül át a szomszédos idegsejt dendritjére. (lásd ábra) A szinapszisok egyik legfontosabb jellemzője a strukturális és funkcionális plaszticitás, viszont emellett jelentős tulajdonsága, hogy különböző kóros körülmények hatására sérülékenysége fokozott. Valójában éppen változékonysága teszi olyan sérülékennyé, a szinaptikus plaszticitást tekintik a neurodegeneratív kóros szimptómák kialakulásának központi tényezőjévé. Több betegség erre az elméletre épül, köztük az Alzheimer és Parkinson kór is. (Bae és Kim, 2017)
Bevezetés
A szinapszis az agyi működés alapvető egysége. A szinapszis preszinaptikus felében vezikulákban („hólyagokban”) tárolódnak azok a kémiai anyagok, pontosabban neurotranszmitterek, melyek a posztszinaptikus membránra kerülve lehetővé teszik két idegsejt között az információátadást. A neurotranszmitter leadás fontos helyszíne az ún. aktív zóna, ahol több létfontosságú struktúra foglal helyet, mint például a feszültségfüggő kalcium csatornák és a sejt adhézióban (összetapadásban) résztvevő molekulák. A szinaptikus vezikulák kis endoszómális egységek, melyek neurotranszmittereket tartalmaznak és közvetett vagy közvetlen módon több mint száz különböző fehérjével áll kapcsolatban a normális működés érdekében. A kritikus kérdés, hogy hogyan tárolódnak ezek a kémiai ingerület átvivő anyagok és hogyan van szabályozva átkerülésük a posztszinaptikus membránra. A szinaptikus vezikula exocitózisának (anyagkibocsátásának) szabályzásáért elsősorban a kalciumion felel. A vezikulák anyagainak visszanyerése folyamatosan, többféleképen történik. Viszont ez a morfológiai és fiziológiai épsége a jelátviteli mechanizmusnak könnyen sérül változatos idegrendszeri betegségek eredményeképp. Strukturális és funkcionális tekintetben a szinaptikus vezikulák és proteinek (fehérjék) kimerülésétől a neurotranszmisszó és a kalcium szabályozásának leromlásáig számtalan ok állhat kimutathatóan a neurodegeneratív betegségek mögött. Továbbá a preszinaptikus struktúrák kialakuló elégtelen működése a legkorábbi tünete az idegi betegségeknek. Az Alzheimer-kór egyike a legjelentősebb idegrendszeri betegségeknek. E betegség esetében több kóros faktort fedeztek fel, többek között az amiloid béta plakkokat, neurofibrilláris kötegeket és az ApoE4-et. Azonban a konkrét kórokának meghatározása további kutatásokat igényel. (Bae és Kim, 2017)
Idegvégződések az Alzheimer-kórban
A legismertebb idegrendszeri betegség lefolyása viszonylag gyors. Az idegsejtek pusztulása miatt folyamatos memóriavesztéshez, szellemi leépüléshez, végül halálhoz vezet. Az Alzheimer-kór kialakulásának jól ismert oka az amiloid béta plakk oligomerizációja (több alkotóelem összekapcsolódik) az amiloid prekurzor proteinből (APP) BACE és gamma-szekretáz enzimek segítségével. (lásd ábra) Másik indukálója eme betegségnek a Tau protein mutációja vagy átalakulása, mely neurofibrilláris fonadékká tud összecsapódni vagy helikális filamentumokba áll össze. Kezdetben az aggregátumok (összecsapódott anyagok) a sejten belül, majd az idegsejtek károsodásával, végül pusztulásával sejten kívül halmozódnak fel (Dr. Kálmán, 2006). Kiderült, hogy kialakulása valószínűségének mértékét genetikai faktorok is befolyásolják, mint például az apolipoprotein E4. Az APP transzkripciójához szükséges gén a 21. kromoszómán található, emiatt ennek a kromoszómának a triszómiája által létrejövő Down-kór kialakításában is részt vesz a fent ismertetett mechanizmus. Nem Down-szindrómás egyéneknél eme génhely mutációja okoz amiloid béta plakkokat (Hardy és Selkoe, 2002). Habár a kór genetikai hátterének nagy része ismert, több faktor még mindig bizonytalan.
Amiloid prekurzor protein (APP) és béta-amiloid
Az amiloid prekurzor protein, mely a preszinaptikus idegvégződések működésében vesz részt, 40 vagy 42 aminosavból álló amiloid bétává átalakulva, más sejtekkel és sejttörmelékekkel plakkokat kialakítva legfőbb tényezője az Alzheimer-kór kialakulásának. (Dr. Kálmán, 2006) Az APP a szinaptikus egység negatív szabályzója, emellett a szinaptikus működésnek az élettani modulációjában is részt vesz. Az APP feltehetőleg középponti fehérjeként szolgál a preszinaptikus aktív zónában (PAZ) és a hippokampális hálózat egy lényeges szabályzó anyaga. Az APP-ből hasítással amiloid béta keletkezik BACE (béta-site amiloid prekurzor protein hasító enzim) és gamma-szekretáz segítségével.(lásd ábra) Az oligomer aggregációja az amiloid bétának egyfajta fonadékot hoz létre, mely az idegvégződések szerkezetét befolyásolja, így degradálva a preszinaptikus peptidtermelést. Az oldható amiloid béta megköt egy APP-t, amely APP-APP homodimer kialakulását serkenti. Kóros esetben a megnövekedett amiloid béta koncentráció megzavarja az ingerületátvivő anyagok leadását a vezikulumokon keresztül. Ehhez társul még, hogy a preszinaptikus mitokondriumokat „legyengíti”, működésüket károsítja, így az kisebb vezikulákat tud kialakítani. Az agyban lévő szöveti folyadékból arra a következtetésre jutottak, hogy az amiloid béta szint összefüggésben áll a szinaptikus aktivitással, minél aktívabb, annál több az amiloid béta a szövetközi folyadékban. Az amiloid béta létrejöttét az APP-ból, mely kis vezikulákban vagy endoszómákban történik távolabb a plazmamembrántól, összefüggésbe hozták még a neuroszekrétumok exocitózisával. Az amiloid béta termelését és felszabadulását az aktivitásfüggő szinaptikus jelátvitel és az idegsejtek végbunkóinak endocitózisa szabályozza (Bae és Kim, 2017). Az Alzheimer-kór kialakulása az amiloid béta szintézisének és lebontásának sebességéből adódik, mivel ezen anyag okolható a Tau proteint tartalmazó neurofibrilláris fonadékok kialakulásáért (Hardy és Selkoe, 2002).
Béta-szekretáz (BACE)
Tau
Apolipoprotein (APOE)
Kezelés
Irodalomjegyzék
Parkinson-kór
A kezdetek
Napjainkban
Tünetek
Patogenezis
Bevezetés
A mitokondrium szerepe
A programozott sejthalál
Az oxidatív stressz szerepe
Az oxidatív stresszel összefüggésbe hozható fehérjék
DJ-1 / Park7
Alfa-synuclein
LRRK-2 (Leucine-rich Repeat Kinase 2) / dardarin / PARKS
Purinerg receptorok
Szuperoxid-dizmutáz (SOD)
Kezelés