• Alzheimer_es_virusok

Az Alzheimer-kór virális kiváltói

Bevezetés

Az Alzheimer-kór egy neurodegeneratív betegség, az időskori demencia egyik legjellemzőbb kiváltója, amely az egyre növekedő átlagélettartam miatt világszerte növekedő esetszámokat mutat. A kognitív képességek – mint a gondolkodás és megismerési funkciók – és más agyi működések hanyatlása mellett, a személyiség torzulása (jellemző a depresszió, apátia és érdektelenség) és makroszkópikus atrófia is megjelenik. Háttere rengeteg kutatás célpontjává vált az utóbbi évtizedekben, és bár a vele járó strukturális változásokat már régóta ismerjük, továbbra sincs elég információnk ahhoz, hogy a betegség lefolyását számottevően lelassító, vagy azt teljesen megállító terápiát tudjunk kifejleszteni.

Az Alzheimer-kór kialakulása röviden

Az Alzheimer-kór kialakulásának oka egyelőre nem teljesen tisztázott. Több elmélet is létezik arról, hogy milyen folyamatok indíthatják be a demenciához vezető neurodegenerációt, legismertebb közöttük az amiloid- és a tau-elmélet. A ’tradicionális’, legrégebb óta elfogadott megközelítés az amyloid-kaszkád hipotézis, amely elsősorban az Alzheimer-kóros beteg agykérgében és limbikus rendszerében sűrűn megtalálható amyloid-β-peptidből álló plakkokat teszi felelőssé a neurodegeneratív folyamatokért (Hardy és Allsop, 1991). Az elmélet szerint a természetes öregedési folyamat részeként a fehérjebontásért és az IC tér átmosásáért felelős folyamatok zavart szenvednek, és ez okozza az amyloid-β-peptidek felhalmozódását és aggregációját. A plakkba tömürült ß-amiloid (Aß) szálak neurotoxikusak (1. ábra), oxidatív hatásukkal nem csak apoptózist váltanak ki, hanem elősegítik a tau foszforilálását, a foszforilált tau proteinek pedig aggregálódva neurofibrilláris gomolyagokat (NFT) képeznek (Brion és mtsai, 2001).

Az Alzheimer-kór kialakulásával összefüggésbe hozott genetikai allélok is általában közvetlenül a fenti folyamatokhoz köthető fehérjéket kódoló gének változatai. Például a korai (65 éves kor előtt kialakuló) Alzheimer-kórban a legnagyobb szerepet az amyloid-β-peptidek prekurzor fehérjéjét kódoló APP és az azt hasító presenilin enzimeket kódoló PSEN1 és PSEN2-gének játsszák, míg a késői Alzheimer-kórban jelentős APOE-gén a hasítási reakcióhoz szükséges koleszterint szállító apolipoprotein-E-t kódolja. Ezeken kívül minden egyéb genetikus és életmódbeli tényező, amely a vér-és nyirokkeringést, a vér-agy-gátat, a liqeur-képzést és keringést, vagy a koleszterinszintet negatívan befolyásolja, az Alzheimer-kór kialakulására hajlamosíthat (Grande és mtsai, 2020).

Virális kiváltók

Az amyloid-kaszkád-hipotézis, bár sokat segített az Alzheimer-kór megértésében, korántsem tökéletes, és sok modern kutató szerint nem, vagy csak részben sikerült megállapítania a betegség valódi kiindulási okát. Ezt a konklúziót támasztja alá a tapasztalat, hogy bár többféle amyloid-anyagcserébe beavatkozó, plakkok kialakulását megelőző vagy azokat lebontó gyógyszert is kifejlesztettek már, egyik sem lassította számottevően a neurodegenerációs folyamatokat. A legújabb kutatások alapján egyre biztosabbnak tűnik, hogy a hiányzó láncszem nem a genetikában vagy az idegrendszer biokémiai folyamataiban, hanem a vírusok világában keresendő. Jelen cikkben azt vizsgáljuk, hogy mely vírusok hozhatók összefüggésbe az Alzheimer-kórral és ezek milyen úton vezetnek a betegség kialakulásához.

A herpeszvírusok (Herpesviridae) közül kerül ki a legtöbb olyan kórokozó, amelyet idáig összefüggésbe hoztak az Alzheimer-kór kialakulásával. Ezen víruscsalád tagjai széleskörben ismertek: többek között az ajak- és a genitális herpeszért, valamint a „csókbetegségért” is ők felelősek. Ikozahedrális kapszidjukat lipidréteggel burkolják, így ellenállóképességük a környezetben alacsony (2. ábra). Viszont, ha ennek ellenére megtörténik a fertőzés, a szervezetben már nagyon jól elrejtőznek az immunrendszer elől. Örökítőanyaguk jellemzően lineáris duplaszálú DNS. Továbbá Simplexvirus genusra jellemző a gazdasejt által ún. könnyű (light) partikulák termeltetése is. Ezen partikulák nem fertőzőek, azonban az exosomákhoz hasonlóan más sejtek működését befolyásolhatják, átjuthatnak a vér-agy gáton (a továbbiakban BBB) és encephalitist is előidézhetnek (Tarcsai és mtsai, 2018).

Általánosan testnedvekkel (nyál és genitális váladékok) vagy cseppfertőzéssel, esetleg érintkezéssel terjednek, de a humán virom részeinek tekinthetők, azaz minden ember legalább egy, de általában több herpeszvírus species vírusrezervoárja.

Human herpesvirus 1 (HHV-1) / Herpes simplex virus 1 (HSV-1)

Számos kutatás eredménye bizonyítja, hogy a HSV-1 fertőzöttség fontos szerepet játszik az Alzheimer-kór kialakulásában. A herpes simplex vírusok két úton juthatnak be a központi idegrendszerbe (CNS): a szenzoros neuronokon keresztül, axonális transzporttal, vagy hematogén terjedéssel, a BBB-n történő átlépéssel (Piekut és mtsai. 2022). Utóbbi a T-lymphocyták megfertőzése által valósul meg. A T-lymphocytákba bejutva a vírus stimulálja a TNF-alfa és az interleukin-1ß termelését a microgliákban, ami a BBB bontását idézi elő (Sait és mtsai, 2021). Ráadásul a BBB permeabilitása a kor előrehaladtával egyébként is megnő, így egyre több vírus és egyéb nem kívánt részecske tud bejutni az agy-gerincvelői folyadékba. Többek között ezzel is magyarázható a neurodegeneratív betegségek jellemzően időskorban való kialakulása. A vírus a fertőzést követően a nervus trigeminus ganglionjában látens periódusba kerül, majd immunszuppresszív hatásra (amely szintén az öregedés velejárója) reaktiválódik. A neuronokban történő vírusmultiplikáció közvetlenül, valamint indirekt módon, gyulladás kiváltásával is károsítja az idegszövetet (Sochocka és mtsai, 2017). A vírus-reaktiváció Aß-plakkok képződéshez vezet, amely folyamatot az apolipoprotein-E 4 típusú alléljának (APOE4) jelenléte is facilitálja. Az apolipoproteinek lipidek szállítását végzik a véráramban és astrocytákban is expresszálódnak. Az APOE3 fontos szerepet játszik a Aß eltávolításában, azonban az APOE4 kisebb mértékben köti a Aß-ot, így utóbbi megnövekedett expressziója Aß-felhalmozódáshoz és aggregációhoz vezet. Ezen kívül az APOE4 által szállított koleszterin fontos kofaktora az amiloid prekurzor-fehérje (APP) hasításának is (Sait és mtsai, 2021).

A HSV-1 a fertőzött sejt DNS-ét is károsíthatja, töréseket hoz létre a DNS-szálon, valamint bizonyos kromoszómák centromereinek széttekeredését indukálja (Itzhaki, 2017). Bizonyos DNS-javító mechanizmusok diszfunkcióját is okozhatja, a legfontosabb ezek közül a nem homológ végegyesítés (NHEJ), melynek fő feladata a dupla szálú DNS-törések kijavítása. A fertőzött sejtben ICP0 polipeptid expresszálódik, amely gátolja a DNS-dependens protein-kináz (DNS-PK) aktivitását. A DNS-PK szükséges a NHEJ működéséhez, így ez a folyamat a NHEJ diszfunkciójához, következményesen a DNS-sérülékenységéhez, a sejt apoptózisához vezet. PCR vizsgálatok segítségével kimutatták, hogy Alzheimer-kórban szenvedő betegekben a HSV-1 DNS az Aß-plakkokban lokalizálódott (Itzhaki, 2017).

Human herpesvirus 2 (HHV-2) / Herpes simplex virus 2 (HSV-2)

A HSV-2 a HSV-1-hez hasonlóan a fent leírt folyamatok által fokozza az sejtdegenerációt, az Aß-képzést, valamint a tau-protein foszforilációját is, ami NFT kialakulásához vezet (Sochocka éa mtsai, 2017).

Varicella-zoster virus (VZV), (HHV-3)

A Varicella-zoster a fertőzést követően szintén látens periódusba kerül. Hatását az inzulin degradáló enzimen (IDE) keresztül fejti ki, amely elősegíti a vírus sejtről sejtre történő terjedését és az Aß antivirális hatását is csökkenti (Piekut és mtsai, 2022). Kutatások azt találták, hogy a herpes zoster ophthalmicust (HZO) előídéző altípusa gyakrabban jut be az agyba, ezáltal nagyobb mértékben járul hozzá a demencia kialakulásához, mint a felnőttkori övsömört okozó herpes zoster virus (HZV) altípus (Itzhaki, 2018).

Epstein-Barr virus (EBV), (HHV-4)

Az e vírussal való fertőzöttség a populáció kb. 95%-át érinti, az eddig felsoroltakhoz hasonlóan szintén az egyed élettartamának nagy részében látens. Közvetlenül a megfertőződés után általában enyhe tüneteket okoz, azonban ritkább esetben súlyosabb megbetegedést is kiválthat. Ezt követően a B-lymphocytákban marad, és ezeken keresztül indirekten, vagy közvetlenül hatva is károsíthatja a neuronokat neuroinflammációt, demyelinizációt, neurodegenerációt, gliasejtek necrosisát okozva. A B-lymphcytákban lévő EBV TNF-alfa (tumor necrosis faktor) expresszióját serkenti, ami az Aß-aggregációját és a tau protein foszforilációját indukálja (Zhang és mtsai, 2022).

Cytomegalovirus (CMV), (HHV-5)

A többi herpesvirushoz hasonlóan jellemző rá a fertőzés utáni látencia. CMV antitestek jelenléte összefüggésbe hozható a fokozott NFT-képződéssel, valamint CMV-seropozitív egyénekben szignifikánsan magasabb volt azon T-lymphocyta fenotípusok gyakorisága, amelyek az Aß felhalmozódását okozzák (Lurain és mtsai, 2013). Egy kutatásban vizsgálták a vírusfertőzöttség gyakoriságát és az Alzheimer-kór előfordulását fekete és fehér bőrszínű emberekben és azt találták, hogy mindkettő gyakoribb a fekete bőrszínűekben, azonban a vírussal való fertőzöttség és a demencia között nem volt bizonyítható összefüggés (Barnes és mtsai, 2015).

Human herpesvirus 6 (HHV-6)

A HSV-1-hez hasonlóan jut a központi idegrendszerbe és közvetlenül ott kerül látens periódusba. A neuronok és a gliasejtek károsításával, valamint interleukin 6 és 8 termelődésének kiváltásával indukál idegszöveti nekrózist (Piekut és mtsai, 2022). A BBB átlépése feltételezhetően lymphocyták és macrophagok fertőzésével, ezek közvetítésével történik. HHV-6 fertőzött lymphocytákat ás fibroblastokat a pia materben is megfigyeltek, ez azt jelzi, hogy a vírus a meningealis barrieren is átjuthat (Santpere és mtsai, 2020).

Hepatitis C virus (HCV)

A HCV szintén sejthalált idézhet elő a központi idegrendszerben, ez jelenlegi tudásunk szerint két úton történhet. A BBB átlépésével (macrophagok közvetítésével) közvetlenül fejti ki toxikus hatását a neuronokra, vagy gyulladást indukál a központi idegrendszerben. A másik lehetőség a koleszterin 25-hidroxiláz (CH25H) gén vírus-indukált túlzott kifejeződése és a következményes 25-hidroxikoleszterin (25OHC) túltermelődése. A koleszterin-tartalmú lipid-raftok elősegítik a vírus bejutását a sejtekbe, valamint az APP hasításában is szerepet játszanak. Egereken végzett kísérletekben a magas 25OHC-szint általában magas IL-1ß-szinttel párosult, ami neuroinflammációt, ezáltal az idegszövet károsodását okozza, hozzájárulva az Alzheimer-kór kialakulásához (Piekut és mtsai, 2022).

Influenzavírusok (H5N1, H1N1)

A H5N1 Aß-hoz hasonló hemagglutinint expresszál, ami Aß-aggregációhoz vezet. A H1N1 neurotróf faktorok (BDNF és GDNF) mennyiségét csökkenti, ami a microgliák aktivációját és neuroinflammációt vált ki (Piekut és mtsai, 2022).

SARS-CoV-2 virus

A SARS-CoV-2 nem károsítja közvetlenül a neuronokat, azonban az IFN-mediálta gyulladásos válasz fokozásával neurodegenerációt, a szinapszisok elvesztését okozhatja, hozzájárulva ezzel a demencia kialakulásához (Piekut és mtsai, 2022; Naughton és mtsai, 2020).

Terápiás lehetőségek

Mivel az amyloid-aggregáció és az NFT-termelődés megakadályozására irányuló kezelési módszerek ezidáig nem bizonyultak eredményesnek, a vírusok szerepének egyre nyilvánvalóbb mivolta az antivirális szerek felé terelte a szakembereket. Több kutatási eredmény is bizonyítja, hogy egyes, már régóta a piacon lévő vírusellenes készítmények kimutathatóan csökkentették nem csak az agyban történő vírusszaporodást, hanem az Alzheimer-kórral összefüggésbe hozott káros fehérjék felgyülemlését is.

Acyclovir

Főként HSV-1 fertőzéseknél használt antivirális szer, amely a vírusreplikációt gátolja. Aktiválásához virális timidin-kinázt igényel, amely foszforilálja. A monofoszfát-forma ezután celluláris kináz által tovább foszforilálódik trifoszfáttá, majd az acyclovir-GTP beépül a virális DNS-be és ott lánczáróként funkcionál (Itzhaki, 2014). Acyclovirrel kezelt HSV-1 fertőzött sejtekben a vírusproteinek és a Aß-aggregáció mennyiségének redukcióját, valamint a beta- és gamma-szekretáz (az APP-Aß átalakulást katalizálják) szintjének csökkenését figyelték meg. Acyclovir és dexametazon együttes adagolásával a neuroinflammációs markerek (TNF-alfa, IL-6) mennyisége is csökkent (Iqbal és mtsai, 2020). Emellett acyclovir hatására a hiperfoszforilált tau protein mennyisége közel nullára redukálódott (Itzhaki, 2014). Az acyclovir csak a vírussal fertőzött sejteken fejti ki hatását, így nincsnek káros mellékhatásai, használata biztonságos.

Valacyclovir

Széles körben használt, elsősorban HSV-1 és HSV-2 fertőzések esetén, per os adható acyclovir-prodrug. A szervezetbe kerülve acyclovirré alakul, hatásmechanizmusában ezután nincs különbség az acyclovirhez képest (Devanand és mtsai, 2020).

Penciclovir

Az acyclovirhez hasonló guanin-analóg antivirális szer, amely azonban nagyobb affinitású a HSV-1 DNS-polimerázához, így a lánc elongációját akadályozza. HSV-1 fertőzött sejttenyészeteken penciclovir adagolásának hatására a vírusrészecskék, az Aß-plakkok és a hiperfoszforilált tau mennyisége, valamint a beta- és gamma-szekretáz szintje is csökkent (Wozniak és mtsai, 2011).

Foscarnet

In vitro kísérletekben nagyobb dózisban csökkentette a Aß-akkumulációt és a hiperfoszforilált tau mennyiségét, azonban a vírusszintet (HSV-1) nem. A virális DNS-polimeráz pirofoszfát-kötő részét blokkolja, azonban hatékonysága messze elmarad az acyclovir és a penciclovir mögött, így terápiás jelentősége nincs (Wozniak és mtsai, 2011).

BAY 57-1293

A helikáz-primáz-komplex gátlásával az acyclovirnél is hatékonyabban akadályozza a virális (HSV-1) DNS-replikációt, továbbá a vírus reaktiválódásának gyakoriságát és súlyosságát is csökkentette (Iqbal és mtsai, 2020).

Biflavonoidok

A biflavonoidokat a Ginkgo biloba növényből vonják ki, ezek közül három anyag antivirális hatásait ismertetjük. A ginkgetin a HSV-1, HSV-2 és a CMV DNS-replikációját, valamint a virális proteinek szintézisét is gátolja, csökkenti az Aß-plakkok mennyiségét és a gyulladásos folyamatokat, valamint az infuenzavírusok aktivitását. A ginkgolsav a HSV-1 és a CMV DNS-replikációjának és vírusprotein-szintézisének gátlása mellett a vírusok infektivitását is csökkenti.Az isoginkgetin az Aß-plakkok neurotoxikus hatásai ellen védi a neuronokat (Iqbal és mtsai, 2020).

Megelőzés

Az előző pontban ismertetett antivirális szerek feltehetően a demencia kialakulásának megelőzésére is használhatók lehetnek, azonban ezen módszer hatékonysága és a készítmények hosszabb távú alkalmazásának esetleges mellékhatásai még kutatás tárgyát képezik (Sait és mtsai, 2021).

Érdemes röviden megemlíteni az Aß elleni vakcinázást, mint megelőzési lehetőséget is. In vitro kísérletekben az anti-Aß monoklonális antitestek csökkentették az Aß-monomerek aggregációját és a már meglévő aggregátumok mennyiségét is. Hatékonysága nagymértékben függ az antitestek mennyiségétől; alacsony koncentrációban amorf Aß-aggregátumok képződtek, míg magasabb koncentrációban (antigén és antitest egyenlő mennyiségben) elősegítette az Aß felodódását, csökkentve így annak neurotoxikus hatását (Mantile és Prisco, 2020).

Az Alzheimer-kór kialakulásának sok rizikófaktora van, ilyen például az alacsony iskolázottság, traumás agysérülés, magas vérnyomás, túlzott alkoholfogyasztás, elhízás, dohányzás, depresszió, társas elszigeteltség, alacsony fizikai aktivitás, légszennyezettség, cukorbetegség. Ezek lehetőség szerinti elkerülése vagy mértékének csökkentése szintén hozzájárul a demencia kialakulásának megelőzéséhez (Manga és mtsai, 2021).

Összegzés

Az eddig feltérképezett kiváltó útvonalak alapján egyre népszerűbb az az elképzelés, hogy nem egy direkt kiváltó mechanizmusról van szó, hanem különböző tényezők és környezeti hatások együttes hatásáról. A herpeszvírusok viszonylag nagy korrelációja az Alzheimer-kórral lehet a víruscsalád valamely kémiai tulajdonságának következménye is, de az is elképzelhető, hogy egyszerűen az agyban szaporodni képes, perzisztáló fertőzést okozó kórokozók (mint a fent említett nem herpes típusú vírusok) bármelyike alkalmas az öregedéssel járó káros folyamatok beindítására vagy felerősítésére. A tárgyalt vírusokkal való fertőzöttségnek nem feltétlenül egyenes következménye az Alzheimer-kór kialakulása, de az bizonyos, hogy számottevő szerepük van egyéb faktorok expressziójában.

Irodalomjegyzék:

Bagyinszky E, Youn YC, An SS, Kim S (2014): The genetics of Alzheimer's disease. Clin Interv Aging. 9:535-51. doi: 10.2147/CIA.S51571. PMID: 24729694; PMCID: PMC3979693.

Barnes LL, Capuano AW, Aiello AE, Turner AD, Yolken RH, Torrey EF, Bennett DA (2015): Cytomegalovirus Infection and Risk of Alzheimer Disease in Older Black and White Individuals. The Journal of Infectious Diseases 211:(2) 230–37. https://doi.org/10.1093/infdis/jiu437.

Brion JP, Anderton BH, Authelet M, Dayanandan R, Leroy K, Lovestone S, Octave JN, Pradier L, Touchet N, Tremp G (2001): Neurofibrillary tangles and tau phosphorylation. Biochem Soc Symp. 67:81-8. doi: 10.1042/bss0670081. PMID: 11447842.

Devanand DP, Andrews H, Kreisl WC, Razlighi O, Gershon A, Stern Y, Mintz A, Wisniewski T, Acosta E, Pollina J, Katsikoumbas M, Bell KL, Pelton GH, Deliyannides D, Prasad KM, Huey ED (2020): Antiviral therapy: Valacyclovir Treatment of Alzheimer’s Disease (VALAD) Trial: protocol for a randomised, double-blind, placebo-controlled, treatment trial. BMJ Open 10:(2) e032112. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2019-032112.

Goedert M, Sisodia SS, Price DL (1991): Neurofibrillary tangles and beta-amyloid deposits in Alzheimer's disease. Curr Opin Neurobiol. 1:(3) 441-7. doi: 10.1016/0959-4388(91)90067-h. PMID: 1821689.

Grande G, Chengxuan Q, Fratiglioni L (2020): Prevention of Dementia in an Ageing World: Evidence and Biological Rationale. Ageing Research Reviews 64:101045. https://doi.org/10.1016/j.arr.2020.101045.

Hardy J, Allsop D (1991): Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer's disease. Trends Pharmacol Sci. 12:(10) 383-8. doi: 10.1016/0165-6147(91)90609-v. PMID: 1763432.

Iqbal UH, Zeng E, Pasinetti GM (2020): The Use of Antimicrobial and Antiviral Drugs in Alzheimer’s Disease. International Journal of Molecular Sciences 21:(14) 4920. https://doi.org/10.3390/ijms21144920.

Itzhaki RF (2014): Herpes simplex virus type 1 and Alzheimer’s disease: increasing evidence for a major role of the virus. Frontiers in Aging Neuroscience 6:202. https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fnagi.2014.00202.

Itzhaki RF (2017): Herpes Simplex Virus Type 1 and Alzheimer’s Disease: Possible Mechanisms and Signposts. The FASEB Journal 31:(8) 3216–26. https://doi.org/10.1096/fj.201700360.

Itzhaki RF (2018): Corroboration of a Major Role for Herpes Simplex Virus Type 1 in Alzheimer’s Disease. Frontiers in Aging Neuroscience 10:324. https://doi.org/10.3389/fnagi.2018.00324.

Lurain NS, Hanson BA, Martinson J, Leurgans SE, Landay AL, David AB, Schneider JA (2013): Virological and Immunological Characteristics of Human Cytomegalovirus Infection Associated with Alzheimer Disease. The Journal of Infectious Diseases 208:(4) 564–72. https://doi.org/10.1093/infdis/jit210.

Manga A, Havadi-Nagy M, Székely O, Vidnyánszky Z (2021): Demencia prevenció: A korai diagnózistól a személyre szabott intervencióig. Scientia et Securitas 2:(2) 207–19. https://doi.org/10.1556/112.2021.00031.

Francesca M, Prisco A (2020): Vaccination against β-Amyloid as a Strategy for the Prevention of Alzheimer’s Disease. Biology 9:(12) 425. https://doi.org/10.3390/biology9120425.

Naughton SX, Raval U, Pasinetti GM (2020): Potential Novel Role of COVID-19 in Alzheimer’s Disease and Preventative Mitigation Strategies. Journal of Alzheimer’s Disease 76:(1) 21–25. https://doi.org/10.3233/JAD-200537.

O’Brien RJ, Wong PC (2011): Amyloid Precursor Protein Processing and Alzheimer’s Disease. Annual review of neuroscience 34:185–204. https://doi.org/10.1146/annurev-neuro-061010-113613.

Paroni G, Bisceglia P, Davide S (2019): Understanding the Amyloid Hypothesis in Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer's Disease. 68:(2) 493 – 510.

Piekut T, Hurła M, Banaszek N, Szejn P, Dorszewska J, Kozubski W, Prendecki M (2022): Infectious agents and Alzheimer’s disease. Journal of Integrative Neuroscience 21:(2) 73. https://doi.org/10.31083/j.jin2102073.

Sait A, Angeli C, Doig AJ, Day PJR (2021): Viral Involvement in Alzheimer’s Disease. ACS Chemical Neuroscience 12:(7) 1049–60. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.0c00719.

Santpere G, Telford M, Andrés-Benito P, Navarro A, Ferrer I (2020): The Presence of Human Herpesvirus 6 in the Brain in Health and Disease. Biomolecules 10:(11) 1520. https://doi.org/10.3390/biom10111520.

Sochocka M, Zwolińska K, Leszek J (2017): The Infectious Etiology of Alzheimer’s Disease. Current Neuropharmacology 15:(7) 996–1009. https://doi.org/10.2174/1570159X15666170313122937.

Tarcsai K, Nagy K, Ongrádi J (2018): A herpeszvírus-fertőzések újabb vonatkozásai, Egészségtudomány 62:(3-4) 3-24. doi: 10.29179/egtud.2018.3-4/3-24.

Wozniak MA, Frost AL, Preston CM, Itzhaki RF (2011): Antivirals Reduce the Formation of Key Alzheimer’s Disease Molecules in Cell Cultures Acutely Infected with Herpes Simplex Virus Type 1. PLoS ONE 6:(10) e25152. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0025152.

Zhang N, Yuxin Z, Liping J, Yu P, Xu H, Lielian Z (2022): Epstein-Barr Virus and Neurological Diseases. Frontiers in Molecular Biosciences 8:816098. https://doi.org/10.3389/fmolb.2021.816098.

Ábrajegyzék

1. Ábra Mikael Häggström, brainmaps.org (Creative Common License)

2. Ábra Fred Murphy, Sylvia Whitfield, USCDCP (Creative Common License)