Az Alzheimer virális kiváltói
Bevezetés
Az Alzheimer-kór egy neurodegeneratív betegség, az időskori demencia egyik legjellemzőbb kiváltója, amely az egyre növekedő átlagélettartam miatt világszerte növekedő esetszámokat mutat. A kognitív képességek – mint a gondolkodás és megismerési funkciók – és más agyi működések hanyatlása mellett, a személyiség torzulása (jellemző a depresszió, apátia és érdektelenség) és makroszkópikus atrófia is megjelenik. Háttere rengeteg kutatás célpontjává vált az utóbbi évtizedekben, és bár a vele járó strukturális változásokat már régóta ismerjük, továbbra sincs elég információnk ahhoz, hogy a betegség lefolyását számottevően lelassító, vagy azt teljesen megállító terápiát tudjunk kifejleszteni.
Az Alzheimer-kór kialakulása röviden
Az Alzheimer-kór kialakulásának oka egyelőre nem teljesen tisztázott. Több elmélet is létezik arról, hogy milyen folyamatok indíthatják be a demenciához vezető neurodegenerációt, legismertebb közöttük az amiloid- és a tau-elmélet. A ’tradicionális’, legrégebb óta elfogadott megközelítés az amyloid-kaszkád hipotézis, amely elsősorban az Alzheimer-kóros beteg agykérgében és limbikus rendszerében sűrűn megtalálható amyloid-β-peptidből álló plakkokat teszi felelőssé a neurodegeneratív folyamatokért (Hardy és Allsop, 1991). Az elmélet szerint a természetes öregedési folyamat részeként a fehérjebontásért és az IC tér átmosásáért felelős folyamatok zavart szenvednek, és ez okozza az amyloid-β-peptidek felhalmozódását és aggregációját. A plakkba tömürült ß-amiloid (Aß) szálak neurotoxikusak, oxidatív hatásukkal nem csak apoptózist váltanak ki, hanem elősegítik a tau foszforilálását, a foszforilált tau proteinek pedig aggregálódva neurofibrilláris gomolyagokat (NFT) képeznek (Brion et al, 2001).
Az Alzheimer-kór kialakulásával összefüggésbe hozott genetikai allélok is általában közvetlenül a fenti folyamatokhoz köthető fehérjéket kódoló gének változatai. Például a korai (65 éves kor előtt kialakuló) Alzheimer-kórban a legnagyobb szerepet az amyloid-β-peptidek prekurzor fehérjéjét kódoló APP és az azt hasító presenilin enzimeket kódoló PSEN1 és PSEN2-gének játsszák, míg a késői Alzheimer-kórban jelentős APOE-gén a hasítási reakcióhoz szükséges koleszterint szállító apolipoprotein-E-t kódolja. Ezeken kívül minden egyéb genetikus és életmódbeli tényező, amely a vér-és nyirokkeringést, a vér-agy-gátat, a liqeur-képzést és keringést, vagy a koleszterinszintet negatívan befolyásolja, az Alzheimer-kór kialakulására hajlamosíthat (Grande, Qiu, és Fratiglioni 2020).
Virális kiváltók
Az amyloid-kaszkád-hipotézis, bár sokat segített az Alzheimer-kór megértésében, korántsem tökéletes, és sok modern kutató szerint nem, vagy csak részben sikerült megállapítania a betegség valódi kiindulási okát. Ezt a konklúziót támasztja alá a tapasztalat, hogy bár többféle amyloid-anyagcserébe beavatkozó, plakkok kialakulását megelőző vagy azokat lebontó gyógyszert is kifejlesztettek már, egyik sem lassította számottevően a neurodegenerációs folyamatokat. A legújabb kutatások alapján egyre biztosabbnak tűnik, hogy a hiányzó láncszem nem a genetikában vagy az idegrendszer biokémiai folyamataiban, hanem a vírusok világában keresendő. Jelen cikkben azt vizsgáljuk, hogy mely vírusok hozhatók összefüggésbe az Alzheimer-kórral és ezek milyen úton vezetnek a betegség kialakulásához.
A herpeszvírusok (Herpesviridae) közül kerül ki a legtöbb olyan kórokozó, amelyet idáig összefüggésbe hoztak az Alzheimer-kór kialakulásával. Ezen víruscsalád tagjai széleskörben ismertek: többek között az ajak- és a genitális herpeszért, valamint a „csókbetegségért” is ők felelősek. Ikozahedrális kapszidjukat lipidréteggel burkolják, így ellenállóképességük a környezetben alacsony. Viszont, ha ennek ellenére megtörténik a fertőzés, a szervezetben már nagyon jól elrejtőznek az immunrendszer elől. Örökítőanyaguk jellemzően lineáris duplaszálú DNS. Továbbá Simplexvirus genusra jellemző a gazdasejt által ún. könnyű (light) partikulák termeltetése is. Ezen partikulák nem fertőzőek, azonban az exosomákhoz hasonlóan más sejtek működését befolyásolhatják, átjuthatnak a vér-agy gáton (a továbbiakban BBB) és encephalitist is előidézhetnek (Tarcsai és mtsai, 2018).
Általánosan testnedvekkel (nyál és genitális váladékok) vagy cseppfertőzéssel, esetleg érintkezéssel terjednek, de a humán virom részeinek tekinthetők, azaz minden ember legalább egy, de általában több herpeszvírus species vírusrezervoárja.
Human herpesvirus 1 (HHV-1) / Herpes simplex virus 1 (HSV-1)
Számos kutatás eredménye bizonyítja, hogy a HSV-1 fertőzöttség fontos szerepet játszik az Alzheimer-kór kialakulásában. A herpes simplex vírusok két úton juthatnak be a központi idegrendszerbe (CNS): a szenzoros neuronokon keresztül, axonális transzporttal, vagy hematogén terjedéssel, a BBB-n történő átlépéssel (Piekut és mtsai. 2022). Utóbbi a T-lymphocyták megfertőzése által valósul meg. A T-lymphocytákba bejutva a vírus stimulálja a TNF-alfa és az interleukin-1ß termelését a microgliákban, ami a BBB bontását idézi elő (Sait és mtsai. 2021). Ráadásul a BBB permeabilitása a kor előrehaladtával egyébként is megnő, így egyre több vírus és egyéb nem kívánt részecske tud bejutni az agy-gerincvelői folyadékba. Többek között ezzel is magyarázható a neurodegeneratív betegségek jellemzően időskorban való kialakulása. A vírus a fertőzést követően a nervus trigeminus ganglionjában látens periódusba kerül, majd immunszuppresszív hatásra (amely szintén az öregedés velejárója) reaktiválódik. A neuronokban történő vírusmultiplikáció közvetlenül, valamint indirekt módon, gyulladás kiváltásával is károsítja az idegszövetet (Sochocka, Zwolińska, és Leszek 2017). A vírus-reaktiváció Aß-plakkok képződéshez vezet, amely folyamatot az apolipoprotein-E 4 típusú alléljának (APOE4) jelenléte is facilitálja. Az apolipoproteinek lipidek szállítását végzik a véráramban és astrocytákban is expresszálódnak. Az APOE3 fontos szerepet játszik a Aß eltávolításában, azonban az APOE4 kisebb mértékben köti a Aß-ot, így utóbbi megnövekedett expressziója Aß-felhalmozódáshoz és aggregációhoz vezet. Ezen kívül az APOE4 által szállított koleszterin fontos kofaktora az amiloid prekurzor-fehérje (APP) hasításának is (Sait és mtsai. 2021).