• Belflora_Idegelettan

Az emésztőrendszerben található mikrobák hatása a központi idegrendszerre

A mikrobiómákról általánosságban:

• A szervezet jól behatárolható területén, a tápcsatorna azon belül is a gastrointestinalis szakaszon találkozhatunk az úgynevezett „mikrobióma” közösségekkel. Ez olyan (200-600 millió tagból álló) életközösség, amely főleg baktériumokból, de emellett vírusok és gombák sokaságából áll. Közöttük változatos kölcsönhatásokat tudunk felfedezni, pl. asztalközösség vagy más néven ismert kommenzalizmust, a kölcsönös együttműködésen alapuló szimbiózist és a szervezetre káros hatásait kifejtő patogén mikroorganizmusokat. Egy olyan közösségről beszélhetünk, amelyek megléte a normális fejlődéshez és a szervezet optimális működéséhez elengedhetetlen, habár az élőlények képesek életben maradnia ezen lények nélkül is. A fejlődése születés után kezdődik a külvilág hatásainak megfelelően és központi idegrendszerre is reflektálva alakul ki és a kapcsolata továbbiakban is megmarad a nervus vagus-nak valamint az agy-bél-mikrobióta tengelynek köszönthetően. E tengely biztosítja az agy optimális továbbfejlődését, a génállomány megfelelő kifejeződését. Kapcsolatba áll továbbá a hipothalamus- hypophysis- mellékvese tengellyel, részleteit lásd később. Számos jótékony hatása között szerepel, például a vitaminok szintézise, a táplálékrészecskék lebontása, mint az összetett lipidek és poliszacharidok és az azokból való energiakinyerés, a méregtelenítés, stb. Ezek a szervezetek bekapcsolódnak a szervezetben zajló legváltozatosabb élettani folyamatokba éppen ezért hatásainak palettája nagyon színes és nehezen behatárolható, hiszen ezeket a rendszereket nem lehetséges önállóan és elszigetelten vizsgálni. Az immunrendszerrel való kapcsolata is kiemelten fontos, az immunsejtek 78-80% összefüggésben áll a bélrendszerrel, mert az általuk termelt kemokininek, citokininek mint gyulladást gátló faktorok a kórokozókkal szembeni fellépésre alkalmasak. Ezen felül kapcsolatba hozhatók a fertőzés ideje alatt észlelhető megváltozott viselkedéssel. Nem mehetünk el a mikrobióták életfolyamatai során keletkezett melléktermékek mellett sem, mint az acetátok, butirátok, propionátok amelyek hatásait az idegrendszerre máig kutatják. A szervezetre kifejtett legváltozatosabb hatásairól még mindig folynak kutatások, néhány megemlítésre is kerül, de részletesebben a központi idegrendszerre kifejtett hatásaival foglalkozunk, kiemelten a szignifikáns eredményeket tartalmazó és mindenki számára jól ismert, „hétköznapi problémák” kerülnek ismertetésre.

Szervezetre, főleg a központi idegrendszerre gyakorolt hatásai:

• Vegyük sorra tehát hogy a megszületést megelőzően egészen a postembrionális szakaszig, hogy hogyan is befolyásolhatja a központi idegrendszert a bélben élő mikrobiómák közössége. A vemhes állatok energiaraktáraik teljes mennyiségét igyekeznek mozgósítani annak révén, hogy az utódok fejlődése számára fenntartsák a növekedési faktorokat, a megfelelő bioaktív vegyületeket előállítsák és az agy megfelelő fejlődését biztosítsák. Ha ezeket a vemhes állatokat valamely tényező miatt megváltozott étrendel táplálnak, akkor a bél mikrobióta közösségnek ezzel való párhuzamos megváltozása hatással lehet a magzat fejlődésére. Kísérletek igazolják, hogy az egerek ilyen életszakaszban történő kezelése a született utódoknál 4 hetes korukban vizsgálva csökkent az aktivitás és a felderítő tevékenység a kontrolcsoporthoz képest és ez a különbség még 4 héttel később a 8 hetes egerekben is detektálható volt.

Mikrobióma hatások az anya szervezeten keresztül:

• Voltak arra is kísérletek, hogy a nőstények mikrobiótáit kicserélték egy olyan életközösséggel, amelyet egy olyan egérből nyertek ki, amit korábban magas zsírtartalmú (HFD) táplálékkal etettek. A magasabb zsírtartalom a bélben alacsonyabb diverzitást eredményezett (különösen a Bacteroidetes valamint Firmicutes aránya volt alacsonyabb). Az utódok születését követően azt találták, hogy ezeket az egereket kevésbé viselte meg az anyától való elszakítás illetve a hímek szignifikáns változást mutattak a felfedező, kognitív viselkedésformákban. Továbbá a későbbi élet során hajlamosabban voltak vastagbél gyulladásra valamint a májban növekedett az LPS szintje. ( Az étrenddel kapcsolatos egyéb kutatásokat lásd később). A probiotikumos kezelést (pontosabban Bacteroides fragilis-t) olyan anyaállat utódán alkalmazva, amely immunhiányos problémákkal küzd, megfigyelhető hogy a bél visszanyerte optimális mikrobióta összetételét, csökkent a bél kóros áteresztőképessége és a szenzomotoros viselkedés is normalizálódott. Ezen túlmenően egyes kutatók kapcsolatot véltek felfedezni az anyai hüvelyi és a magzati bél mikrobiómák között. Az anyai stressz csökkentheti a női nemi utakban található életközösségek tagjainak számát (beleértve a Lactobacillust is) amelyek aztán a születés alkalmával kapcsolatba kerülve a megváltoztatják az utód bélflóráját.

Mikrobióma hatások az postembrionális korban

• A felnőtt egyedeken gyakran alkalmaznak probiotikumos kezelést, amely számtalan összefüggésre adott magyarázatot, hiszen megváltozik a mikrobióták összetétele. Ha például Bifidobacterium infantis-al kezelünk amely neurokémiai anyagokat állítanak elő (ezek az anyagok a viselkedés befolyásában játszanak szerepet), tapasztalhatjuk a perifériás gyulladáskeltő citokininek csökkenő és a triptofán növekvő koncentrációját. Nem csak probiotikumos de antibiotikumos kezelésen átesett egereket egyaránt vizsgáltak. Megfigyelhető, hogy egy 7 napon át tartó antibiotikum kúrát követően azt aktiváltsági szint jelentősen növekszik, melynek okát azzal magyarázták, hogy nőt az agyból származó neurotrofikus fakorok szintje. Ha ugyanezt a kísérletet olyan állaton végezzük amely vagotomizált akkor a korábban leírt hatás nem tapasztalható, ez bizonyítja, hogy mekkora szerepe van a n. vagusnak a kétirányú kommunikációban az agy és a bél között. Az antibiotikumos kezelést követően egy másik kutatócsoport is meglepő felfedezést tett: csökkent a cianobaktériumok, a proteobaktériumok valamint a Tenericutes phyla szintje és a két nem eltérően reagált a kezelésre. Míg a nőstényeknél 1 kezelés után tapasztalható volt az agresszivitás csökkenése, addig az a hatás hímek esetén majd 2 alkalom után mutatkozott. Ez magyarázat lehet arra, hogy a nőstények érzékenyebbek az antibiotikumokra. A postnatalis időszakban a kísérletek egy részét olyan egerekkel végezhetők, amelyek úgynevezett csíramentesek (GF), azaz steril körülmények között felnövő, bélflóra nélküli egerek. Korábban már kitértünk arra, hogy a mikrobióták mekkora szerepet vállalnak az agy plaszticitásában és annak normális fejlődésében. Megfigyelték GF egerekben, hogy az úgynevezett PSD-95 valamint synaptofizin mennyisége lényegesen alacsonyabb volt a szervezetben. Ezek olyan fehérjék melyek az idegrendszeri kapcsolatok kialakítását, úgynevezett synaptogenezist segítik, tehát hiányuk vagy csökkent mennyiségük jelentősen lelassítják az optimális fejlődést. Egyes mikrobiótáknak a vér-agy gát (BBB) rugalmasságának fenntartásában is óriási szerepe van. Ha GF egereket vizsgálunk, akkor tapasztalhatóan megnő a BBB permeabilitása amelynek révén az 5-H(szerotonin) vagy prekurzor, a triptofán könnyebben átjut, így az agyban jelentősen felhalmozódó 5-HT befolyásolja a viselkedést, hiszen ismert hogy a szerotonin számos folyamatban részt vesz (érzelmek, szexualitás, testhőmérséklet). A bélben található mikrobiótákat továbbá kapcsolatba hozzák az élelmiszer allergiákkal valamint az elhízással is. Pl. a Clostridium difficile megnövekedett szintje magával okozhatja az ekcéma előfordulási valószínűségét valamint az allergiás tünetek felerősödését. Továbbá az autizmus azon formáival is korrelációban áll, amelyekhez esetenként valamely gyomor-bélrendszeri tünet is társul, valamint összefüggés lehet pl. az agresszióval. Az eddig kimutatható, hogy azoknál, akik ilyen rendellenességben szenvednek alacsonyabb a bélben a Lactobacillus valamint az Enterocuccus koncentrációja. Ha ez bebizonyosodik, akkor a bélflóra útján történő tüneti kezelések új távlatokat nyithatnak meg az orvostudományban.

Mikróbák, viselkedésbeli változások, stressz, depresszió és a közöttük lévő kapcsolat az emlősök szervezetében:

• A bélben található mikrobák ideg és humorális úton kommunikálnak az aggyal. Számos kutatási lehetőség található a bél-agy tengely területén.
• Tapasztalatok és kutatások rávilágítottak arra, hogy a stressz befolyásolja a mikrobiom össszetételét, és fordítva. Magát a mikrobiomot mi is befolyásolhatjuk a táplálkozással, antibiotikum vagy probiotikum szedésével. A bél mikrobiom fontos szerepet tölt be a szociális és az érzelmi viselkedés megváltoztatásában. (Sylvia és Demas, 2018) A gyermekkori és a felnőttkori stresszt vizsgáló tanulmányok gyakran a neuroendokrin és az immunrendszerre összpontosítanak, hogy megmagyarázzák a viselkedés fenotípusát, ideértve az agressziót, a szorongást és a depressziót. A legújabb vizsgálatok is azt támasztják alá, hogy az agy és a gyomor-bélrendszer között kétirányú kapcsolat van.
• A mikrobiom kritikus szerepet játszhat a viselkedés modulálásában azáltal, hogy a neuroendokrin és az immunrendszert összekapcsolja mind közvetlen (például: n. vagus) mind közvetett (például: citokinek) mechanizmusokon keresztül. (Sylvia és Demas, 2018) Számos módon tudjuk befolyásolni a bél mikroflóra összetételét, ezáltal az érzelmi állapotot.

Antibiotikumok és probiotikumok szerepe:

• Bercik és mtsai, (2011) megállapították, hogy az antibiotikumok megváltoztatják a hímspecifikus kórokozó-mentes (SPF) egerek széklet mikrobiomját, és ez növeli a felfedező viselkedést, de ezek a változások függetlenek a gyulladásos reakcióktól.
• Ezenkívül az anyai terhesség alatt végzett antibiotikumokkal történő kezelés hatással lehet az utódok viselkedésére.

  A probiotikumokkal történő kezelés azonban megfordíthatja a mikrobiális közösség összetételében bekövetkező változások bizonyos hatásait, és azt találták, hogy hatással van a viselkedésre. Például a Bifidobaktérium infantis (probiotikumokban használt faj) kezelése a perifériás inflammatoricus (gyulladáskeltő) citokinek csökkenésével és a triptofán növekedésével jár, ami arra utal, hogy a mikrobiális sokféleség csökkenése, amelyet gyakran az antibiotikumszedéssel társítanak, elősegítheti az agy és az immunrendszer közötti kommunikációt a viselkedés szabályozása érdekében. Furcsa módon a Lactobacillus rhamnosus (egy másik gyakran használt probiotikum) kezelés csökkentette a szorongásos és depressziós viselkedést hím egerekben, azonban a vagotomizált egerek nem mutattak ugyanolyan csökkenést a viselkedésben, amiből arra lehet következtetni, hogy a vagusideg fontos szerepet játszik a bél és az agy közötti kommunikációban. (Sylvia és Demas, 2018)

Nemi hormonok szerepe:

• A stresszhez való viselkedésbeli válaszban a szexuális dimorfizmusban is megmutatkozó különbségek vannak, ami a hypothalamo-hipofízis-mellékvese (HPA) válasz változásainak tudható be. Például a nőstény patkányok nagyobb endokrin válasszal reagáltak a fiziológiai és a pszichológiai stesszre egyaránt és a glükokortikoid koncentrációjuk is nagyobb volt, mint a hímekben.
• Érdekes módon a mikrobák képesek maguknak a szexuál-szteroid hormonoknak az alkalmazására is, és manipulálhatják a szexuál-szteroid receptor jelátvitelt saját túlélésük növelése érdekében. A kutatások azonban azt sugallják, hogy a nemi szeroidok nagyobb szerepet játszanak a mikrobiális rendszerekben a pubertás után. (Sylvia és Demas, 2018)

Neurotranszmitterek hatásai:

• Számos neurotranszmitter képződik a bélben, ahol fiziológiás és fiziológiai változásokat válthatnak ki ilyen például a szerotonin, dopamin, norepinefrin, epinefrin, gamma-amino-vajsav (GABA) és az acetilkolin. Mechanizmusaik azonban nem ismertek.
• Például egy vizsgálatban a GF egerek intenzívebben szorongtak, csökkent az 5-HT receptor 1A expressziója, illetve fokozódott az agy eredetű neurotróf faktor expressziója is a hippocampusban az SPF egerekhez viszonyítva. Az 5-HT 1A receptorok különösen fontosak a szorongáshoz hasonló viselkedések modulálásában. Ezért valószínű, hogy az 5-HT 1A receptorok expressziójának csökkenése növeli a szorongásos tüneteket ezekben a GF egerekben. (Sylvia és Demas, 2018)

Zsírsavak szerepe:

• Optimális agyi működéshez számos a táplálékkal bevett anyag kritikus szerepet játszik a központi idegrendszer (CNS) fejlődésében és működésében. Ilyen pl ω-3 többszörösen telítetlen zsírsavak (ω-3 PUFA).
• Kimutatták, hogy az ω-3 PUFA táplálékban való hiánya és kiegészítése is differenciálisan változtatja meg a mikrobiom összetételét. Valamit megállapították, hogy az ω-3 PUFA / A-vitaminnal dúsított étrend megakadályozza a serdülőkori stressz által kiváltott mikrobiom változásokat patkányokban. (Provensi és mtsai, 2019) A serdülőkori pszichológiai stressz tartós szorongást okozhat emberekben és állatokban egyaránt, ami az agyban számos szerkezeti és funkcionális átrendeződéshez vezet. Az egészséges táplálkozás elengedhetetlen az agy megfelelő fejlődéséhez és az optimális kognitív funkciók fenntartásához a későbbi felnőttkorban. Ezenkívül a táplálék összetevői is nagy mértékben modulálják a mikrobák bélközösségét, amelyek befolyásolhatják a bél és az agy közötti kommunikációt. (Provensi és mtsai, 2019) Már jó úton haladunk, hogy megértsük az agy, az immunrendszer és a mikrobiom miként változtatja meg a viselkedést, azonban még mindig sok a megválaszolatlan kérdés, és a kutatni való terület.
• Mivel ezek a rendszerek nem elszigetelten működnek, nagy hangsúlyt kell fektetni a kapcsolataik összehangolt működésére egy viselkedési fenotípus létrehozása érdekében. Már a korai életkori szakaszokban az immunaktivitás, az étkezés, a stressz mind mind befolyásolhatják a fajra jellemző felnőttkori viselkedést, ezért fontos a bél-agy tengely összefüggésének a vizsgálata. (Sylvia és Demas, 2018)

Alzheimer kór

• Az Alzheimer kór egy szörnyű betegség, ami az idő előrehaladtával a mentális funkciók súlyos veszteségével jár. Egyszerű felejtésekkel kezdődik és aztán szépen lassan felemészti az egész memóriát. A súlyos Alzheimer kórban szenvedő betegek esetében előfordulhat, hogy még a saját gyermeküket sem ismerik fel. Magáról a betegségről 1960 előtt nem sokat tudtak, amikor ez a cikk íródott (2009 december 15.) több mint 5 millió amerikai állampolgárnál diagnosztizálták. 2000 és 2006 között az Egyesült Államokban 47%-kal nőtt az Alzheimer kórban elhunyt betegek száma, míg a szívbetegségek, mellrák, prosztata rák, és stroke halálozási rátája együttvéve csak 11%-kal emelkedett. A kutatók nemrégiben fedezték fel, hogy a fontos tápanyagnak számító zsírok és a koleszterin is nagy mértékben lecsökkentek az Alzheimer kórosok agyában. Az agyunk a testtömegünk 2%-át teszi ki, az össz koleszterin 25%- a található benne. Maga a koleszterin fontos az ingerületátvitelben, illetve a betegségek ellen való harcban is. Nagyon fontos megemlíteni azt az allélt, ami hajlamosítja az embereket az Alzheimer kórra, ez pedig az apoE-4. Az apoE-4 fontos szerepet játszik a zsírok, illetve a koleszterin szállításában. Az apoE-4 az emberi populáció 13-15%-ban található meg, és ezekben az embereknek hússzor nagyobb eséllyel alakul ki az Alzheimer kór, ennek ellenére az Alzheimer kórban szenvedők mindössze 5%-a rendelkezik ezzel az alléllal.

A kapcsolat a koleszterin és az Alzheimer kór között

• Sok kutatás kimutatta, a sztatinok (a vér koleszterinszintjét csökkentő gyógyszerek) előnyös tulajdonságait, mivel lecsökkentik a szívrohamok valószínűségét a veszélyeztetett férfi korosztályban. Ennek ellenére, a koleszterinszint pozitív korrelációban van a hosszú élettartammal a 85 év feletti emberekben, illetve a jobb memóriafunkciókat is elősegíti, valamint csökkenti a demenciát. Az Alzheimer kórban szenvedőknek a B-HDL szintje is lecsökkent, hasonlóképpen élesen lecsökkent a zsírsavak szintje a cerebrospinális folyadékban, ami lecsökkentett ellátást jelentett koleszterinből és zsírokból a mielin hüvelyek számára, melyek az idegsejtek axonjait burkolják be. A zsírsav alapvető építőelem a szulfatid számára, amit az oligodendrocyták szintetizálnak, hogy a mielin hüvelyt épen tartsák. Egy intuitív magyarázat amiért a magas koleszterinszint ilyen fiatal korban korrelációban lehet a megnövekedett Alzheimer kockázattal valószínűleg az apoE-4 allél, hiszen azok az emberek, akik ilyennel rendelkeznek fiatal korukban magasabb koleszterinszintet produkálnak, mint azok, akik nem hordozzák az allélt. Mindezek ellenére komoly evidenciák vannak a sztatinok prevenciókban és terápiában betöltött szerepéről a szív és érrendszeri betegségekben.

A sztatinok Alzheimert okoznak?

• Elég egyértelműnek tűnik, hogy a sztatinok miért okoznának Alzheimert, hiszen tönkre teszik a májnak azt a képességét, hogy koleszterint szintetizáljon, ennek következtében a vér LDL szintje megnő.

  Egy nemrégi kutatás (McGuiness és mtsai, 2009), ahol két nagy populáció alapú, placebo- kontrollált vizsgálatot tekintettek át a sztatin gyógyszerekről és megállapították, hogy a sztatinok nem nyújtanak védelmet az Alzheimer kórral szemben. A sztatinok egyik leggyakoribb melllékhatása valójában a memória diszfunkció. Dr. Guane Graveline (1. ábra) meg van győződve arról, hogy a saját teljes átmeneti amnéziája azoktól a sztatin gyógyszerektől alakult ki, amelyeket ekkor szedett. Mára már három könyvet is írt a sztatinok káros mellékhatásairól, melyek közül a leghíresebb a Lipitor: Thief of Memory Egy másik lehetőség, amin keresztül a sztatinok befolyásolhatják az Alzheimer kór kialakulását az a negatív effektjük, amit az agy zsírsav és antioxidáns ellátására fejtenek ki. A sztatinok lecsökkentik az LDL szintjét a vérben, tehát azon felül, hogy elhasználják a koleszterint lecsökkentik az agy számára az LDL partikulák által szállított zsírsavakat és antioxidánsokat. Ahogy már láttuk a korábbiakban ez a három anyag mind esszenciális a normális agyi működéshez. A harmadik lehetőség, amin keresztül a sztatinok befolyásolják az Alzheimer kórt az az, hogy lebénítják a sejtek koenzim Q10 szintézisét. Koenzim Q10 és a koleszterin metabolikus útja megegyezik. A sztatinok egy fontos közvetítő lépésbe avatkoznak be a koleszterin és koenzim Q10 szintézisénél is. A koenzim Q10 vagy másnéven ubikinon megtalálható a mitokondriumban, illetve a lizoszómákban is, mindkét helyen antioxidánsként van jelen. A koenzim Q10 véd az oxidatív károktól, miközben energiát (ATP) is előállít. A legutolsó lehetőség, amivel a sztatinok beleavatkozhatnak az Alzheimer kór kialakulásába az a D-vitaminra kifejtett közvetett hatásuk. A D-vitamin ugyanis koleszterinből szintetizálódik a bőrben UV fény, napsugárzás hatására. A D vitaminhiány a demencia megnövekedett kockázatát hordozza.

• 
  

• 1. ábra: Dr. Guane Graveline a 'Lipitor:Thief of Memory' írója

A béta-amiloid fontos szerepe

• A béta-amiloidból áll az a híres plakk, amely az Alzheimer kórosok agyában felgyülemlik. Nagyon sok kutató úgy gondolja, hogy az béta-amiloid az Alzheimer kór fő okozója és ennek következményeként a kutatók folyamatosan keresik azokat a gyógyszereket melyek ezt el tudják pusztítani. Magát a béta-amiloidot energiaforrásként lehet hasznosítani, hiszen lebontható laktátra, piruvátra melyek a zsírsavak szintetizálásának az alapkövei. Az anaerob glükózbontás, ami piruvátot készít egy win-win szituáció: védi a zsírsavakat az oxidatív károktól, energiát is szolgáltat a szomszédos neuronoknak laktát formájában, illetve alapvető építőköveket biztosít a zsírsav szintézisnek. Ennek következtében sokan azt gondolják, hogy a béta-amiloid nem az Alzheimer kór okozója, hanem sokkal inkább a megelőzője. Az APP-ben (Amyloid Precursor Protein) bekövetkező hiba viszont megnöveli az Alzheimer kór valószínűségét, mivel lecsökkenti az béta-amiloid szintézist, ezáltal az agy ellátásában résztvevő és előbbiekben is tárgyalt piruvát és laktát szintje is lecsökken, és az oxigén könnyebben okoz károkat a zsírsavakban. Így lecsökkentve a zsírsavak mennyiségét az Alzheimer kóros emberek cerebrospinális folyadékjában, ami az Alzheimer kór egyik jellemzője.

A koleszterin agyban betöltött szerepe

• A koleszterin nagyon fontos szerepet tölt be a szinapszisokban, ugyanis a két sejtmembránt szorosan összeilleszti, hogy a szignál az egyik sejtről a másikra tudjon ugrani. Az Alzheimer kór során azon neuronok károsodnak, melyek felelősek a memóriáért. Ezek a neuronok továbbítják a szignálokat a hippocampus, illetve a frontális és prefrontális kéreg között. Ezen szignálok transzportja az erős és szoros sejtek közötti kapcsolatokon, szinapszisokon múlik. A mielin hüvely, ami körbeveszi az axont zsírsavakból, illetve nagy koncentrációjú koleszterinből áll. Ha ez a mielin hüvely nem tökéletes akkor a szignál továbbítása lelassul és a jel erőssége is csökken. A koleszterin fontos szerepét bizonyítja olyan mutáns egereken végzett kísérlet (Saher és mtsai, 2005) melyekben az egerek mielin képző oligodendrocytái, nem tudtak koleszterint szintetizálni, így súlyosan sérült mielin hüvelyek keletkeztek az agyban, mely ataxiát (koordinálatlan izommozgások) és remegést idézett elő. Egy post-mortem kísérletben (Mulder és mtsai, 1998), amiben Alzheimer kóros betegeket hasonlítottak össze egy kognitív szempontból egészséges csoporttal kiderült, hogy az Alzheimer kóros betegek cerebrospinális folyadékában szignifikánsan lecsökkent a koleszterin, foszfolipid és szabad zsírsav szint. A fentiek ellenére vannak olyan kutatók, akik amelett teszik le a voksukat, hogy a magas koleszterinszint megnöveli az Alzheimer kór esélyét.

Fertőzések és gyulladások

• Az asterocytákon kívül az agyban lévő mikroglia is szerepet játszik az Alzheimer kór kialakulásában. A mikrogliák elősegítik az idegsejtek növekedését. A baktériumok által kiválasztott mérgező anyagok jelenlétében, aktiválódhat a mikrogliák sejthalál programozó funkciója. A mérgező anyagokra válaszként a mikroglia citokineket fog termelni, amik gyulladáshoz vezethetnek, mely szintén az Alzheimer kór egyik ismert szövettani sajátossága. Amennyiben elég neuront beprogramozott sejthalálra, akkor a betegség kognitív hanyatlásában fog megmutatkozni.

A mikrobiom szerepe az Alzheimer kórban

• Nagyon sok baktérium van, ami az emberi mikrobiomban él betegséget nem okozva. Ennek ellenére ismert, hogy a Helicobacter pylorinak (H. Pylori), szerepe van a gyomorfekély kialakulásában. Több tanulmány foglalkozik vele, hogy a H. Pylori szerepet játszik az Alzheimer kór kialakulásában is. Ezt bizonyítja, hogy az Alzheimer kóros betegek cerebrospinális folyadékában magasabb volt a H. Pylori antitest titere. A kutatók (Arendash és mtsai, 2009) kísérletet végeztek Alzheimer kórra hajlamos, azonban kognitív funkciózavarral nem rendelkező fiatal felnőtt egéren. Annak ellenére, hogy nem volt kognitív funkciózavar már észlelhető volt a béta-amiloid depozíció az agyban. A másik egér is kognitív funkciózavar mentes volt, azonban nem tartalmazta az Alzheimer kórra hajlamosító gént. Mindkettő egér 100 százalékos oxigént kapott három órán keresztül három alkalommal több hónapig, így szimulálva ismétlődő műtéteket. Azt észlelték, hogy az Alzheimer hajlamosító génnel rendelkező egér kognitív funkciói jelentősen romlottak. Ez egy elég erős bizonyíték, hogy a túlzott oxigén kitettség az operációk során oxidatív károkat okozhat az agyban az arra hajlamos illetőknél. Ez egy izgalmas időszak az Alzheimer kór kutatására hiszen egyre több meglepő és érdekes kísérlet olvasható, azt mutatva, hogy az Alzheimer kór egy táplálkozással is befolyásolható kórkép.

A Mediterrán-ketogén diéta szerepe az Alzheimer kór megelőzésében

• Az Alzheimer kór (AD) előfordulási gyakorisága egyre nő, viszont a betegség oka továbbra is kutatás tárgyát képezik. Az emésztőrendszerben található mikróbák, ahogy azt már a fentiekben is tárgyaltuk valószínűleg hozzájárulnak a kialakulásához, így segíthetnek a betegség okának, illetve a megfelelő terápiáknak a megtalálásában. Ebben a tanulmányban azt vizsgálták, hogy az emésztőrendszeri mikrobiom miben különbözik azon idősebb felnőttekben, akik enyhe kognitív zavarban szenvednek (továbbiakban: MCI) azoktól, akik kognitív szempontból egészségesnek minősülnek (továbbiakban: CN), hogy a módosított Mediterrán-ketogén diéta (továbbiakban: MMKD) hogyan vátoztatja meg az emésztőrendszeri mikrobiom által leadott jeleket, beleértve a cerebrospinális folyadékba leadott Alzheimer kór biomarkereket is. Az úgynevezett ’Nyugati’ diétáknál, ahol magas volt a telített zsírsavak, egyszerű szénhidrátok aránya megnövekedett az Alzheimer kór és a demenecia valószínűsége is, míg azoknál, ahol magas volt az egyszerű és összetett telítetlen zsírsavak, zöldségek, gyümölcsök és sovány fehérjék aránya, ezeknek a betegségeknek a valószínűsége alacsony maradt. Látván az eredményeket döntöttek úgy a kísérletet végző kutatók, hogy a Mediterrán típusú ketogén diétával próbálkoznak inkább, hiszen tudományosan elfogadott, hogy segít az egyes betegségek kialakulása elleni védekezésben.
• Ezen diéta jellemzői: magas rost, olívaolaj, gyümölcs, dió, zöldség és gabona bevitel, mérsékelt hal és pulykahús fogyasztás, míg a tejtermékek, vörös hús, feldolgozott húsok, édesség és bor bevitel kifejezetten alacsony. A Mediterrán-ketogén diéta nagyban megváltoztatja az emésztőrendszeri mikrobiomot valamint az agy egészségi állapotát is pozitívan befolyásolja. Lecsökkenti a krónikus betegségek, mint például az elhízás, 2-es típusú cukorbetegség, emésztőrendszeri rák, kardiovaszkuláris betegségek és a neurodegeneratív betegségek, beleértve az Alzheimer kór valószínűségét is. Annak ellenére, hogy a mögöttes mechanizmusok egyelőre meghatározatlanok a jelenlegi bizonyítékok arra utalnak, hogy az emésztőrendszeri mikrobiom a mikrobiális metabolitok modulációjával tudja hatásait kifejteni. A nagyon alacsony szénhidrát és magas zsírtartalmú ketogén diétát (KD) az epilepszia kezelésére használják, hatásosságát bizonyítja, hogy a betegek 50-70%-ának 50% alá csökkentette a rohamok előfordulását, míg 30%-uknak 90% alá.

A metódus

• A kísérletnek 17 résztvevője (az átlag életkoruk 64,6-64,4) közül 11 illető szenvedett MCI-ben, a másik 7 kognitív szempontból egészséges volt.
• A kísérletben résztvevőknek random jelölték ki az MMKD vagy AHAD (American Heart Association Diet=szívbarát diéta) diétát, melyet 6 hétig tartottak, ezt egy 6 hetes kimosás, majd újabb 6 hetes diéta követte. Minden résztvevő átesett lumbál punkción a diéta kezdetekor, illetve végén.
• A dietetikus napi étkezési terveket írt elő minden egyes kísérleti alanynak, figyelembevéve az étkezési szokásaikat, illetve kalória szükségletüket, így kialakítva egy étrendet. A résztvevőknek hetente személyes vagy telefonos vizitjük volt, hogy betartják e az előírt diétát, valamint a vérük keton koncentrációját is hetente mérték, hogy bizonyítsák a diéta teljesítését.

• Az MMKD diéta esetében az étrendben <20 g szénhidrát bevitelt határoztak meg naponta, ezáltal a napi kalóriabevitel <10%-a származott a szénhidrátokból. Fogyaszthatók voltak még olyan ételek, amikben magas az egészséges zsírok mennyisége (alacsony telített zsírsavval).

• A másik diéta az AHAD alacsony zsírtartalmú viszont magasabb szénhidrát tartalmú volt. A résztvevőket bátorították arra, hogy limitálják a zsírbevitelüket, ha lehet ez legyen <40% naponta, miközben sok gyümölcsöt, zöldséget és magas rost tartalmú ételeket fogyaszthattak. Ennek köszönhetően a szénhidrátokból származó kalória az összes bevitt kalóriának az 50-60%-át tette ki.

• Minden résztvevő esetében vettek 200 mg bélsár mintát, melyekből DNS-t izoláltak, illetve RNS gén szekvenálást is végeztek, illetve megmérték a bélsárban lévő savakat.
• Hat hét eltelte MMKD és AHAD diétával nem mutat nagy különbséget az egész mikrobiomot tekintve, ha az alfa és béta-diverzió indexeit nézzük, hiszen ezen csoportok között igazából nincs különbség. Hasonlóképpen nagy törzsekbeli változások, beleértve a Firmicute, Bacteroidetes és Proteobacteria törzseket, sem mutatnak szignifikáns különbségeket a két különböző diéta után MCI és CN résztvevőkben sem. Ezzel szemben család és nemzetség szinten sok taxont érintett a két diéta. Érdekes módon, bioinformatikai eszközöket felhasználva a metagenom funkciót megvizsgálva kiderült, hogy az MKKD diéta lecsökkenti azoknak a géncsaládoknak sokféleségét, amik az Alzheimer kórhoz köthetők, illetve azoknak az útvonalaknak a számát is, melyek az 1-es, valamint 2-es típusú diabeteshez köthetők. Az MKKD diéta esetében azok a géncsaládok, melyek a szénhidrát emésztéshez és felszíváshoz kapcsolódnak kis mértékben lecsökkentek, míg AHAD diéta esetén kis mértékben megnőttek. MKKD esetében a lipid metabolizmushoz köthető útvonal például a szteroid biosztintézis kis mértékben megnőtt, ez viszont AHAD diéta esetében nem volt tapasztalható.
• A kísérlet eredménye megegyezik azzal a nemrégiben készített kísérlettel (Vogt és mtsai, 2017), amelyben hasonló spektrumú emésztőrendszeri diszbiózist észleltek az Alzheimer kórós betegeknél, miszerint csökkent a bakteriális családok és nemzetségek sokszínűsége.
• A Proteobacteria törzs megnövekedett sokfélesége az MCI résztvevőkben a CN résztvevőkéhez viszonyítva eszméletlenül érdekes. Nagyon sok pathogén tartozik a Proteobacteria törzsbe, míg a Gammaproteobacteria törzs is elég sok pathobiontát tartalmaz. Ezeknek a pathobiontáknak a sejtfalán sok gyulladást okozó kompartmentum található, például lipopoliszacharidok, melyek súlyosbítják az Alzheimer kór patológiáját. Érdekes módon egy előző kísérletben azt is bebizonyították, hogy az Alzheimer kóros emberekben a gram negatív baktériumok sokkal nagyobb számban vannak jelen, mint a kognitív szempontból egészségesnek mondható emberek esetében.
• A két különböző diéta a bélsárban jelenlévő szerves savak szintjét is különbözőképpen befolyásolja, beleértve a laktátot és a rövid szénláncú zsírsavakat. Összességében mindkét diéta lecsökkentette a laktát és megnövelte a proprionát szintet. Az acetát szint AHAD esetén nagy mértékben nőtt, míg MKKD esetén kis mértékben csökkent. A butirát szintje megnőtt CN és MCI résztvevők esetében is MKKD, viszont lecsökkent AHAD diéta után. Az AHAD után a laktát szignifikánsan lecsökkent a CN résztvevőkben, azonban az MCI résztvevőkben kis mértékben megnőtt. Az acetát szinteket nem befolyásolta a két diéta CN illetőkben, ezzel szemben MCI résztvevőkben megnövekedett a szintje AHAD után, MMKD után nem változott. A proprionát szintje megnövekedett CN és MCI résztvevőknél is de csak az AHAD után.
• A legutóbbi kísérletek (Rao és mtsai, 2018) rávilágítottak, hogy a gyomorban lévő magas laktát szint kapcsolatban áll azzal a múlandó állapottal, melynek tünetei: mentális zavartság, sérült ítélőképesség, rövid-távú memória romlás és a koncentrációs nehézség. Ennélfogva az MCI-MKKD csoport lecsökkent laktát szintje valószínűleg kapcsolatban áll a javuló memóriával és kognitív funkciókkal. Az MKKD után megnövekedett a butirát szint, amely az idegvédő hatásairól ismert.
• Az Alzheimer kóros egér modellekben a butirát kezelés nagy mértékben javítja a tanulást és a memóriát, valamint a tanulással kapcsolatos gének expresszióját is.

Összefoglalás

• Az Alzheimer-kór egy progresszív, életkorhoz kötött neurodegeneratív betegség, amelynek jelenleg nincs adekvát terápiája vagy érvényes megelőző stratégiája. A korai diagnózis és beavatkozások előfeltételei annak, hogy megelőzzük vagy legalábbis lassítsuk az Alzheimer kór progresszióját. Az emésztőrendszeri mikrobiom és a rövid láncú zsírsavak potenciális jelöltnek bizonyulnak, mint az Alzheimer kór biomarkerei.
• Tekintve, hogy az MCI egy korai stádiuma az Alzheimer kórnak, az MCI specifikus mikrobiomban bekövetkező különbségek melyeket ezen kísérlet során vizsgáltak, azt mutatják, hogy a mikrobiomban bekövetkező változások az Alzheimer kór neuropatológiájához köthetők, azonban más egészségügyi problémák is befolyásolhatják.
• Az MCI résztvevők akár évekig is stabilak maradnak, mi azt jelenti, hogy ebben a stádiumban lévő illetők megcélozhatók, ideális esetben nem farmakológiai beavatkozással, hanem például diétás megoldásokkal.
• Az emésztőrendszeri mikrobiom hozzájárul számos neurokemikális és neurometabolikus út modulációjához a komplex agy- gyomor axison keresztül. Bizonyítékok arra utalnak, hogy az emésztőrendszeri mikrobiom diszbiózisa befolyásolhatja a szintézisét és szekrécióját számos agyból származó neurotróf faktornak, melyek összefüggésben vannak a demenciával és kognitív hanyatlással, illetve az emésztőrendszeri mikrobiom modulációja növelheti a pozitív effekteket melyeket az idegi pályákra kifejt, így lelassítva az Alzheimer kór progresszióját. Mivel megszámlálhatatlanul sok amyloid (oldhatatlan rostszerű fehérje aggregátum) van az emberi gyomorban elég valószínű, hogy az emberi emésztőrendszeri mikrobiom hozzájárulása az amyloid képződéshez és terjesztéshez, a kor előrehaladtával kifejezetten fontos lesz, amikor a vér-agy gát és a vér-gyomor gát is átjárhatóbbá válik a kisebb molekulák számára, hozzájárulva az Alzheimer kór kialakulásához.
• Lehetséges, hogy olyan faktorok is mint például a nem és az etnikai hovatartozás is befolyásolhatja a mikrobiom összetételét. Ezen kísérletben résztvevők többsége fehér amerikai nő volt, bár etnikai hovatartozás, és életkor szempontjából, elég homogén volt a minta, ennek ellenére a kísérlet eredményei nagyon bíztatóak, és azt mutatják, hogy specifikus emésztőrendszeri mikrobiom jelek és szerves savak is használhatók lehetnének biomarkerként az Alzheimer kór kutatásában, ezáltal elősegítve annak a precíziós gyógyszernek a megalkotását, amely adekvát terápia lehetne az enyhe kognitív zavar, demencia és Alzheimer kór kialakulása ellen.

Irodalomjegyzék

Cikkek

• Douglas-Escobar, M.; Elliott, E.; Neu, J. (2013): Effect of Intestinal Microbial Ecology on the Developing Brain. Jama Pediatrics 167(4):374-379

  URL: https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/fullarticle/1569276?fbclid=IwAR3KbI3sOxuAbX1h0zXz21V6IyfKP9HKCe085H0z7Om7DIzGQQ0OB1gGPeQ.

• Nagpal, R.; Neth, B.J.; Wang, S.; Craft, S.; Yadav, H. (2019): Modified Mediterranean-ketogenic diet modulates gut microbiome and short-chain fatty acids in association with Alzheimer's disease markers in subjects with mild cognitive impairment. EBioMedicine Volume 47 Pages 529-542

  URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396419305547?fbclid=IwAR3XIzIbVFB6XgO34exhvfJoDzMlMdIIINrBXBJC7dwVNCZ2Yn006lpRsBY.

• Pírovensi, G.; Schmidt, S.D.; Boehme, M.; Bastiaanssen, T.F.S.; Rani, B.; Costa, A.; Busca, K.; Fouhy, F.; Strain, C.; Stanton, C.; Blandina, P.; Izquierdo, I.; Cryan, J.F.; Passani, M.B. (2019): Preventing adolescent stress-induced cognitive and microbiome changes by diet. Proceedings of the National Academy of Sciences 116: (19) 9644-9651

• URL: https://www.pnas.org/content/116/19/9644.

• Sylvia, Kristyn E.; Demas, Gregory E. (2018): A gut reaction: Microbiome-brain-immune interactions modulate social and affective behaviors. Hormones and behavior 99:41-49

  URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5880698/?fbclid=IwAR2CdYbVnCmBXXI75OcAfZsJb5WHDXKU0DHWpqwgyiphoHICbNO-3SatC38.

Kép

• 1.ábra: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/a/a4/Graveline-de.jpg

Egyéb felhasznált irodalom

• Seneff, Stephanie (2009): APOE‐4: The Clue to Why Low Fat Diet and Statins May Cause Alzheimer's. MIT Computer Science & Artificial Intelligence Lab

• URL: http://people.csail.mit.edu/seneff/alzheimers_statins.html