• Darmmikrobiom_Mukosa

Itt írjon a(z) Darmmikrobiom_Mukosa-ról/ről

Interaktion zwischen Darmmikrobiom und mukosalem Immunsystem

Unter der Darmbarriere ist ein funktioneller Zusammenschluss von drei Verteidigungsstrukturen zu verstehen, die essenziell sind, um das Eindringen von Mikroorganismen zu verhindern.
Das Darmmikrobiom, das mukosale Immunsystem sowie die Darmschleimhaut zählen zu diesen Strukturen.

Das Darmmikrobiom wird größtenteils aus Bakterien gebildet, die eine ausschlaggebende Rolle spielen für die Gesundheit von Mensch und Tier. Sie sind unter anderem in der Lage antibakterielle Stoffe herzustellen, die das Wachstum pathogener Bakterien verhindern und stellen dadurch eine wichtige Rolle in der Abwehrfunktion des Darmes dar.

Das mukosale Immunsystem, auch darmassoziiertes Immunsystem (GALT) genannt, stellt den größten Bereich der Immunabwehr dar und ist funktionell für das Trennen pathogener Organismen von für den Körper nützlichen Organismen zuständig. 1

Interaktion zwischen Darmmikrobiom und mukosalem Immunsystem

Das komplexe intestinale Immunsystem unterscheidet sich in die erworbene Form der Abwehr, sowie in die bereits bestehende „angeborene“ Abwehr. Aufgrund verschiedener Mikroorganismen, die in das Darmlumen eindringen und sich unter anderem in ihrer Pathogenität unterscheiden, sind differenzierte charakterlich unterschiedliche Immunantworten ausschlaggebend. Pathogene Substanzen können dadurch eliminiert werden, Antigene der physiologischen Darmflora und Nahrungsmittelantigene hingegen können unterdrückt werden, um eine lebenswichtige Versorgung des Organismus zu gewährleisten. Eine Interaktion zwischen Bakterien der Darmflora und dem mukosalen Immunsystem ist somit unerlässlich für einen gesunden Organismus. 1

Symbiose und Dysbiose

Die Immunglobuline des Types E und A spielen eine wichtige Rolle bei derSymbiose des Darmmikrobioms mit dem Immunsystem. Das IgE (Immunglobuline E) ist in der Lage das GewebshormonHistamin aus den Mastzellen freizusetzen. Darauf folgt eine physiologische Abwehrreaktion des Organismus, beispielsweise in Form einer Allergie. Hingegen ist das IgA (Immunglobuline A) im Stande pathogene Mikroorganismen auf der Mukosa zu eliminieren, um Infektionen vorbeugen zu können. Mit Hilfe von Experimenten an Mäusen konnten Wissenschaftler Erkenntnisse über die Wechselwirkung der Darmflora mit dem Immunsystem erlangen. Wichtige Kriterien waren dabei, dass die Mäuse per Kaiserschnitt zur Welt gekommen sind und unter sterilen Bedingungen gehalten wurden. Während der Experimente fanden Wissenschaftler außerdem heraus, dass es zu einem Anstieg der Immunglobuline A und wiederum Abstieg der Immunglobuline E im Darm der Mäuse kam, wenn diese mit bakteriellen Mikroorganismen konfrontiert wurden. Infolgedessen bieten die gebildeten IgA-Antikörper über längere Zeit eine Schutzfunktion für den Körper, gegenüber pathogener Bakterien. Die gebildeten Antikörper passen sich dem Organismus an und bilden wiederum neue Formen von IgA, wenn es zu Veränderungen im Körper kommt (Zusammensetzung der Darmflora). Folglich sind symbiotische Darmbakterien von großer Wichtigkeit, um die Immunabwehr im Körper zu begünstigen.

Im Gegensatz zu der Symbiose kann es bei derDysbiose zu gesundheitsschädlichen Folgen im Organismus kommen. Das zuvor beschriebene angeborene Immunsystem spielt dabei eine große Rolle, da während der Experimente herausgefunden wurde, dass eine genetische Inaktivierung von spezifischen Rezeptoren der IgA und IgE zu einer negativen Beeinflussung auf die symbiotische Darmflora führt. Die Mäuse entwickelten als Folge unter anderem chronisch entzündliche Darmerkrankungen. 2

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen sind andauernde entzündliche Erkrankung des Darms, bei der es sich um eine gestörte Wechselbeziehung zwischen der bakteriellen Darmflora und dem Immunsystem handelt. Durch zahlreiche Recherchen fanden Wehkamp et al. (2016) heraus, dass in Europa die Chronisch entzündliche Darmerkrankung eine Häufigkeit aufweisen von bis zu 1/310 bei Morbus Crohn und 1/198 bei Colitis ulcerosa. Die Erkrankungen treten meist das erste Mal bei jungen Erwachsenen auf, jedoch ist auch eine Erstmanifestation in der Kindheit oder im höheren Alter nicht auszuschließen. Die immunologischen Defizite haben umweltbedingte und genetische Ursachen. Verletzungen derDarmmukosa, die ein Eindringen kommensaler Bakterien begünstigen, sind ausschlaggebend. 3
Dabei spielen die intestinalen T-Lymphozyten und Makrophagen mit nachfolgender pathologisch gesteigerter Immunantwort eine große Rolle, da diese den chronisch-rezidivierenden Charakter der Entzündung ausmachen. (Duchmann et al. 1999). 4
Die Colitis ulcerosa betrifft häuptsächlich die Schleimhaut desColons, wobei der Körper bei Morbus Crohn von der gesamten Mund- bis Afterregion erkrankt sein kann. Charakteristische Symptome, unter denen die Erkrankten oftmals leiden, sind unter anderem Diarrhoe, Koliken und peranale Blutungen bei Colitis ulcerosa. Das klinische Bild wird zudem ergänzt durch Erkrankungen der Augen, Gelenke und der Haut.

Pathogenese der CED und mukosalen Immunität

In den vergangenen Jahren fanden Wisschenschaftler in Zwillingsstudien heraus,dass die genetische Prädisposition im Vergleich zu Umwelteinflüssen bei Morbus Crohn beutend größer ist als bei Colitis ulcerosa.Morbus Crohn wird dabei mit über 160 Risikogenen in Verbindung gebracht, wobei vor allem Interaktionen von Mikroben mit dem Darm von Bedeutung sind und auch der Phänotyp eine Rolle spielt. Physiologisch besteht im Darm eine Kohibitation von ungefähr 1014Mikroorganismen und um die 1000 verschiedenen Bakterientypen. Besonders im terminalen Ileus und im Colon, den Prädilektionsstellen von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, besteht ein vermehrtes Vorkommen der physiologischen Mikroorganismen.

Hierbei liegt im Darm keine Symbiose sondern stattdessen eine Dysbiose vor. Aufällig ist, dass bei CED-Patienten, im Gegensatz zu Gesunden, Bakterien unmittelbar auf und im Mukosaepithel zu finden sind. Die Theorie, dass es sich dabei um eine Autoimmunerkrankung handelt, gilt mittlerweile als veraltet. Stattdessen gehen Forscher davon aus, dass es um komplexe Erkrankungen der Hautbarriere geht. Die gesunde Schleimhautbarriere ist unterteilt in die antibakterielle Mukusschicht mit Becherzellen und Defensinen, die sich auf die Epithelzellschicht legt. Bei Morbus Crohn Erkrankten wurde beobachtet, dass vor allem die Panethzelle sowie eine Störung der Defensinbildung ausschlaggebend sind für die Krankheit. Die Mukusschicht weist bei Colitis ulcerosa Defekte auf und ist zudem dünner. 3
Aus immunologischer Sicht wurde außerdem festgestellt, dass es bei Morbus Crohn zu epitheloiden Granulomen sowie transmularen Infiltrationen mit Makrophagen und Lymphozyten kommt. Sowohl Colitis ulcerosa als auch Morbus Crohn sind gekennzeichnet durch ein erhöhtes lymphozytäres, granulozytäres und plasmazelluläres Infiltrat der Darmmukosa. Therapeutisch erwies sich bislang eine antiinflammatorische und immunsuppressive Behandlung als sinnvoll. 4

Funktion und Interaktion der Th17- und Treg-Zellen

Sowohl die Th17-Zellen als auch die Treg-Zellen gehören zu den CD4-positiven T-Helferzellen der zellulären Komponente des spezifischen Immunsystems. Die CD4-positiven T-Helferzellen werden nach einer Stimulierung des Antigens aktiviert, dazu zählen neben den genannte Th17- und Treg-Zellen auch die Th1- und Th2-Zellen, welche eine gewisse Funktion im Abbau intrazelluläre Pathogene spielen. 5

T-Helferzellen Typ 17 (Th17-Zellen) entstehen durch die Zugabe von TGF-ß sowie IL-6 zur zusätzlichen Differenzierung. Die Funktion liegt insbesondere in der Eliminierung bestimmter Pathogene wie intra- und extrazelluläre Bakterien und Pilze. Das geschieht hauptsächlich an mukosalen Oberflächen, sodass sie eine schützende Immunität an den Darmbarrieren hervorrufen, der Keime auf diese Art hindert einzudringen. Hierbei vermehren sich die Th17-Zellen massiv und bringen damit die Inflammation im Darm bedeutend voran. Eine Regulationsstörung der Th17-Antwort kann auch für lokale Entzündungsstörungen verantwortlich sein. Die Th17- Zellen weisen unter besonderen Umständen eine gewisse Plastizität in Bezug auf eine Umwandlung in andere Subpopulationen (Th1, Th2, Treg-Zellen) auf.

Auch die Regulatorischen Treg-Zellen entwickeln sich durch Zugabe von TGF-ß, benötigen aber zur zusätzlichen Differenzierung noch IL-2 in Verbindung mit einem Zytokinenmilieu, sie haben einen Anteil von ca. 10% an den CD4-Zellen und nehmen dabei trotzdem eine zentrale Aufgabe ein. ⁹ Sie besitzen antiinflammatorische Merkmale und sind zuständig für die Aufrechterhaltung der Immuntoleranz sowie die Regulation von Immunreaktionen. Hierbei sind vorzugsweise die T-Effektorzellen und Antigenpräsentierende Zellen wie z.B. dendritische Zellen das „Ziel“. 10

Durch eine erhöhte Treg-Antwort können antiinflammatorische Effekte gezeigt werden, umgekehrt durch eine erniedrigte Treg-Antwort sind proinflammatorische Wirkungen sichtbar.

In Form von direktem Zellkontakt können die Treg-Zellen, Th17-Zellen oder auch Th1-Zellen, in ihrer Funktion und Proliferation hemmen und sorgen damit für eine Förderung des antiinflammatorischen Effekts, sowie der Selbst-Toleranz in Relation mit Autoimmunerkrankungen. Die Funktionen von Treg- und Th17-Zellen sind im Immunsystem konträre. Aus dem Grund können Th17-Zellen als Gegenspieler der Tregs angesehen werden. 6

Bedeutung von T-Zellen und Antigenen der Darmflora für die Pathogenese und Therapie

Phagozyten und proinflammatorische Mediatoren sind bei der akuten entzündlichen Komponente der CEDE und der Gewebeschädigung und Destruktion von wichtiger Bedeutung. T-Zellen, auch bekannt als die sogenannten Gedächtniszellen, erweisen bei dem rezidivierenden Entzündungscharakter der CED eine Regulationsstörung. Hierbei zeigen Patienten mit der Erkrankung einen vermehrten Grad der Aktivierung, eine pathologisch veränderte Zytokinproduktion und sind in Tiermodellen für die Entwicklung einer chronischen Darmentzündung verantwortlich. Gegensätzlich dazu ist die normale Darmflora als endogener Stimulus in mehreren Tiermodellen für CEDE zur Manifestation einer chronischen Darmentzündung eine Obliegenheit. Antigenen der primär apathogenen Darmflora als Auslöser einer dysregulierten Immunantwort steht daher mit hoher Wahrscheinlichkeit bei CED einer wesentlichen pathogenetischen Bedeutung zusammen. Für ein besseres Verständnis der Reaktivität humaner intestinaler T-Zellen gegen Antigene der Darmflora, werden im folgenden Untersuchungen dargestellt, welche sich damit beschäftigen, wie die antigenspezifischen und funktionellen Aspekte von gegen die Darmflora gerichteten Immunreaktionen wirken. Nachdem T-Zellen geklont wurden, ist erstmals gezeigt worden, dass die von intestinalen T-Zellen vermittelte Immunantwort gegen luminale Bakterien von einem Netzwerk spezifischer und kreuzreaktiver T-Zellen getragen wird. Darüberhinaus war zu erkennen, dass die Frequenz von T-Zellen, welche für unterschiedliche Bakterienspezies spezifisch gelten, in entzündeter CED Schleimhaut signifikatn erhöht. Es wurde bestätigt, dass antigenspezifisch expandierte T-Zellen in entzündeter Darmschleimhaut vorliegen, indem dies an Patienten mit Morbus Crohn durch laborbiologische Untersuchungen untersucht wurde. Auf der folgenden Abbildung (6) ist die Störung der Toleranz gegen Antigene der eigenen Darmflora bei Patienten mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung zu sehen. Mononukleäre Zellen wurden aus dem peripheren Blut (PBMC), nicht-involvierter (LPMC-) und involvierter (LPMC+) Darmschleimhaut von Patienten mit CEDE und Kontrollpatienten isoliert und mit Sonikaten von Bakterien der eigenen Darmflora (BsA) oder der Darmflora eines fremden Individuums (BsH) inkubiert. Anschließend wurde der H3-Thymidin-Einbau als Maß für die Zellproliferation bestimmt. LPMC aus involvierter Darmschleimhaut von Patienten mit CEDE zeigten eine gestörte Toleranz gegenüber der eigenen Darmflora. Funktionelle Daten legen dar, dass eine spezifische Immuntoleranz gegenüber der eigenen intestinalen Flora besteht. Diese Toleranz wird aufgehoben in entzündetem Darmgewebe von Patienten, die an CEDE erkrankt sind.

Für Fortschreitende Untersuchungen wurde das Tiermodell der TNBS-induzierten Kolitis der Maus ausgewählt, welches histologisch, klinisch und immunologisch Ähnlichkeiten mit dem Morbus Crohn aufweist. Dieses Modell ermöglichte es, die bei Patienten gezeigte pathologische Reaktivität gegen die eigene Darmflora in genetisch verschiedenen Mäusen zu untersuchen und nachzuvollziehen.

Die folgende Abbildung (8) zeigt die Wiederherstellung der Toleranz gegen die eigene Darmflora bei experimenteller Kolitis durch Behandlung mit IL-10 und Antikörpern gegen IL-12. Mononukleäre Zellen von BALB/c Mäusen mit TNBS-induzierterKolitis wurden aus den angegeben Geweben isoliert und anschließend in vitro mit den angegebenen Stimuli für fünf Tage inkubiert. Die folgenden Daten zeigen, dass die Behandlung mitIL-10 und Antikörpern gegen IL-12 zu einer klinischen Remission der Kolitis und zu einer Wiederherstellung der Toleranz gegenüber der eigenen Darmflora führt. Die Immunreaktion gegen die Antigene fremder Darmflora (BsH) wurde nicht beeinflusst. Diese Befunde wiederlegen, dass bei chronischen Darmentzündungen eine dysregulierte Immunreaktion gegen Bestandteile der eigenen Darmflora vorliegt.

Fazit

Durch die intensive Forschung an dem Darmmikrobiom und insbesondere dem Zusammenspiel mit dem mukosalem Immunsystem haben sich Möglichkeiten ergeben viele Krankheiten und Entwicklungen von Dysbiosen zu behandeln, verhindern oder gar zu heilen. Dabei ist hauptsächlich eine ausgewogene Ernährung und der richtige Einsatz von Arzneimitteln bei Mensch und Tier ausschlaggebend für eine gesunde Bakterienvielfalt in der Darmflora sowie ein starkes darmassoziiertes Immunsystem. Dennoch ist lange nicht alles über diesen komplexen Themenbereich bekannt, noch heute sind viele Forscher und Wissenschaftler dabei die Darmflora und das mukosale Immunsystem zu erforschen.

Quellenverzeichnis

¹ Bischoff, S., Meuer, S. (2014). Darm und Immunsystem, In: ARS Medici 4, 189–195 https://www.rosenfluh.ch/media/arsmedici/2014/04/Darm_und_Immunsystem.pdf

² Lützner, N., Bayer, W., Schmidt, K. (2015). Die mikrobielle Darmflora und unser Immunsystem, In: Ernährung & Medizin 30:04, 151–155 https://doi.org/10.1055/s-0035-1558534

³ Wehkamp, J., Götz, M., Herrlinger, K., Steurer, W., Stange, E. (2016). Chronisch entzündliche Darmerkrankung, In: Deutsches Ärzteblatt, 113:5, 72–82 https://cdn.aerzteblatt.de/pdf/113/5/m72.pdf

⁴ Duchmann, R., Hoffmann, J., Marth, T., Schneider, T., Stallmach, A., Zeitz, M. (1999). Mukosales Immunsystem im Darm - Immunologische Grundlagen chronisch entzündlicher Darmerkrankungen und der HIV-induzierten Enteropathie, In: Magazin Forschung, 47–64 https://www.researchgate.net/profile/Thomas-Schneider-8/publication/242177258_Mukosales_Immunsystem_im_Darm_-_Immunologische_Grundlagen_chronisch_entzndlicher_Darmerkrankungen_und_der_HIV-induzierten_Enteropathie/links/54214af40cf203f155c62efd/Mukosales-Immunsystem-im-Darm-Immunologische-Grundlagen-chronisch-entzndlicher-Darmerkrankungen-und-der-HIV-induzierten-Enteropathie.pdf

⁵ Dr. rer. nat. del Rosario Espinoza Mora, M. (2015, Februar). Th17-Zellen und regulatorische T-Zellen bei Patienten im kardiogenen Schock (Nr. 3574880110752). Springer. https://core.ac.uk/download/pdf/77127038.pdf

⁶ Goharani Sefid Dashti, A. (2016). Modulation der Immunantwort bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Springer. https://d-nb.info/1159909571/34

⁷ Creutzenberg, G. (2013). Die Bedeutung von regulatorischen T-Zellen und Th17-Zellen für den Therapieerfolg einer Immunadsorption bei Patienten mit inflammatorischer dilatativer Kardiomyopathie. Springer. https://d-nb.info/1095883968/34

⁸ Dr. Bayer, W. (2015). Regulatorische T-Zellen und ihre Rolle bei Autoimmunerkrankungen und Krebs. Labor Dr. Bayer Newsletter Immunologie, 06, 1–8. https://www.labor-bayer.de/laborinformationen_publikationen/immundiagnostik/2015-06-Regulatorische-T-Zellen.pdf

⁹ IMD Labor Berlin. (o. D.). Regulatorische T-Zellen (Treg) als Basismarker zum Monitoring immunmodulierender Maßnahmen. Abgerufen am 10. April 2021, von https://www.imd-berlin.de/fachinformationen/diagnostikinformationen/regulatorische-t-zellen-treg-als-basismarker-zum-monitoring-immunmodulierender-massnahmen.html

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1.: https://www.researchgate.net/profile/Thomas-Schneider-8/publication/242177258_Mukosales_Immunsystem_im_Darm_-_Immunologische_Grundlagen_chronisch_entzndlicher_Darmerkrankungen_und_der_HIV-induzierten_Enteropathie/links/54214af40cf203f155c62efd/Mukosales-Immunsystem-im-Darm-Immunologische-Grundlagen-chronisch-entzndlicher-Darmerkrankungen-und-der-HIV-induzierten-Enteropathie.pdf

Abbildung 2.: https://www.researchgate.net/profile/Thomas-Schneider-8/publication/242177258_Mukosales_Immunsystem_im_Darm_-_Immunologische_Grundlagen_chronisch_entzndlicher_Darmerkrankungen_und_der_HIV-induzierten_Enteropathie/links/54214af40cf203f155c62efd/Mukosales-Immunsystem-im-Darm-Immunologische-Grundlagen-chronisch-entzndlicher-Darmerkrankungen-und-der-HIV-induzierten-Enteropathie.pdf Abbildung 3.: https://cdn.aerzteblatt.de/pdf/113/5/m72.pdf

Abbildung 4.: https://d-nb.info/1095883968/34

Abbildung 5.: selbst angefertigtes Bild von Carl Friedrich Hagenbeck

Abbildung 6.: https://d-nb.info/1095883968/34

Abbildung 7.: https://www.researchgate.net/profile/Thomas-Schneider-8/publication/242177258_Mukosales_Immunsystem_im_Darm_-_Immunologische_Grundlagen_chronisch_entzndlicher_Darmerkrankungen_und_der_HIV-induzierten_Enteropathie/links/54214af40cf203f155c62efd/Mukosales-Immunsystem-im-Darm-Immunologische-Grundlagen-chronisch-entzndlicher-Darmerkrankungen-und-der-HIV-induzierten-Enteropathie.pdf

Abbildung 8.: https://www.researchgate.net/profile/Thomas-Schneider-8/publication/242177258_Mukosales_Immunsystem_im_Darm_-_Immunologische_Grundlagen_chronisch_entzndlicher_Darmerkrankungen_und_der_HIV-induzierten_Enteropathie/links/54214af40cf203f155c62efd/Mukosales-Immunsystem-im-Darm-Immunologische-Grundlagen-chronisch-entzndlicher-Darmerkrankungen-und-der-HIV-induzierten-Enteropathie.pdf

Verfasser*innen: Julia Eylül Aysu, Yasmin Nazari, Carl Friedrich Hagenbeck