• Depresszio_Immun

A depresszió kialakulásának immunológiai háttere

Bevezetés

„A depresszió egy gyilkos. Megöli az álmokat, a házasságokat és az embereket.” (Christopher és mtsai, 2005) A depresszió az egyik legelterjedtebb neurológiai rendellenesség világszerte. Gyakran együtt jár további betegségekkel, kevés tanulmány vizsgálja önmagában a depressziót. Magas halálozási rátával rendelkezik. (Moussavi és mtsai, 2007) A WHO becslései szerint több, mint 300 millió ember szenved ebben a rendellenességben. A legnagyobb aggodalomra az ad okot, hogy a serdülők körében a súlyos depresszió harmincszor gyakrabban végződik öngyilkossággal. Újabb kutatások alapján a főbb tünetek az aktivitás, a motiváció, és az önértékelés romlása. Indikátor tünet az étvágy szembetűnő változása. (Stringaris, 2017)

Depresszió kialakulásának hátterei - A Mikroglia

A mikroglia sejtek a központi idegrendszer immunsejtjei, makrofágjai. Újabb tanulmányok azt mutatják, hogy a mikroglia sejtek a nyugalmi fiziológiás körülmények mellett is szerepet játszanak az agy fejlődésében, befolyásolják szinaptikus plaszticitást, a neurogenezist, a memóriát és a hangulatot. Gyulladásos folyamatok (például: fertőzések, tartós stressz, autoimmun vagy neurodegeneratív betegségek) a mikrogliák homeosztázisának megváltozását, normál szerkezetének és megfelelő működésének károsodását okozza, amely közvetve depresszióhoz vezethet. Mindemellett hasonló tényező ezen immunsejtek öregedése, hanyatlása akár krónikus, akár természetes folyamatok hatására. Ennek értelmében tekinthetőek a depresszió egyes formái mikroglia betegségnek.

Az agy sejtjeinek nagyjából 10%-a mikroglia. Fejlődéstanilag eltér a neuronoktól, asztrocitáktól és oligodendrocitáktól. Míg utóbbiak neuroektodermális eredetűek, addig a mikroglia sejtek az embrionális fejlődés során kialakult perifériás mezodermális szövet primitív mieloid prekurzoraiból származnak. A kialakult mikroglia progenitorok az extraembrionális szikzacskóból a fejlődésben lévő központi idegrendszerbe vándorolnak, szinte egyenletesen elosztva az agy minden részében. A gyarapodó központi idegrendszer a mikroglia sejtek feladata a neurális prekurzor sejtszám, valamint a szinaptogenezis és a neurális hálózat kialakulásának szabályozása. Felnőtt szervezet központi idegrendszerében is jelentős szerepet játszanak a „pihenő” mikrogliák. A mikroglia-neuron kölcsönhatások az idegsejtek aktivitásától függenek, főleg olyan különleges körülmények között, mint például a szenzoros stimuláció, a speciális tanulási és memóriafeladatok.

Az agy homeosztázisának megváltozásának hatására (például: fertőzés, sérülés vagy neurodegeneráció következtében) jelentősen módosul a mikroglia sejt szerkezete és funkciója, úgynevezett aktivált állapotba kerül. Ezt az állapotot a mikrogliális folyamatok gyors és célzott mozgása jellemzi a sérülés vagy fertőzés helyszíne felé. Jellemző továbbá a mikroglia sejtek szaporodása (sűrűségük növekedése), morfológia változások például: a szóma megnagyobbodása, fokozott fagocita aktivitás, gyulladásos citokinek és egyéb mediátor anyagok termelése és szekréciója. A mikroglia sejtek számos funkcionális változáson mehetnek keresztül, amelyek specifikus alkalmazkodást biztosítanak a különböző kóros állapotok kezeléséhez. Azonban bizonyos esetekben, beleértve olyan neurodegeneratív betegségeket, mint az Alzheimer vagy a Parkinson-kór, az aktivált mikroglia neurotoxikussá válhat és károsíthatja az idegsejteket.

A mikroglia aktiválásának továbbá szerepe van a betegséggel összefüggő depresszió kialakulásában is. Különféle bakteriális és vírusos fertőzések (például: herpeszvírus, influenza és gyomor- és bélhuruthoz kapcsolódó vírusok) számos depressziós tünettel járnak együtt. E fertőző kórokozók közül soknak különleges affinitása van az agyhoz, ahol mikroglia-aktivációt indukálnak. Ezen kórokozók közül melyeknek különleges affinitása van az agyhoz, mikroglia-aktivációt indukálnak, valamint proinflammatorikus citokinek szekrécióját is kiváltják, amelyek plazmaszintje korrelál a depressziós tünetegyüttessel. Állatmodelleken végzett kísérletekkel bizonyították a mikroglia sejtek depresszióban betöltött szerepéről. A kísérletekben a rágcsálók agyában LPS adagolásával mikroglia aktivációt, ezzel együtt depresszióhoz hasonló tüneteket mutattak ki. Ezen tünetek szelektív szerotonin újrafelvétel gátlókkal (selective serotonin reuptake inhibitors) vagy triciklikus antidepresszánsokkal történő kezeléssel megelőzhető (Yirmiya és mtsai, 2015). A mikroglia sejteket ért külső és belső hatásokat, melyeknek szerepe lehet a depressziós tünetegyüttes kialakulásában, az 1. ábra foglalja össze.

Antidepresszánsok hatása az immunrendszerre

Mára már ismert tény, hogy az endokrin-, az immun- és az idegrendszer funkcionálisan kapcsolatban áll, működésük összehangolt, tudományos alapjai bizonyítottak. Azon kutatások, amelyek szerint a hipotalamusz és a hipofízis fontos szerepet játszik egyes stresszhormonok (főként a glükokortikoidok) szekréciójának szabályozásában, szintén alátámasztják. Ezen kapcsolatok által olyan mechanizmusok biztosítottak, amellyel az immunrendszer aktivitását az idegrendszer közvetlenül is befolyásolhatja az immunsejtek adenoreceptorainak aktiválásával. Az immunrendszer szerkezetét tekintve autoregulált, mivel a különböző immunfunkciók jelentős része az immunsejteket érintik, és az antigének ellen kiváltott immunválaszhoz sincs szükség az agy jelentős befolyásához. Ennek ellenére az agynak nagy szerepe lehet az immunfunkciók modulálásában.

Továbbá ismert tény, hogy az immunrendszer zavart szenvedhet olyan pszichiátriai rendellenességekben szenvedő páciensek esetén, mint például a depresszió, a skizofrénia, vagy szorongásos betegek. Épp ezért fontos az ideg –, immun és endokrin rendszer kölcsönhatásának megismerése számottevő pszichiátriai betegség patogenezisének megértéséhez, mint a depresszió. Egyes tanulmányok kimutatták, hogy az agyban a gyulladáskeltő citkoinek koncentrációjának növekedése hozzájárulhat depressziós tünetegyüttes kialakulásához. Interleukin (IL-) 1 (és rokon citokinek) beadását követően megfigyelhető tünetek az anhedónia, az étvágytalanság, az alvászavar, a libidóvesztés és az ingerlékenység voltak.

Ezen megfigyelések alapján a súlyos depresszió egyfajta pszichoneuroimmunológiai betegségnek tekinthető, az antidepresszánsok terápiás hatásukat pedig a pro-inflammatorikus citokinek hatásainak csökkentésével érik el. Patkányokon végzett kísérletekben lipopoliszacharid adagolása testsúly és táplálékfogyasztás csökkenést, valamint szacharin ízű víz fogyasztásának a csökkenését idézték elő. Ezen tünetek bizonyítottan visszafordíthatók triciklikus antidepresszánsokkal (például: desipramin) folytatott kezeléssel, de például venlafaxinnal vagy SSRI-vel nem tudjuk ezt a hatást elérni. Jelentleg nem tisztázott, hogy a depressziós tünetekre (táplálékfelvétel és testsúly) gyakorolt hatása a triciklikus antidepresszánsoknak a tumor nekrózis faktor rendszerre (TNF) kifejtett hatásával kapcsolatban áll-e. Azonban a desipramin mind az interleukin-1, mint a TNF szekrécióját csökkenti lipopoliszachariddal történő kezelést követően. Ehhez hasonló hatást sem a paroxetinnel sem a venlafaxinnal nem értek el. Mindazonáltal azon mechanizmusok, melyek folytán a triciklikus antidepresszánsok gátolják a citokinek felszabadulását, máig rejtve maradtak. Tehát az ép patkányokon végzett kísérletek alapján a triciklikus antidepresszánsok hatása különbözik a SSRI-k hatásától. Viszont egyes patkánymodelleken (olfactory rat model of depression) kimutatták, hogy a megemelkedett akut fázisú fehérjereakciókat hasonlóképp mérsékli mind a triciklusos antidepresszánsok, mind az SSRI-k. Bár az elmúlt évtizedekben kiemelkedő bizonyítékokat fedeztek fel azzal kapcsolatban, hogy a depresszió hátterében az immunműködés zavara állhat, továbbra is ellentmondásosak a bekövetkező gyulladásos folyamatok és a kóros elváltozások közötti ok-okozat összefüggések. (Leonard, 2001)

Kapcsolat a máj encephalophatia és a depresszió között

Máj encephalopathia egy gyakori, legyengítő komplikációja a máj cirrózisnak. Ezt a súlyos betegséget „agy-diszfunkciónak” is nevezik, amely a máj elégtelensége és/vagy a portó szisztémás sönt okozza. A Máj encephalopathia magába foglal egy széles tartományú pszicho motoros és pszichiátriai tünet együttest: alvás/ébrenlét ciklus zavar, személyiségváltozás és koma egyaránt előfordulhat. A cirrhotikus betegeknek a 20-40 %-a valamikor a betegsége során máj encephalopathia alakul ki. A máj encephalopathiának a kialakulását jelképezi a rossz korjóslat alacsony gyógyulási arányokkal, amely pszichésen is tovább rontja a gyógyulási esélyeit és ezáltal az életminőséget. A fent említett mechanizmusokon kívül, a szisztémás gyulladás és az ahhoz kapcsolódó felülfertőzések, a legnagyobb hajtóerők a máj encephalopathia kialakulásában.

Máj-encephalopathia és a depresszió között számos klinikai összefüggés rejlik, mint például a kognitív romlás és a pszicho motoros retardáció, amelyek gyakran érint máj betegségben szenvedő egyéneket. Az említett állapotok kor jóslata nem túl kedvezők; magas a halálozási rátájuk és nagy mértékben rontják az életminőséget, amely tovább rontja az érintett egészségi állapotát mind pszichésen és fizikálisan is. A depresszió gyakran kéz a kézben jár krónikus betegségekkel és újabb kutatások kiemelték, hogy a depresszió előfordulása magas (18-58%) cirrhotikus betegekben, miszerint több mint a fele a cirrhotikus betegeknek jóeséllyel depresszióban szenved, míg az általános populációnak csupán a 10%-a minősül depresszióban szenvedőnek. Depresszióban szenvedő cirrhotikus betegeknek magasabb a halálozási rátája és máj transzplantáció elött jelentkező depresszió csökkenti a máj transzplantáció utáni gyógyulási esélyeket. A depresszió és a máj betegség súlyossága közötti kapcsolat nagyon komplex és néhány kutatás pozitív összefüggésre utal, míg némelyik éppen az ellenkezőt vallja. Máj-encephalopathia és a depresszió közötti összefüggésekből adódóan nehéz a konkrét diagnózist felállítani, mivel két különböző betegségről van szó mégis sok az átfedő tünetegyüttes, mint például a szisztémás gyulladás egészbiztosan egy közreműködő faktor mindkettő betegség kialakulásához. A máj encephalopathiának és a depressziónak a tüneti átfedéseit a 2. ábra illusztrálja.