Endokrin diszruptorok az autizmus hátterében

A világ népességének egyre növekvő hányadát érinti az ASD (Autism Spectrum Disorder), azaz autizmus, amely az idegrendszert befolyásoló fejlődési rendellenesség. A betegség oka még ma sem teljesen tisztázott. Az egyik lehetséges magyarázat a környezetben megtalálható ED-k, vagyis endokrin diszruptorok károsító hatásai. Ezek az anyagok ugyanis a hormonális rendszerbe avatkoznak be, ezzel károsítva a test természetes folyamatait, működését.

1. Érzékenység a magzati fejlődés során

2. Genetikai háttér

3. Endokrin diszruptorok

   1. Általános leírás

   2. Biszfenol-A (BPA)

   3. Ftalátok

   4. Perfluorát vegyületek (PFA)

   5. Triklozán

   6. Valproinsav (VPA)

   7. Szója

   8. Nehézfémek

4. Endokrin diszruptorok keveréke

5. Különbség a nemek között

6. Jövő lehetőségei

7. Irodalmi jegyzék

   Érzékenység a magzati fejlődés során

Az endokrin diszruptorok hatása már a terhesség alatt, a növekedés során is megfigyelhető, melynek bizonyítására számos kutatás indult, a fejlődésre gyakorolt befolyásukat illetően. A magzat szempontjából lényeges ezen kritikus időszak alatti kontamináció megléte vagy hiánya az említett anyagokkal.

Itt fontos azt is kiemelni, hogy a fejlődő szervezet sokkal inkább ki vannak téve a diszruptorok behatásainak mint a felnőtteké, hiszen ebben az időszakban az anyagok egy része könnyen keresztüljut a placentán, majd a gyermek vérkeringésébe bekerülve a fejletlen agy-ér gátnak köszönhetően képesek befolyásolni a normál idegrendszer növekedését, kiterjedését és a mielinizáció folyamatát is.

Továbbá a növekedés ezen időszakában még számos citokróm P450 enzim szintje alacsony, amik a környezetből bekerülő kemikáliák, gyógyszerek metabolizmusában vesznek részt. (1)

Genetikai háttér

2011-ben Hallmayer és csapata megállapították, hogy az autizmus kialakulásának oka mindössze 38%-ban genetikai eredetű. A magzati élet során a káros gén-környezet hatások bizonyítottan befolyásolják az agy későbbi gén expresszióját. Ezek a változások epigenetikusak, vagyis a DNS szekvenciájának megváltozása nélkül hatnak a génszabályozásra. (2)

Endokrin diszruptorok

Általános leírás

Közel 800 kemikália ismert, mely befolyásolja az endokrin rendszer működését. Ezeknek a vegyi anyagoknak csupán kis részét vizsgálták meg, ma már az egészség potenciális veszélyének tekintik. Ezen kemikáliák egy része képes az endokrin hormonok működését utánozva, azok hatását akadályozni. A környezetben számos helyen érintkezhetünk a károsító anyagokkal. Ugyanis ezek jelentős része olyan anyagokba épülve találhatók melyekkel napi szinten érintkezünk. Többek között például az élelmiszerben, tüzelőanyagokban, kozmetikumokban, de még a levegőben is nagy mennyiségben jelen vannak. Ide tartoznak a biszfenol-A (BPA) és szerkezeti analógjai (például BFS, BPF), ftalátok, brómozott égésgátlók, perfluorát vegyületek, aromás policiklusos szénhidrogének, diklór-difenil triklór-etán (DDT), poliklórozott bifenilek (PCB) és egyes nehézfémek is. (3)

(4) (5)

Biszfenol-A (BPA)

A biszfenol-A műanyagok és epoxi gyanta gyártásához használt szintetikus anyag. A szervezetbe bevitt BPA nagy mennyiségben kimutatható a vizeletből glükuronidokhoz és szulfátokhoz kapcsolódva.

• Emellett bizonyítottan van ösztrogén tulajdonsága; az ösztrodiol agonistájaként a nukleáris ösztrogén £ és β receptorokhoz kötődik. In vitro kísérletekben igazolták, hogy az androgén-ösztrogén koncentrációt is képes befolyásolni úgy, hogy a gonadális hormonok szintéziséhez szükséges kulcs enzimeket gátolja.

Szintén bizonyították, hogy a biszfenol-A a TSH (Pajzsmirigy Serkentő Hormon) és a T4 (Thyroxin) hormonok szintjét is csökkenti. A pajzsmirigy hormonok fontos szerepet játszanak a normál idegrendszeri fejlődésben, így ezek alacsony koncentrációja a várandósság alatt megnöveli a kialakulásának kockázatát. Úgy találták, hogy a terhes anyák tiroxin (T4) hormon szintjének csökkenésével együtt a TSH hormon mennyisége is visszaesett ezen szülők fiú gyermekeiben, de a lányaiban nem láttak ilyen összefüggést. (6)

Ftalátok

A ftalátok a fogyasztási cikkek nagy részében megtalálható, így a különböző műanyagokban és gyógyszerekben is. Ezek az anyagok a placentán könnyen keresztüljutnak, így a fejlődő magzat is ki van téve a hatásainak. A ftalátok gátolják az angrogének, pajzsmirigy hormonok és a glükokortikoidok mechanizmusát és metabolizmusát, sőt akadnak olyanok is, amik androgén ellenes hatásúak és csökkentik a tesztoszteron szintjét. A BPA-hoz hasonlóan ezeknek az anyagok is képesek a tiroxin és T3 koncentrációjának visszaesését előidézni úgy, hogy a trijód-tironin antagonistájaként a béta receptorokhoz kötődik, így a sejt kevesebb T3-t képes megkötni. Ezeken kívül a ftalátok képesek a magzatban oxidatív stresszt okozni, ami szintén kiváltó okként szerepelhet az autizmus kialakulásában. (7)(8)

Perfluorát vegyületek (PFA)

Epidemiológiai vizsgálatokban a PFOA és PFOS expozíciók összefüggenek az alacsonyabb teljes DNS-citozin-metilezéssel és a koleszterin metabolizmusában részt vevő gének expressziójának változásaival. Ezen felül gátolja a 11-β-hidroxiszteroid dehidrogenáz-2-t, hogy növelje a glükokortikoid koncentrációját, ami befolyásolja a növekedést és az agy fejlődését. Utóbbit rágcsálókkal végzett kutatásokkal bizonyították. (9)

Triklozán

A triklozán megzavarja a gonádok, valamint a pajzsmirigy homeosztázisát. Rágcsálókon végzett kutatás bizonyítja, hogy csökkenti a tiroxin koncentrációt, mind a magzatban, mind az anyában. Ezt a hatást a nukleáris receptorok aktiválása révén éri el, a máj tiroxin katabolizmusának fokozásával. Ezek a receptorok képesek közvetlenül kapcsolódni a DNS-hez és szabályozni a szomszédos gének expresszióját, ezért a transzkripciós faktorok közé sorolhatjuk őket. (10)

Valproinsav (VPA)

A valproinsavat kezdetben epilepszia, bipoláris zavar, depresszió és migrén kezelésére alkalmazták. Hatásmechanizmusa azon alapul, hogy a képes gátolni a hiszton deacetilázok tevékenységét, így a hisztonok jobban acetilálódnak, ezzel együtt pedig megnő egyes génekről a transzkripció mértéke. Későbbi vizsgálatok során kiderült, hogy ha a terhesség időszaka alatt valproinsavat szedték az édesanyák, az megnövelte az autizmus kialakulásának kockázatát. (Christensen és munkatársai, 2013).

Szója

Bizonyított, hogy egyes gyógyszerek mellett bizonyos élelmiszerek, például a szója, hormonális vagy endokrin rendszert károsító hatással is bírnak. Ennek az a magyarázata, hogy a szója fitoösztrogéneket tartalmaz. (a)

Nehézfémek

A széles körű környezetszennyezés miatt, nehézfémek esetében (Ólom, Kadmium, Arzén, Higany) meglehetősen nehéz elkerülni a kontaminációt. Egy autizmus tüneteinek súlyosságát vizsgáló tanulmány szerint, jelentős összefüggés van az autizmus súlyossága és a test fémekkel való terheltsége között. Ez a megfigyelés komoly megerősítést kapott amikor autista betegeken kelát kezelést alkalmaztak nehézfémek testből való eltávolítására és ez minden kezelt emberen pozitív hatást váltott ki, vagyis javult az állapotuk. Számos autizmusban szenvedő gyermeknél és édesanyjánál megfigyelték, hogy alacsony glutation tartalommal rendelkeznek. A glutation egy olyan molekula mely hozzátapad a káros fémekhez és így ürülni tudnak a szervezetből. Így egyértelműen kimutatható miért van magas nehézfém koncentráció az autizmusban szenvedő gyermekeknél.

• (11)(12)

Endokrin diszruptorok keveréke

Noha az epidemiológiai vizsgálatok többsége egy adott endokrin diszruptornak (például a biszfenol-A-nak) és az ASD-nek az összefüggésére összpontosított, ez a mindennapok során sokkal inkább több anyagnak az együttes hatására vezethető vissza. (Braun et al., 2016). A különféle anyagok külön-külön sokszor nem fejtik ki azt a hatást, ami autizmushoz vezethet. Ezért olyan állatkísérleteket kell kidolgozni, amelyek figyelembe veszik az ED-ok keverékével való kitettséget, utánozva egy adott helyen vagy időpontban a tényleges expozíciót. Az egyik ilyen tanulmány, amely a rágcsálók anyai kitettségének hatását vizsgálta a vemhesség alatt, és egészen az elválasztásig, négy ED (atrazin, perfluor-oktánsav, BPA és 2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-p-dioxin) együttes használatán alapult. Egy másik kísérletben, ahol csak egyetlen kemikáliát használtak, eltérő hatásokat tapasztaltak a viselkedésben, mint az keverék használatakor, az előző kísérletben (Sobolewski et al., 2014). A kísérletek során beszámoltak nemtől függő hatásokról is, az anyai expozíció eltérően hatott a hímek és nőstények viselkedésére. A hímek általában érzékenyebben reagáltak mind az ED-keverékekre, mind külön-külön az egyes ED-okra. A környezeti ágensekkel szembeni eltérő reakció biokémiai, fiziológiai és neurológiai mechanizmusainak azonosítása utalást adhat a hímek és nőstények eltérő érzékenységére az autizmusra jellemző viselkedésformák iránt.

Több tanulmány is beszámolt az ED-keverékek nemenként eltérő hatásáról. Ebben a kísérletben nőstény patkányoknak adtak ED-keveréket, a 7.vemhességi naptól az elválasztásig. A születés után, a patkány agyában megváltozott egyes gének expressziója. (Lichtensteiger et al., 2015). A génexpressziós változások a glutamerg szinapszisok komponenseivel, valamint a glutamerg és a GABAerg neuronok vándorlásával és útkeresésével voltak kapcsolatosak. Ezek a változások a szinaptikus aktivitás serkentő-gátló egyensúlyának felborulásával járnak, ami jellemző az autizmusra. (Gogolla et al., 2009; Hussman, 2001; Rubenstein és Merzenich, 2003).

• Különbség a nemek között

Az autizmus spektrumzavar körülbelül 4,5-szer gyakrabban fordul elő férfiakban, mint nőkben. Ez a nagyobb érintettség azt sugallja, hogy a nemi hormonok szerepet játszhatnak a betegség kialakulásában. Az autizmus “szélsőséges férfi agy” elmélete szerint a túlzott születés előtti androgén hormonoknak való kitettség szerepet játszik a betegség kialakulásában. Ezt a feltételezést az is alátámasztja, hogy az amnion folyadék megemelkedett tesztoszteron szintje a rossz társadalmi kapcsolatokkal és a korlátozott érdeklődési körök kialakulásával társul a kitett gyermekben. A Baron- Cohen csoport további tanulmányai szerint a magasabb magzati (de nem születés utáni) tesztoszteron szintet társítják a különféle autistákra jellemző tulajdonságokkal, ideértve a szemkontaktus csökkent gyakoriságát 12 hónapos korban, a csökkent szókincsméretet 18-24 hónapos korban, a csökkent empátia hányadot ezzel együtt megnőtt rendszerező hányadot 96 hónapos korig. Ráadásul egyes endokrin betegségekről szóló tanulmányok, amelyek nőkben megemelkedett tesztoszteron szinttel járnak, pl. veleszületett mellékvese hiperplázia és policisztás petefészek szindróma, magasabb előfordulási gyakoriságot találtak az autisztikus vonásokban az érintett nők lány gyermekein. Ez megerősíti azt, hogy a tesztoszteronnal való magasabb magzati expozíció összefüggésben áll az autizmussal. (Egyes tanulmányok viszont (Park et al., 2017), olyan csecsemők köldökzsinór vérében vizsgálták az androgén hormon szintet, akiknek az idősebb testvérüket autizmussal diagnosztizálták, és nem találtak összefüggést.)

Sarachana et al.(2011) vizsgálatai szerint magyarázatot kínál a megemelkedett tesztoszteron szintre, valamint a férfiak eltérő ASD érintettségére. Ez a tanulmány bebizonyította az androgén (konkrétan a dihidrotestoszteron) és az ösztrogén (béta-ösztradiol) ellentétes hatásait a RORA expressziójára, amely csökkent expressziót mutatott két limfoblaszt sejtvonalban, amelyek autista emberek agyszövetéből származtak. (Hu et al., 2009; Nguyen et al., 2010). A RORA egy magreceptor, transzkripciós faktor. (RORA= Retinoic acid receptor Releated Orphan Receptor Alpha). Endogén ligandjaik A-vitamin (retinol) származékok: all-transz retinsav( retinoic acid).

Azt is megfigyelték, hogy a dihidrotesztoszteron csökkentette, míg az ösztradiol növelte a RORA expresszióját SH-SY5Y neuroblastoma sejtekben, egy idegsejt modellben (Sarachana et al., 2011). Kimutatták továbbá, hogy a RORA szabályozza az aromatáz expresszióját, amelynek mennyisége erősen korrelált (r2 = 0,91) a RORA-val az agyszövetekben. . Ezek a megfigyelések együttesen magyarázhatják az autizmushoz kapcsolódó magasabb tesztoszteronszintet, mivel az alacsonyabb aromatázszint várhatóan a szubsztrát-tesztoszteron felhalmozódásához vezet, ami tovább gátolhatja a RORA expresszióját, ezáltal súlyosbítva a RORA-hiányt. Mivel kimutatták, hogy az ösztradiol növeli a RORA expressziót, a nőkben az ösztradiol magasabb szintje védelmet nyújthat a RORA hiányt okozó körülmények ellen, csökkentve ezzel a nők érzékenységét az ASD iránt. A nemi hormonok RORA expresszióra gyakorolt hatása tehát hozzájárulhat ahhoz, hogy a két nemben eltérő az autizmus előfordulásának gyakorisága. Ezenkívül a RORA transzkripciós célpontjainak genomszintű elemzése több mint 2500 olyan gént tárt fel, amelyek potenciálisan a RORA által szabályozottak, ideértve több mint 400 autizmuskockázati gént, amelyeket a genetika és a funkcionális elemzés azonosított (Sarachana és Hu, 2013). Ezen megállapításokból arra lehet következtetni, hogy RORA expressziójának a hormonokkal vagy hormonszerű anyagokkal, például ED-kal történő megzavarása megszünteti az autizmushoz vezető gének transzkripciójának gátlását, tehát nő a transzkripció.(HU,2012). Mivel a RORA expresszálódik az ember születése előtt (a fogantatás utáni 12-37. héttől) a frontális kéregben és a kisagyban, lehetővé teszi hogy az ED-ok , valamint az endogén hormonok normálistól eltérő szintje megzavarják ezeket a géneket. (Hu et al., 2015).

A terhes nők amnion folyadékából kimutatott tesztoszteronon és ösztadiolon kívüli más szteroid hormonok például progeszteron, 17a-hidroxi-progeszteron, androstenedion és kortizol, megemelkedett szintje összefüggött a gyermekeikben az autizmussal. (Baron-Cohen et al., 2014). Ez a megállapítás azt sugallja, hogy az általánosan megemelkedett magzati szteroidogén aktivitás az autizmushoz kapcsolódik. Az alacsonyabb pajzsmirigy stimuláló hormon (TSH) válasz szintén korrelált a fiúk autizmusával (Singh és mtsai., 2017; Tareen és Kamboj, 2012). Ez a megfigyelés jelentős, mivel a TSH, mint a nemi hormonok, szintén nélkülözhetetlen az agy fejlődéséhez (Howdeshell, 2002; Zoeller és Rovet, 2004), és az ED-ok ismert célpontja (Miller és mtsai., 2009). Tény , hogy a születés előtti biszfenol A (BPA) koncentrációk az anyai szérumbam a késői terhességben megmutatták, hogy együtt járnak az alacsony TSH szinttel az újszükött lányokban, de a fiúkban nem. (Romano et al., 2015).

A fejlődés során az agyat endogén hormonális hatások érik - mind a saját fejlődő ivarmirigyei, mind az anya által -, melyek fontos szerepet játszanak annak fejlődésében és szexuális dimorfizmusában is. Ezek a hatások tartósak, felnőtt korban is megmaradnak és a két nemben eltérő viselkedést hoznak létre. Azok a pontos folyamatok, amelyek által a nemi hormonok befolyásolják az agy szexuálisan dimorf fejlődését, még nem tisztázottak.

Jövő lehetőségei

• Annak ellenére, hogy korreláció tapasztalható az ED-ok születés előtti expozíciója, és az autizmus között, jórészt ismeretlen az a mechanizmus, amelyen keresztül ez az állapot létrejön. Ennek a mechanizmusnak a tisztázására szolgáló egyik lehetséges megközelítés, hogy megvizsgáljuk az ED-ok által okozott génexpresszió változásokat állati és sejtes modelleken egyaránt, és megnézzük, hogy azoknak a géneknek az expressziója változott-e meg, amelyek kapcsolatban állnak az autizmussal.

Irodalmi jegyzék

1, Endocrine Disruptors and Autism Spectrum Disorder in Pregnancy: A Review and Evaluation of the Quality of the Epidemiological Evidence

• Authors: Salvador Marí-Bauset, Carolina Donat-Vargas, Agustín Llópis-González, Amelia Marí-Sanchis, Isabel Peraita-Costa, Juan Llopis-Morales, and María Morales-Suárez-Varela https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6306747/?fbclid=IwAR2Kn3ppIG_aukpA0xfKXIlJjTbxAk45z_wch-gJSySO9D-g4InoIX9mamM

2,Endocrine Disruptors and Autism Spectrum Disorder in Pregnancy: A Review and Evaluation of the Quality of the Epidemiological Evidence https://www.researchgate.net/publication/329144265_Endocrine_Disruptors_and_Autism_Spectrum_Disorder_in_Pregnancy_A_Review_and_Evaluation_of_the_Quality_of_the_Epidemiological_Evidence

3,Endocrine Disruptors and Autism Spectrum Disorder in Pregnancy: A Review and Evaluation of the Quality of the Epidemiological Evidence https://www.researchgate.net/publication/329144265_Endocrine_Disruptors_and_Autism_Spectrum_Disorder_in_Pregnancy_A_Review_and_Evaluation_of_the_Quality_of_the_Epidemiological_Evidence

4,Chemical groups and subgroups of substances with endocrine disrupting potencial (Brouwers et al.,2009). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6306747/table/children-05-00157-t001/?report=objectonly

5,https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5322271/table/T1/

6, Early Life Exposure to Endocrine Disrupting Chemicals and Childhood Obesity and Neurodevelopment Joseph M. Braun https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5322271/

7,Plasma Phthalate and Bisphenol A Levels and Oxidant-Antioxidant Status in Autistic Children https://www.researchgate.net/publication/297672688_Plasma_Phthalate_and_Bisphenol_A_Levels_and_Oxidant-Antioxidant_Status_in_Autistic_Children?fbclid=IwAR31DS98pd6cWWb4hb8ob22K2aLrpTsPaeTalQAYGxYrc3ItZ_-NcZsIjdI

8, Early Life Exposure to Endocrine Disrupting Chemicals and Childhood Obesity and Neurodevelopment Joseph M. Braun https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5322271/

9,Early Life Exposure to Endocrine Disrupting Chemicals and Childhood Obesity and Neurodevelopment Joseph M. Braun https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5322271/

10,Early Life Exposure to Endocrine Disrupting Chemicals and Childhood Obesity and Neurodevelopment Joseph M. Braun https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5322271/

11,

12, Are endocrine disrupting compounds environmental risk factors for autism spectrum disorder? Amer Moosa, Henry Shu, Tewarit Sarachana, and Valerie W. Hu https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5913002/?fbclid=IwAR15ozXLs05UMeGDVWaN2PFAj5-NBzaWDdhgdXC7dRM2aXXLckuR857IV_I#R94

13, Heavy Metals and Trace Elements in Hair and Urine of a Sample of Arab Children with Autistic Spectrum Disorder Eleonor BLAUROCK-BUSCH, Omnia R. AMIN, and Thanaa RABAH https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3391939/

14, Levels of heavy metal and trace element among children with Autism spectrum disorders. Adel Almogren, Zahid Shakoor, Abdulkareem Almomen, Rana M.W. Hasanato https://www.biomedres.info/biomedical-research/levels-of-heavy-metal-and-trace-element-among-children-with-autismspectrum-disorders.pdf