Endokrin diszruptorok az autizmus hátterében

A világ népességének egyre növekvő hányadát érinti az ASD (Autism Spectrum Disorder), azaz autizmus, amely az idegrendszert befolyásoló fejlődési rendellenesség. A betegség oka még ma sem teljesen tisztázott. Az egyik lehetséges magyarázat a környezetben megtalálható ED-k, vagyis endokrin diszruptorok károsító hatásai. Ezek az anyagok ugyanis a hormonális rendszerbe avatkoznak be, ezzel károsítva a test természetes folyamatait, működését.

1. Érzékenység a magzati fejlődés során

2. Genetikai háttér

3. Epigenitikus hatások

4. Endokrin diszruptorok

   1. Általános leírás

   2. Biszfenol-A (BPA)

   3. Ftalátok

   4. Perfluorát vegyületek (PFA)

   5. Triklozán

   6. Valproinsav (VPA)

   7. Szója

   8. Policiklikus aromás szénhidrogének

   9. Endorkin disztruptorok keverékének hatásai

5. Különbség a nemek közt

   1. Tesztoszteron
   2. A RORA szerepe
   3. Szteroid hormonok
6. Különbség a nemek között

7. Jövő lehetőségei

8. Irodalmi jegyzék

Érzékenység a magzati fejlődés során<<Anchor(erzekenyseg_a_magzat_fejl)>>

Az endokrin diszruptorok hatása már a terhesség alatt, a növekedés során is megfigyelhető, melynek bizonyítására számos kutatás indult, a fejlődésre gyakorolt befolyásukat illetően. A magzat szempontjából lényeges ezen kritikus időszak alatti kontamináció megléte vagy hiánya az említett anyagokkal (Gore és mtsai, 2014).

Itt fontos azt is kiemelni, hogy a fejlődő szervezet sokkal inkább ki vannak téve a diszruptorok behatásainak mint a felnőtteké, hiszen ebben az időszakban az anyagok egy része könnyen keresztüljut a placentán, majd a gyermek vérkeringésébe bekerülve a fejletlen agy-ér gátnak köszönhetően képesek befolyásolni a normál idegrendszer növekedését, kiterjedését és a mielinizáció folyamatát is. (Adinolfi, 1985; Chevrier és mtsai, 2014)

Továbbá a növekedés ezen időszakában még számos citokróm P450 enzim szintje alacsony, amik a környezetből bekerülő kemikáliák, gyógyszerek metabolizmusában vesznek részt (Hakkola és mtsai, 1998) (1)

Genetikai háttér<<Anchor(genetikai_hatter)>>

2011-ben Hallmayer és csapata megállapították, hogy az autizmus kialakulásának oka mindössze 38%-ban genetikai eredetű. A magzati élet során a káros gén-környezet hatások bizonyítottan befolyásolják az agy későbbi gén expresszióját. Ezek a változások epigenetikusak, vagyis a DNS szekvenciájának megváltozása nélkül hatnak a génszabályozásra. (2)

Epigenetikus Háttér<<Anchor(epigenetikus_hatter)>>

Az endokrin diszruptorok nem csak az adott anyagoknak kitett egyénekre fejthetnek ki hatást, hanem epigenetikus hatásaik révén öröklődő változásokat okozhatnak. Ide tartozik például a DNS metilezése (a DNS metiltranszferázok végzik), a hisztonok módosításai, a kromatin átalakításai. Ezek a hatások módosítják a DNS hozzáférhetőségét a transzkripciós faktorok számára (aktivátor, represszor), melynek eredményeként a gének expressziója megváltozik, és ez a fenotípusban is megjelenhet. A mikro RNS transzkripcióját is módosíthatják, amelyek pedig más génekről átírt mRNS-ekről akadályozzák meg a transzlációt. (Allis és mtsai., 2006; Kaminsky és munkatársai, 2006).

Egy vizsgálatban, ahol egereket használtak, a Biszfenol-A expozíciója a terhesség alatt egészen az F3 generációig negatívan befolyásolta a szociális viselkedést. (Wolstenholme és mtsai., 2013). A magatartásban tapasztalható eltérésekért a fejlődő agyban indukált génkifejeződésbeli változások lehetnek felelősek. A BPA környezeti szempontból releváns alacsony dózisai ivarspecifikus, dózisfüggő és agyi régió-specifikus expressziós változásokat indítottak el azokban a génekben, amelyek az ösztrogén receptorokat, valamint a DNS- metiltranszferázokat kódolják. Ez utóbbi enzim közvetlenül felelős az epigenetikus módosításokért (azaz a DNS metilezéséért) (Kundakovic és mtsai., 2013).

Endokrin diszruptorok<<Anchor(endorkin_disztruptorok)>>

Általános leírás<<Anchor(altalanos_leiras)>>

Közel 800 kemikália ismert, mely befolyásolja az endokrin rendszer működését. Ezeknek a vegyi anyagoknak csupán kis részét vizsgálták meg, ma már az egészség potenciális veszélyének tekintik. (Birnbaum, 2013) Ezen kemikáliák egy része képes az endokrin hormonok működését utánozva, azok hatását akadályozni. A környezetben számos helyen érintkezhetünk a károsító anyagokkal. Ugyanis ezek jelentős része olyan anyagokba épülve találhatók melyekkel napi szinten érintkezünk. Többek között például az élelmiszerben, tüzelőanyagokban, kozmetikumokban, de még a levegőben is nagy mennyiségben jelen vannak. Ide tartoznak a biszfenol-A (BPA) és szerkezeti analógjai (például BFS, BPF), ftalátok, brómozott égésgátlók, perfluorát vegyületek, aromás policiklusos szénhidrogének, diklór-difenil triklór-etán (DDT), poliklórozott bifenilek (PCB) és egyes nehézfémek is.(de Cock és mtsai, 2012)(3)

(4) (5)

Biszfenol-A (BPA)<<Anchor(biszfenol-a)>>

A biszfenol-A műanyagok és epoxi gyanta gyártásához használt szintetikus anyag (Joseph, 2016). A szervezetbe bevitt BPA nagy mennyiségben kimutatható a vizeletből glükuronidokhoz és szulfátokhoz kapcsolódva (Thayer, 2015).

• Emellett bizonyítottan van ösztrogén tulajdonsága (Dodds és Lawson, 1936); az ösztrodiol agonistájaként a nukleáris ösztrogén £ és β receptorokhoz kötődik (Miligan és mtsai, 1998). In vitro kísérletekben igazolták, hogy az androgén-ösztrogén koncentrációt is képes befolyásolni úgy, hogy a gonadális hormonok szintéziséhez szükséges kulcs enzimeket gátolja (Zhang és mtsai, 2011).

Szintén bizonyították, hogy a biszfenol-A a TSH (Pajzsmirigy Serkentő Hormon) és a T4 (Thyroxin) hormonok szintjét is csökkenti (Chevrier és mtsai, 2013). A pajzsmirigy hormonok fontos szerepet játszanak a normál idegrendszeri fejlődésben, így ezek alacsony koncentrációja a várandósság alatt a képalkotásbeli, a vizuomotoros és a motoros képességek hiányában fognak jelentkezni. A születést követően pedig a nyelvtanulás, finommotoros képességek, figyelem és memória zavarát okozhatják (Rovet és mtsai, 1992). Úgy találták, hogy a terhes anyák tiroxin (T4) hormon szintjének csökkenésével együtt a TSH hormon mennyisége is visszaesett ezen szülők fiú gyermekeiben, de a lányaiban nem láttak ilyen összefüggést (Chevrier és mtsai, 2013). (6)

Ftalátok<<Anchor(ftalatok)>>

A ftalátok a fogyasztási cikkek nagy részében megtalálható, így a különböző műanyagokban és gyógyszerekben is.

Ezek az anyagok a placentán könnyen keresztüljutnak, így a fejlődő magzat is ki van téve a hatásainak (Singh és mtsai, 1975).

A ftalátok gátolják az angrogének, pajzsmirigy hormonok és a glükokortikoidok mechanizmusát és metabolizmusát, sőt akadnak olyanok is, amik androgén ellenes hatásúak és csökkentik a tesztoszteron szintjét (Joseph, 2016; Hannas és mtsai, 2011).

A BPA-hoz hasonlóan ezeknek az anyagok is képesek a tiroxin és T3 koncentrációjának visszaesését előidézni úgy, hogy a trijód-tironin antagonistájaként a béta receptorokhoz kötődik (Ghisari és mtsai, 2009), így a sejt kevesebb T3-t képes megkötni (Shimada és Yamauchi, 2004).

Ezeken kívül a ftalátok képesek a magzatban oxidatív stresszt okozni, ami szintén kiváltó okként szerepelhet az autizmus kialakulásában (Yorbik és mtsai, 2002). (7)(8)

Perfluorát vegyületek (PFA)<<Anchor(perfluorat_vegyuletek)>>

Epidemiológiai vizsgálatokban a PFOA és PFOS expozíciók összefüggenek az alacsonyabb teljes DNS-citozin-metilezéssel és a koleszterin metabolizmusában részt vevő gének expressziójának változásaival (Fletcher és mtsai, 2013, Guerrerro-Preston és mtsai 2010). Ezen felül gátolja a 11-β-hidroxiszteroid dehidrogenáz-2-t, hogy növelje a glükokortikoid koncentrációját, ami befolyásolja a növekedést és az agy fejlődését. Utóbbit rágcsálókkal végzett kutatásokkal bizonyították. (Je és mtsai,2014) (9)

Triklozán<<Anchor(triklozan)>>

A triklozán megzavarja a gonádok, valamint a pajzsmirigy homeosztázisát.(Kumar és mtsai,2008, Adam ás mtsai 2009) Rágcsálókon végzett kutatás bizonyítja, hogy csökkenti a tiroxin koncentrációt, mind a magzatban, mind az anyában.(Johnson és mtsai,2016) Ezt a hatást a nukleáris receptorok aktiválása révén éri el, a máj tiroxin katabolizmusának fokozásával.(Paul és mtsai,2013) Ezek a receptorok képesek közvetlenül kapcsolódni a DNS-hez és szabályozni a szomszédos gének expresszióját, ezért a transzkripciós faktorok közé sorolhatjuk őket. (10)

Valproinsav (VPA)<<Anchor(valproinsav)>>

A valproinsavat kezdetben epilepszia, bipoláris zavar, depresszió és migrén kezelésére alkalmazták. Hatásmechanizmusa azon alapul, hogy a képes gátolni a hiszton deacetilázok tevékenységét, így a hisztonok jobban acetilálódnak, ezzel együtt pedig megnő egyes génekről a transzkripció mértéke. Későbbi vizsgálatok során kiderült, hogy ha a terhesség időszaka alatt valproinsavat szedték az édesanyák, az megnövelte az autizmus kialakulásának kockázatát. (Christensen és munkatársai, 2013).

Szója<<Anchor(szoja)>>

Bizonyított, hogy egyes gyógyszerek mellett bizonyos élelmiszerek, például a szója, hormonális vagy endokrin rendszert károsító hatással is bírnak. Ennek az a magyarázata, hogy a szója fitoösztrogéneket tartalmaz. (a)

Policiklusos aromás szénhidrogének<<Anchor(policiklusos_aromas_szenhidrogenek)>>

Egy tanulmány kimutatta, hogy az autizmus gyakrabban fordult elő azokban a gyerekekben, akiknek a nagyanyái a terhesség alatt dohányoztak. (Golding és mtsai, 2017). Mivel a dohányfüstben jelen lévő policiklusos aromás szénhidrogéneket (PAH) endokrin diszruptoroknak tekintik, ez a tanulmány alátámasztja azt az elképzelést, hogy ezen környezeti kemikáliák öröklődő, autizmushoz vezető hatásokat válthatnak ki emberben.

Endokrin diszruptorok keveréke<<Anchor(endorkin_disztruptorok_kevereke)>>

Noha az epidemiológiai vizsgálatok többsége egy adott endokrin diszruptornak (például a biszfenol-A-nak) és az ASD-nek az összefüggésére összpontosított, ez a mindennapok során sokkal inkább több anyagnak az együttes hatására vezethető vissza. (Braun és mtsai., 2016). A különféle kemikáliák külön-külön sokszor nem fejtik ki azt a hatást, ami autizmushoz vezethet. Ezért olyan állatkísérleteket kell kidolgozni, amelyek figyelembe veszik az ED-ok keverékével való kitettséget, utánozva egy adott helyen vagy időpontban a tényleges expozíciót.

Az egyik ilyen tanulmány, a rágcsálók anyai kitettségének hatását vizsgálta a vemhesség alatt, és egészen az elválasztásig. Ez a tanulmány négy ED (atrazin, perfluor-oktánsav, BPA és 2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-p-dioxin) együttes használatán alapult.

Egy másik kísérletben, ahol csak egyetlen kemikáliát használtak, eltérő hatásokat tapasztaltak a viselkedésben, mint a keverék használatakor, az előző kísérletben (Sobolewski és mtsai., 2014). A tanulmányok során beszámoltak nemtől függő hatásokról is. Az anyai expozíció eltérően hatott a hímek és nőstények viselkedésére. A hímek általában érzékenyebben reagáltak mind az ED-keverékekre, mind külön-külön az egyes anyagokra. A környezeti ágensekkel szembeni eltérő reakció biokémiai, fiziológiai és neurológiai mechanizmusainak azonosítása utalást adhat a hímek és nőstények eltérő érzékenységére az autizmusra jellemző viselkedésformák iránt.

• Különbség a nemek között

• Tesztoszteron

• Az autizmus spektrumzavar körülbelül 4,5-szer gyakrabban fordul elő férfiakban, mint nőkben. Ez a nagyobb érintettség azt sugallja, hogy a nemi hormonok befolyásolhatják a betegség kialakulását.
  • Az autizmus “szélsőséges férfi agy” elmélete szerint a túlzott születés előtti androgén hormonoknak való kitettség szerepet játszik a betegség kialakulásában. (Baron-Cohen és mtsai., 2005). Ezt a feltételezést az is alátámasztja, hogy az amnion folyadék megemelkedett tesztoszteron szintje a rossz társadalmi kapcsolatokkal és a korlátozott érdeklődési körök kialakulásával társul a kitett gyermekben.. (Knickmeyer és mtsai., 2005). A Baron- Cohen csoport további tanulmányai szerint a magasabb magzati (de nem születés utáni) (Auyeung és mtsai., 2012) tesztoszteron szintet társítják a különféle autistákra jellemző tulajdonságokkal, ideértve a szemkontaktus csökkent gyakoriságát 12 hónapos korban, (Lutchmaya és mtsai., 2002) a csökkent szókincsméretet 18-24 hónapos korban, (Lutchmaya és mtsai., 2001) az alacsonyabb empátia hányadot ezzel együtt viszont megnőtt rendszerező hányadot 96 hónapos korig. (Auyeung és mtsai., 2006; Chapman és mtsai., 2006).
  • Egyes tanulmányok, melyek olyan betegségeket vizsgáltak, ahol azok a nőkben megemelkedett tesztoszteron szinttel társulnak (pl. veleszületett mellékvese hiperplázia és policisztás petefészek szindróma), magasabb előfordulási gyakoriságot találtak az autisztikus vonásokban az érintett anyák lány gyermekein. (Knickmeyer és mtsai., 2006; Palomba és mtsai., 2012) Ez megerősíti azt, hogy az ezzel a hormonnal való nagyobb magzati kitettség összefüggésben áll az autizmussal.

Rora szerepe<<Anchor(rora_szerepe)>>

• Azt is megfigyelték, hogy a dihidrotesztoszteron csökkentette, míg az ösztradiol növelte a RORA expresszióját SH-SY5Y neuroblastoma sejtekben, egy idegsejt modellben. (Sarachana és mtsai., 2011) Kimutatták továbbá, hogy a RORA szabályozza az aromatáz expresszióját, amelynek mennyisége erősen korrelált (r2 = 0,91) a RORA receptorral az agyszövetekben. Ezek a megfigyelések együttesen magyarázhatják az autizmushoz kapcsolódó magasabb tesztoszteronszintet, mivel az alacsonyabb aromatázszint várhatóan a szubsztrát-tesztoszteron felhalmozódásához vezet, ami tovább gátolhatja a RORA expresszióját, ezáltal súlyosbítva a receptor hiányt. Mivel kimutatták, hogy az ösztradiol növeli a RORA expressziót, a nőkben ennek a hormonnak a magasabb szintje védelmet nyújthat a hiányt okozó körülmények ellen, csökkentve ezzel a nők érzékenységét az ASD iránt. A nemi hormonok RORA expresszióra gyakorolt hatása tehát hozzájárulhat ahhoz, hogy a két nemben eltérő az autizmus előfordulásának gyakorisága. Ezenkívül a RORA transzkripciós célpontjainak genomszintű elemzése több mint 2500 olyan gént tárt fel, amelyek potenciálisan ezen receptor által szabályozott, ideértve több mint 400 autizmuskockázati gént, amelyeket a genetika és a funkcionális elemzés azonosított. Ezen megállapításokból arra lehet következtetni, hogy RORA expressziójának a hormonokkal vagy hormonszerű anyagokkal, - például ED-kal történő megzavarása - megszünteti az autizmushoz vezető gének transzkripciójának gátlását, melyeknek transzkripciója ezáltal nőni fog. (Hu, 2012). Mivel a RORA már az ember megszületése előtt is expresszálódik (a fogantatás utáni 12-37. héttől) a frontális kéregben és a kisagyban, lehetővé teszi, hogy az ED-ok, valamint az endogén hormonok normálistól eltérő szintje megzavarják ezeket a géneket. (Hu és mtsai 2012).

• Szteroid hormonok

• A terhes nők amnion folyadékából kimutatott tesztoszteronon és ösztadiolon kívüli más szteroid hormonok például progeszteron, 17a-hidroxi-progeszteron, androstendion és kortizol megemelkedett szintje összefüggött a gyermekeikben az autizmussal. (Baron-Cohen és mtsai., 2014). Ez a megállapítás azt sugallja, hogy az általánosan megemelkedett magzati szteroidogén aktivitás az autizmushoz kapcsolódik.

Jövő lehetőségei

Annak ellenére, hogy korreláció tapasztalható az ED-ok születés előtti expozíciója, és az autizmus között, jórészt ismeretlen az a mechanizmus, amelyen keresztül ez az állapot létrejön. Ennek a mechanizmusnak a tisztázására szolgáló egyik lehetséges megközelítés, hogy megvizsgáljuk az ED-ok által okozott génexpresszióbeli változásokat állati és sejtes modelleken egyaránt, és megnézzük, hogy azoknak a géneknek az expressziója változott-e meg, amelyek kapcsolatban állnak az autizmussal.

Irodalmi jegyzék

1. Endocrine Disruptors and Autism Spectrum Disorder in Pregnancy: A Review and Evaluation of the Quality of the Epidemiological Evidence
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6306747/?fbclid=IwAR2Kn3ppIG_aukpA0xfKXIlJjTbxAk45z_wch-gJSySO9D-g4InoIX9mamM

2. Endocrine Disruptors and Autism Spectrum Disorder in Pregnancy: A Review and Evaluation of the Quality of the Epidemiological Evidence
   https://www.researchgate.net/publication/329144265_Endocrine_Disruptors_and_Autism_Spectrum_Disorder_in_Pregnancy_A_Review_and_Evaluation_of_the_Quality_of_the_Epidemiological_Evidence

3. Chemical groups and subgroups of substances with endocrine disrupting potencial (Brouwers et al.,2009).
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6306747/table/children-05-00157-t001/?report=objectonly

4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5322271/table/T1/

5. Early Life Exposure to Endocrine Disrupting Chemicals and Childhood Obesity and Neurodevelopment Joseph M. Braun
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5322271/

6. Plasma Phthalate and Bisphenol A Levels and Oxidant-Antioxidant Status in Autistic Children
   https://www.researchgate.net/publication/297672688_Plasma_Phthalate_and_Bisphenol_A_Levels_and_Oxidant-Antioxidant_Status_in_Autistic_Children?fbclid=IwAR31DS98pd6cWWb4hb8ob22K2aLrpTsPaeTalQAYGxYrc3ItZ_-NcZsIjdI

7. Are endocrine disrupting compounds environmental risk factors for autism spectrum disorder? Amer Moosa, Henry Shu, Tewarit Sarachana, and Valerie W. Hu
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5913002/?fbclid=IwAR15ozXLs05UMeGDVWaN2PFAj5-NBzaWDdhgdXC7dRM2aXXLckuR857IV_I#R94

8. Heavy Metals and Trace Elements in Hair and Urine of a Sample of Arab Children with Autistic Spectrum Disorder Eleonor BLAUROCK-BUSCH, Omnia R. AMIN, and Thanaa RABAH
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3391939/

9. Levels of heavy metal and trace element among children with Autism spectrum disorders. Adel Almogren, Zahid Shakoor, Abdulkareem Almomen, Rana M.W. Hasanato
   https://www.biomedres.info/biomedical-research/levels-of-heavy-metal-and-trace-element-among-children-with-autismspectrum-disorders.pdf