Endokrin diszruptorok az autizmus hátterében

A világ népességének egyre növekvő hányadát érinti az ASD (Autism Spectrum Disorder), azaz autizmus, amely az idegrendszert befolyásoló fejlődési rendellenesség. A betegség oka még ma sem teljesen tisztázott. Az egyik lehetséges magyarázat a környezetben megtalálható ED-k, vagyis endokrin diszruptorok károsító hatásai. Ezek az anyagok ugyanis a hormonális rendszerbe avatkoznak be, ezzel károsítva a test természetes folyamatait, működését.

  1. Érzékenység a magzati fejlődés során

  2. Genetikai háttér

  3. Epigenitikus hatások

  4. Endokrin diszruptorok

    1. Általános leírás

    2. Biszfenol-A (BPA)

    3. Ftalátok

    4. Perfluorát vegyületek (PFA)

    5. Triklozán

    6. Valproinsav (VPA)

    7. Szója

    8. Policiklikus aromás szénhidrogének

    9. Endorkin disztruptorok keverékének hatásai

  5. Különbség a nemek közt

    1. Tesztoszteron

    2. A RORA szerepe

    3. Szteroid hormonok

  6. Jövő lehetőségei

  7. Irodalmi jegyzék

Érzékenység a magzati fejlődés során

Az endokrin diszruptorok hatása már a terhesség alatt, a növekedés során is megfigyelhető, melynek bizonyítására számos kutatás indult, a fejlődésre gyakorolt befolyásukat illetően. A magzat szempontjából lényeges ezen kritikus időszak alatti kontamináció megléte vagy hiánya az említett anyagokkal (Gore és mtsai, 2014).

Itt fontos azt is kiemelni, hogy a fejlődő szervezet sokkal inkább ki vannak téve a diszruptorok behatásainak mint a felnőtteké, hiszen ebben az időszakban az anyagok egy része könnyen keresztüljut a placentán, majd a gyermek vérkeringésébe bekerülve a fejletlen agy-ér gátnak köszönhetően képesek befolyásolni a normál idegrendszer növekedését, kiterjedését és a mielinizáció folyamatát is. (Adinolfi, 1985; Chevrier és mtsai, 2014)

Továbbá a növekedés ezen időszakában még számos citokróm P450 enzim szintje alacsony, amik a környezetből bekerülő kemikáliák, gyógyszerek metabolizmusában vesznek részt (Hakkola és mtsai, 1998) (1)

Genetikai háttér

2011-ben Hallmayer és csapata megállapították, hogy az autizmus kialakulásának oka mindössze 38%-ban genetikai eredetű. A magzati élet során a káros gén-környezet hatások bizonyítottan befolyásolják az agy későbbi gén expresszióját. Ezek a változások epigenetikusak, vagyis a DNS szekvenciájának megváltozása nélkül hatnak a génszabályozásra. (1)

Epigenetikus Háttér

Az endokrin diszruptorok nem csak az adott anyagoknak kitett egyénekre fejthetnek ki hatást, hanem epigenetikus hatásaik révén öröklődő változásokat okozhatnak. Ide tartozik például a DNS metilezése (a DNS metiltranszferázok végzik), a hisztonok módosításai, a kromatin átalakításai. Ezek a hatások módosítják a DNS hozzáférhetőségét a transzkripciós faktorok számára (aktivátor, represszor), melynek eredményeként a gének expressziója megváltozik, és ez a fenotípusban is megjelenhet. A mikro RNS transzkripcióját is módosíthatják, amelyek pedig más génekről átírt mRNS-ekről akadályozzák meg a transzlációt. (Allis és mtsai., 2006; Kaminsky és munkatársai, 2006).

Egy vizsgálatban, ahol egereket használtak, a Biszfenol-A expozíciója a terhesség alatt egészen az F3 generációig negatívan befolyásolta a szociális viselkedést. (Wolstenholme és mtsai., 2013). A magatartásban tapasztalható eltérésekért a fejlődő agyban indukált génkifejeződésbeli változások lehetnek felelősek. A BPA környezeti szempontból releváns alacsony dózisai ivarspecifikus, dózisfüggő és agyi régió-specifikus expressziós változásokat indítottak el azokban a génekben, amelyek az ösztrogén receptorokat, valamint a DNS- metiltranszferázokat kódolják. Ez utóbbi enzim közvetlenül felelős az epigenetikus módosításokért (azaz a DNS metilezéséért) (Kundakovic és mtsai., 2013). (6)

Endokrin diszruptorok

Általános leírás

Közel 800 kemikália ismert, mely befolyásolja az endokrin rendszer működését. Ezeknek a vegyi anyagoknak csupán kis részét vizsgálták meg, ma már az egészség potenciális veszélyének tekintik. (Birnbaum, 2013) Ezen kemikáliák egy része képes az endokrin hormonok működését utánozva, azok hatását akadályozni. A környezetben számos helyen érintkezhetünk a károsító anyagokkal. Ugyanis ezek jelentős része olyan anyagokba épülve találhatók melyekkel napi szinten érintkezünk. Többek között például az élelmiszerben, tüzelőanyagokban, kozmetikumokban, de még a levegőben is nagy mennyiségben jelen vannak. Ide tartoznak a biszfenol-A (BPA) és szerkezeti analógjai (például BFS, BPF), ftalátok, brómozott égésgátlók, perfluorát vegyületek, aromás policiklusos szénhidrogének, diklór-difenil triklór-etán (DDT), poliklórozott bifenilek (PCB) és egyes nehézfémek is.(de Cock és mtsai, 2012) (1)

Endokrin diszruptor

Leírás

Hatás

Biszfenol-A

Műanyagok, epoxi gyanta

Ösztrogén hatás

Ftalátok

Műanyag lágyítók, oldószerek kozmetikumokban, műanyag csomagolóanyagok, festékek

Férfi reproduktív szervekkel kölcsönhatás, férfi nemi hormonok szintjét csökkenti gyerekekben

Perfluorát vegyületek

Vízlepergető rétegek, ételes dobozok, ipari felületaktív anyagok

Elhízás, pajzsmirigy működésének befolyásolása

Triklozán

Fogkrémek, ruhák, tisztító szerek, antimikrobiális szappanok

Tesztoszteron és tiroxin szint csökkentése

Valproinsav

Gyógyszer

Pszichotróp hatás, GABA gátló neurotranszmitter

Nehézfémek

Kémiai vivőanyagok, amalgám tömés, festékek, elemek

Glükokortikoid szint csökkentése, megváltozott hormonszint, csökkent termékenység

(2)

Biszfenol-A (BPA)

Biszfenol-A.png

1. ábra: Biszfenol-A

A biszfenol-A (lásd 1.ábra) műanyagok és epoxi gyanta gyártásához használt szintetikus anyag (Joseph, 2016). A szervezetbe bevitt BPA nagy mennyiségben kimutatható a vizeletből glükuronidokhoz és szulfátokhoz kapcsolódva (Thayer, 2015).

Szintén bizonyították, hogy a biszfenol-A a TSH (Pajzsmirigy Serkentő Hormon) és a T4 (Thyroxin) hormonok szintjét is csökkenti (Chevrier és mtsai, 2013). A pajzsmirigy hormonok fontos szerepet játszanak a normál idegrendszeri fejlődésben, így ezek alacsony koncentrációja a várandósság alatt a képalkotásbeli, a vizuomotoros és a motoros képességek hiányában fognak jelentkezni. A születést követően pedig a nyelvtanulás, finommotoros képességek, figyelem és memória zavarát okozhatják (Rovet és mtsai, 1992). Úgy találták, hogy a terhes anyák tiroxin (T4) hormon szintjének csökkenésével együtt a TSH hormon mennyisége is visszaesett ezen szülők fiú gyermekeiben, de a lányaiban nem láttak ilyen összefüggést (Chevrier és mtsai, 2013). (4)(6)

Ftalátok

Ftalát.png

2. ábra: Ftalát

A ftalátok (lásd 2.ábra) a fogyasztási cikkek nagy részében megtalálható, így a különböző műanyagokban és gyógyszerekben is.

Ezek az anyagok a placentán könnyen keresztüljutnak, így a fejlődő magzat is ki van téve a hatásainak (Singh és mtsai, 1975).

A ftalátok gátolják az angrogének, pajzsmirigy hormonok és a glükokortikoidok mechanizmusát és metabolizmusát, sőt akadnak olyanok is, amik androgén ellenes hatásúak és csökkentik a tesztoszteron szintjét (Joseph, 2016; Hannas és mtsai, 2011).

A BPA-hoz hasonlóan ezeknek az anyagok is képesek a tiroxin és T3 koncentrációjának visszaesését előidézni úgy, hogy a trijód-tironin antagonistájaként a béta receptorokhoz kötődik (Ghisari és mtsai, 2009), így a sejt kevesebb T3-t képes megkötni (Shimada és Yamauchi, 2004).

Ezeken kívül a ftalátok képesek a magzatban oxidatív stresszt okozni, ami szintén kiváltó okként szerepelhet az autizmus kialakulásában (Yorbik és mtsai, 2002). (4)(5)

Perfluorát vegyületek (PFA)

Epidemiológiai vizsgálatokban a PFOA és PFOS expozíciók összefüggenek az alacsonyabb teljes DNS-citozin-metilezéssel és a koleszterin metabolizmusában részt vevő gének expressziójának változásaival (Fletcher és mtsai, 2013, Guerrerro-Preston és mtsai 2010). Ezen felül gátolja a 11-β-hidroxiszteroid dehidrogenáz-2-t, hogy növelje a glükokortikoid koncentrációját, ami befolyásolja a növekedést és az agy fejlődését. Utóbbit rágcsálókkal végzett kutatásokkal bizonyították. (Je és mtsai,2014) (4)

Triklozán

Triklozán.png

3. ábra: Triklozán

A triklozán (lásd 3.ábra) megzavarja a gonádok, valamint a pajzsmirigy homeosztázisát.(Kumar és mtsai,2008, Adam ás mtsai 2009) Rágcsálókon végzett kutatás bizonyítja, hogy csökkenti a tiroxin koncentrációt, mind a magzatban, mind az anyában.(Johnson és mtsai,2016) Ezt a hatást a nukleáris receptorok aktiválása révén éri el, a máj tiroxin katabolizmusának fokozásával.(Paul és mtsai,2013) Ezek a receptorok képesek közvetlenül kapcsolódni a DNS-hez és szabályozni a szomszédos gének expresszióját, ezért a transzkripciós faktorok közé sorolhatjuk őket. (4)

Valproinsav (VPA)

Valproinsav.png

4. ábra: Valproinsav

A valproinsavat (lásd 4.ábra) kezdetben epilepszia, bipoláris zavar, depresszió és migrén kezelésére alkalmazták. Hatásmechanizmusa azon alapul, hogy a képes gátolni a hiszton deacetilázok tevékenységét, így a hisztonok jobban acetilálódnak, ezzel együtt pedig megnő egyes génekről a transzkripció mértéke. Későbbi vizsgálatok során kiderült, hogy ha a terhesség időszaka alatt valproinsavat szedték az édesanyák, az megnövelte az autizmus kialakulásának kockázatát. (Christensen és munkatársai, 2013). (6)

Szója

Bizonyított, hogy egyes gyógyszerek mellett bizonyos élelmiszerek, például a szója, hormonális vagy endokrin rendszert károsító hatással is bírnak. Ennek az a magyarázata, hogy a szója fitoösztrogéneket tartalmaz. (6)

Policiklusos aromás szénhidrogének

Egy tanulmány kimutatta, hogy az autizmus gyakrabban fordult elő azokban a gyerekekben, akiknek a nagyanyái a terhesség alatt dohányoztak. (Golding és mtsai, 2017). Mivel a dohányfüstben jelen lévő policiklusos aromás szénhidrogéneket (PAH) endokrin diszruptoroknak tekintik, ez a tanulmány alátámasztja azt az elképzelést, hogy ezen környezeti kemikáliák öröklődő, autizmushoz vezető hatásokat válthatnak ki emberben. (6)

Endokrin diszruptorok keveréke

Noha az epidemiológiai vizsgálatok többsége egy adott endokrin diszruptornak (például a biszfenol-A-nak) és az ASD-nek az összefüggésére összpontosított, ez a mindennapok során sokkal inkább több anyagnak az együttes hatására vezethető vissza. (Braun és mtsai., 2016). A különféle kemikáliák külön-külön sokszor nem fejtik ki azt a hatást, ami autizmushoz vezethet. Ezért olyan állatkísérleteket kell kidolgozni, amelyek figyelembe veszik az ED-ok keverékével való kitettséget, utánozva egy adott helyen vagy időpontban a tényleges expozíciót.

Az egyik ilyen tanulmány, a rágcsálók anyai kitettségének hatását vizsgálta a vemhesség alatt, és egészen az elválasztásig. Ez a tanulmány négy ED (atrazin, perfluor-oktánsav, BPA és 2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-p-dioxin) együttes használatán alapult.

Egy másik kísérletben, ahol csak egyetlen kemikáliát használtak, eltérő hatásokat tapasztaltak a viselkedésben, mint a keverék használatakor, az előző kísérletben (Sobolewski és mtsai., 2014). A tanulmányok során beszámoltak nemtől függő hatásokról is. Az anyai expozíció eltérően hatott a hímek és nőstények viselkedésére. A hímek általában érzékenyebben reagáltak mind az ED-keverékekre, mind külön-külön az egyes anyagokra. A környezeti ágensekkel szembeni eltérő reakció biokémiai, fiziológiai és neurológiai mechanizmusainak azonosítása utalást adhat a hímek és nőstények eltérő érzékenységére az autizmusra jellemző viselkedésformák iránt. (6)

Különbség a nemek között

Tesztoszteron

Rora szerepe

Szteroid hormonok

Jövő lehetőségei

Annak ellenére, hogy korreláció tapasztalható az ED-ok születés előtti expozíciója, és az autizmus között, jórészt ismeretlen az a mechanizmus, amelyen keresztül ez az állapot létrejön. Ennek a mechanizmusnak a tisztázására szolgáló egyik lehetséges megközelítés, hogy megvizsgáljuk az ED-ok által okozott génexpresszióbeli változásokat állati és sejtes modelleken egyaránt, és megnézzük, hogy azoknak a géneknek az expressziója változott-e meg, amelyek kapcsolatban állnak az autizmussal. (6)

Irodalmi jegyzék

  1. Marí-Bauset S, Donat-Vargas C, Llópis-González A, et al. Endocrine Disruptors and Autism Spectrum Disorder in Pregnancy: A Review and Evaluation of the Quality of the Epidemiological Evidence. Children (Basel). 2018;5(12):157. Published 2018 Nov 23. doi:10.3390/children5120157
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6306747/?fbclid=IwAR2Kn3ppIG_aukpA0xfKXIlJjTbxAk45z_wch-gJSySO9D-g4InoIX9mamM

  2. Chemical groups and subgroups of substances with endocrine disrupting potencial (Brouwers et al.,2009).
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6306747/table/children-05-00157-t001/?report=objectonly

  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5322271/table/T1/

  4. Braun JM. Early-life exposure to EDCs: role in childhood obesity and neurodevelopment. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(3):161–173. doi:10.1038/nrendo.2016.186
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5322271/

  5. Rossignol Daniel A., Frye Richard E.Evidence linking oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and inflammation in the brain of individuals with autism Frontiers in Physiology 5 2014 DOI=10.3389/fphys.2014.00150 ISSN=1664-042X
    https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2014.00150/full

  6. Moosa A, Shu H, Sarachana T, Hu VW. Are endocrine disrupting compounds environmental risk factors for autism spectrum disorder?. Horm Behav. 2018;101:13–21. doi:10.1016/j.yhbeh.2017.10.003
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5913002/?fbclid=IwAR15ozXLs05UMeGDVWaN2PFAj5-NBzaWDdhgdXC7dRM2aXXLckuR857IV_I#R94

Ábrák

  1. Saját, Calvero (2006) alapján újrarajzolva, 1.ábra: https://hu.wikipedia.org/wiki/Biszfenol_A

  2. Saját, Bryan Derksen (2007) alapján újrarajzolva, 2.ábra: https://hu.wikipedia.org/wiki/Ftal%C3%A1tok

  3. Saját, Harbin (2009) alapján újrarajzolva 3. ábra:https://hu.wikipedia.org/wiki/Trikloz%C3%A1n

  4. Saját, Harbin (2009) alapján újrarajzolva 4.ábra: https://hu.wikipedia.org/wiki/Valproinsav