A gerincesekre jellemző aszimmetrikus testfelépítés kialakulása embrionális korban
Contents
Bevezetés
A geometriai ellentétnélküliség, azaz a szimmetria egy kiemelkedő aspektusa az embriogenezis alatti morfológiai fejlődésnek. Az állati alapszabások (az a genetikai program, amely egy organizmus szimmetriáját, testi szegmenseinek, végtagjainak számát stb. meghatározza) nagyon sokféle aszimmetriát mutatnak: gömbi szimmetria (pl. egyes zöldalgafajok), sugaras szimmetria (pl. tengeri csillagok), tengelyes szimmetria (pl. csigák), kétoldali szimmetria (pl. planáriák), látszólagos-kétoldali szimmetria (pl. emberek). A gerinceseknek egy általánosan kétoldali szimmetriájú alapszabásuk van, azonban ez a szimmetria megtörik a következetesen aszimmetrikus elrendeződésű belső szervek által. Így ezt a szimmetriamegtörést tapasztalhatjuk a szív, a máj, a lép, a belek, vagy a páros belső szervek aszimmetrikus fejlődése következtében (mint a tüdők vagy az agyféltekek). A szimmetriák ismétlődően megtörnek a fejlődés alatt. Például a csirke blastodermájának sugaras szimmetriája egy kétoldali szimmetria megtörést mutat a linea primitiva (http://en.wikipedia.org/wiki/Primitive_streak) megjelenésével. Ez tovább törik egy végleges látszólagos-kétoldali szimmetriává a szívcső jobb irányú hurkolódásával. (Levin, 2005)
A szervi aszimmetria
Blum és munkatársai kutatásai alapján (2014):
Az aszimmetria kialakulása
Az aszimmetrikus alaktani eltérések általános vonásai az állati testnek, mind gerincteleneknél, a csigák házának felcsavarodásakor, mind az emberi szervek elhelyezkedésénél beszélhetünk róla. A jeladó Nodal fehérje a kulcs ennek a kérdésnek a megválaszolásában. Sok gerinces, beleértve az embert is, csillók segítségvel töri meg az embrionális szimmetrikus fejlődés menetét: a mozgó csillók az extracelluláris folyadék baloldali irányú áramlását hozzák létre, ami indukálja a Nodal aszimmetrikus fejlődését (expresszióját). Viszont gerinctelenekben ez az aszimmetria áramlásiránytól függetlenül is kialakulhat.
A Left-Right Organiser, egy csillós epithelium, ami vagy a gerinchúr hátulsó felének egészét jelenti, vagy a hátulsó felén található. Az LRO szövetcsomói többféle alakban és méretben jelentkezhetnek, kezdve a lapostól a behúzódottig, kupolástól a gömbölyűig. A felületén lévő csillók polarizáltak és az óramutató irányának megfelelő irányban mozognak és így hoznak létre baloldali irányú áramlást az extracelluláris térben.
A korai gerinces neurula embrióban 3 aszimmetrikus gén jelenik meg a baloldali mesodermális lemezben (LPM: Left lateral Plate Mesoderm). Ennek az úgynevezett Nodális kaszkádnak a kialakulása megőrzött vonása a gerincesek bal-jobb tengelyi kialakulásának. A Nodal aszimmetrikus fejlődésének funkcionális jelentősége a gerincesek minden osztályában bizonyított. Habár az, hogy a szimmetria effajta megtörését, azaz az első aszimmetrikus gén, a Nodális fehérje, kialakulását valóban az LPM indukciója hozza-e létre, még máig vita tárgya.
Néhány példa a szervek aszimmetrikus organizációjára:
Gerincesekben a visceralis és abdominalis szervek bár a két fő tengely mentén, de aszimmetrikusan helyezkednek el: A szív nem csak hogy aszimmetrikusan helyeződik el a mellkasban, hanem a fejlődésében is jól látható ez a jelenség: a bal és jobb pitvar, illetve kamra vértovábbító teljesítményében és artéria-véna kivezetésükben is különböznek egymástól. A primitív szív nem volt más, mint egy lineáris, összehúzódásra képes izom, amely hemolymphat pumpált és lehetővé tette a tápanyag áramlását a testben. Ez a kis pumpa még nem kívánt aszimmetrikus morphogenesist vagy elhelyződést. A tüdő szintén aszimmetrikus, bár ez funkcionálisan nem indokolt, effajta felépítését valószínűleg a szív egyoldali helyeződéséből adódó helyhiány indukálta. Azonban feltételezhetően nem ez a két organizmus volt az, aminek fejlődése először indult el aszimmetrikus irányban. Több mint valószínű, hogy az első ilyen szervrendszer az emésztő szervrendszer volt az evolúció során,mivel a rekeszes gastrointestinalis traktus sokszorosan meghaladja a test hosszát, így aszimmetrikus rendeződése elkerülhetetlen.
A gerincesek áramlás által kiváltott bal-jobb (BJ) tengely kialakulása egy igen érzékeny folyamat, ami éppen ezért rendkívül hibára hajlamos. Becslések szerint veleszületett szívelégtelenség az élve született csecsemők 1%-ban fordul elő, melynek mintegy 3 %-a eredhet az abnormális bal-jobb ösvényből. A sajátos ciliopátiák, amelyek nagy számban szintén a bal-jobb abnormális specifikációval vannak összefüggésben , általában ritkák. Hogyha ezeket a szindrómákat, mint kombinációkat vesszük figyelembe, 300 emberből 1, ha érintett ilyesfajta ciliopátiás megbetegedés szempontjából. Más mutációk, például azok, amik a Nodális kaszkád génekben fordulhatnak elő, szintén BJ károsodást okoznak emberben. Ezek mind azt az állítást támasztják alá, hogy a BJ specifikáció valóban hibára hajlamos folyamat.
Továbbá, a dolgokat még bonyolultabbá teszi, hogy a fejlődés ilyen irányú lefolyása nagyon 'drága' a szervezet számára. Az embriónak rengeteg energiát kell befektetnie, hogy a LRO specializálódása és átmeneti hatása érvényesülhessen, aminek tulajdonképpen nincs más szerepe, mint a szimmetria megtörése. Az édesvízi halakon végzett ablációs kísérletek kimutatták, hogy a BJ defekt ellenére a fejlődés normál irányban folytatódik, ha a Kuppfer-hólyagot, ami a halak LRO-e, manuálisan roncsolják, vagy ugyanígy a felszíni mesoderma eltávolítása után, ami a LRO prekurzora békában.
A szimmetria megtörése az idegrendszeren belül
Az idegrendszer kétoldalisága nagymértékben elterjedt az evolúcióban. Néhány állat (pl. egér) gyakran részesíti előnyben egyik mancsát, viszont a következetesen ugyanazon végtag előnyben részesítése minden egyedben, csak az emberekben magas szintű (átlagosan kilencven százalékuk jobbkezes). A jobbkezesség kialakulásának genetikai háttere még mindig vitatott. A balkezesesség a családokban kifejezetten gyenge - majdnem a balkezesek felének nincs ismert balkezes rokona. Két jobbkezes szülőnek az esetek 5-10%-ában lesz balkezes gyermeke, mialatt két balkezes szülőnek az esetek 25-30%ban lesz balkezes gyermeke. Egypetéjű ikreknek gyakran különbözik a jobb-balkezűsége.Érdekes módon bizonyították, hogy az agyi aszimmetria nincs összefüggésben a szervi aszimmetriával. Például a balkezesség előfordulása ugyanolyan gyakori a situs inversus betegeknél, mint a lakosság többi részében. Ez azt feltételezi, hogy a mechanizmusok, amik megalapozzák az agyi aszimmetriát, valamely korai szakaszában vannak a jobb-bal ösvénynek, különbözően azoktól, amik a belső szervi aszimmetriát alakítják ki. (Levin, 2005)
A habenuláris aszimmetria
Aizawa (2013) kísérletei a következő tényeket bizonyították:
Az agyi aszimmetria egy megőrzött jellegzetessége a gerincesek agyának, és ezt az aszimmetriát egy előnyös mechanizmusának tartják a hatékony információ feldolgozásnak, mivel az egyik féltekének specializálása egy különleges feladatra több szabadságot ad a másik féltekének a feladatok végrehajtásához. A jobb-bal féltekének specializációja nem az emberek jellegzetessége, hanem megfigyelték az egész állatvilágban. Habár a gerincesek agyának specializációjának megfigyelése nehéz, mivel kevés állatmodell mutat jobb-bal különbségeket az agyi felépítésükben.
A habenula a nagyagy, ezenbelül a köztiagy (diencephalon) területén található. A kétoldali CGL (Corpus geniculatom laterle) között mediálisan futó stria medullaris thalami caudális elongációja, ami a corpus pinealéban folytatódik. Mivel neurontestek, habenuláris magok, is előfordulnak az állományában, így nem sorolhatjuk a tisztán fehérállományi régióba.(1. ábra)
|
Sok gerincesben a habenula kapcsolatban van egy másik aszimmetrikus struktúrával az úgynevezett fejtetői szemmel (parapineal/parietal szerv). Habár a fizológiai szerepe még nem tisztázott ennek a szervnek, a fejtetői szem csak egy oldalon található meg és egy fényérzékeny opsin fehérjét expresszál. Zebrahalban, a primordiális fejtetői szem a fejlődő diencephalonban a középvonalból a baloldal felé mozog 28-36 órával a megtermékenyülés után. Érdekes módon a fejtetői szem neuronjai csak a bal oldali habenulába sugároznak ki a zebrahalban.(2-3. ábra)
|
Az agyi aszimmetria, iránnyal (jobb vagy bal) és mértékkel (a nagyság különbsége a különböző oldalak között) van jellemezve. Mind az iránya és a nagysága a habenuláris aszimmetriának következetesen megegyező az azonos fajokban, habár az aszimmetria iránya változik a fajoktól függően. Ez azt feltételezi, hogy a genetikai mechanizmusok nagyobb szerepet játszanak az aszimmetrikus habenula struktúrának létrehozásában, mint a környezeti tényezők hatása Az agy aszimmetriájának fejlődése egy olyan mechanizmuson alapul melyen keresztül az idegsejtek aszimmetrikusan jönnek létre, minthogy a jobb-bal különbségek az idegsejtek számában kihangsúlyozza a habenula aszimmetriáját. Az idegsejtek száma olyan fejlődési folyamatok által van szabályozva, mint az osztódás, a differentáció, a sejtvándorlás és a sejthalál. Ésszerű azt feltételezni, hogy ezek a fejlődési folyamatok határozzák meg az agyi struktúrák aszimmetrikus fejlődésének irányát és mértékét. A funkcionális fontosság ellenére, a fejlődési mechanizmus, ami hozzájárul ezeknek az anatómiai különbségeknek kialakulásához mindkét oldalán az agynak, meghatározatlan maradt.
|
Az agy aszimmetriájának fejlődése egy olyan mechanizmuson alapul melyen keresztül az idegsejtek aszimmetrikusan jönnek létre, minthogy a jobb-bal különbségek az idegsejtek számában kihangsúlyozza a habenula aszimmetriáját. Az idegsejtek száma olyan fejlődési folyamatok által van szabályozva, mint az osztódás, a differentáció, a sejtvándorlás és a sejthalál. Ésszerű azt feltételezni, hogy ezek a fejlődési folyamatok határozzák meg az agyi struktúrák aszimmetrikus fejlődésének irányát és mértékét. A funkcionális fontosság ellenére, a fejlődési mechanizmus, ami hozzájárul ezeknek az anatómiai különbségeknek kialakulásához mindkét oldalán az agynak, meghatározatlan maradt.
A habenula aszimmetriája teszi lehetővé, hogy megtalálják a molekuláris mechanizmusokat, amik az agy aszimmetrikus fejlődése mögött vannak. Ráadásul a mutáns és génmanipulált zebrahal vonalak elérhetősége miatt, a fejlődő agy átláthatósága lehetővé teszi számunkra, hogy leképezzük a morfogenetikai fejlődést és kimutassuk a következetes változásokat az agyi aszimmetriában.
Az első lépés, hogy megértsük a zebrahal habenulájának aszimmetrikus fejlődésének mechanizmusát, olyan kutatásokból jött, amik kimutattak összefüggéseket a Nodal jel aktivációjának iránya és az epithalamus aszimmetrikus fejlődése között. Nodal a TGF-β fehérjecsaládba tartozik (Transforming Growth Factor: átalakító növekedési faktor), és a jelző kaszkádja fontos szerepet játszik a zsigerek jobb-bal tengelyének meghatározásában. Egyoldali és átmeneti Nodal aktiváció a dorzális diencephalonban összefüggésben van a habenula aszimmetriájának irányával. Valójában, az élő leképezése a Nodal aktivációnak az embrionális diencephalonban megerősítette, hogy a Nodal aktiváció iránya egyezik a habenula oldaliságával. Ez azt feltételezi, hogy a Nodal jel szerepet játszik a habenula aszimmetriája irányának meghatározásában (4. ábra teteje)
|
Habár a Nodal jelzés sarkalatos szerepet játszik a habenula aszimmetrikus fejlődése irányának meghatározásában a fejlődés korai stádiumaiban, a méreti és az idegi kapcsolati különbségek nyilvánvalóak maradtak a jobb és bal habenula között, még olyan mutánsokban is, akikben hiányzik a Nodal aktiváció a dorzális diencephalon fejlődéséből. Ez azt feltételezi, hogy a Nodal jelzés lehetséges, hogy nélkülözhető a habenula méretének jobb-bal különbségének megjelenéséhez. Ez valószínűleg inkább más mechanizmusok jelenlétét indukálhatja a habenula aszimmetriájának megalapozásához. Valójában a fejlődő epithalamus a zebrahalban fgf8-dependens (Fibroblast Growth Factor: fibroblast növekedési faktor) anti-szimmetriát (aszimmetria irányított eltérés nélkül) mutat, természetben ez nem függ a Nodal jelzéstől (4. ábra közepe). Ez kisagy nélküli mutáns zebrahal embriókban volt kimutatva, amik csökkentett fgf8 funkciót, szimmetrikus habenulát mindkét oldalon és középvonali fejtetői szemet mutattak. Azt is kimutatták, hogy a Nodal jelzés gyógyszeres gátlása megbontja a korai aszimmetrikus neurogenezist a habenulában és a fejtetői szem migrációjában. Ez azt jelzi, hogy az egyoldali aktiválása a Nodal jelzésnek hatással lehet az fgf8 kifejező anti-szimmetrikus doménre az embrió epithalamusában, befolyásolva mind a habenula neurogenezisét mind a fejtetői szem migrációját a baloldal felé a korai fejlődésben.
A hippocampusban megfigyelhető aszimmetria
Hou,Yang, és Yuan (2013) összegző munkájából láthátjuk azt, hogy:
Különböző állati modelleken demonstrálták már az agyi aszimmetria létezését közönséges agyi rendszerekben, többek között olyan speciális területeken, mint a prefrontális cortex, a hipotalamusz és a hippocampus is, amiről jelen esetben szó van. Ezen agyi terület legfontosabb feladatai közé tartozik a rövidtávú memóriából az információk hosszú távú memóriába való átültetése és a térbeli navigáció (részbeli) koordinálása is. A hippocampus legfontosabb aszimmetriáját a strukturális tulajdonságaiban figyelhetjük meg. A hippocampus szoros kapcsolatban áll az agykéreggel, ugyanakkor emlősökben a temporális lebeny közepén, a kéreg felszíne alatt található. Az embereknek (és emlősöknek) agyában két hippocampust találunk, egyet a bal, egyet pedig a jobb oldalon. A hippocampuson belül elkülönítünk ammonszarvat (Cornu Ammonis) és fogazott gyrust. Az ammonszarvnak több területe is elkülöníthető úgy, mint, CA1 (tele kis piramidális sejtekkel), CA2 (nagy számú axonnal), CA3 (piramidális sejtekkel és a moharosttal (mossy fiber), amely a fogazott gyrusból szállít információkért felelős), illetve CA4 (nagyobb piramidális sejtekkel).
A hippocampus belső felépítésén végzett tanulmányok, kísérletek leginkább állatokon történtek. Az állatokon végzett aggyal és/vagy hippocampussal kapcsolatos vizsgálatok 1970 óta történnek (hüllők, zebradánió, béka, házityúk). Először a hippocampus belsejében fellelhető aszimmetriát idegsejtek számával írták le. A kutatások alapján azt állapították meg, hogy a patkány jobb hippocampusának CA1-es területén, illetve a CA3/2-es területein jelentősen kevesebb neuron található, mint a bal hippocampus azonos részein (21% és 6%-kal kevesebb). Mindehhez azt hozzátéve, hogy találtak olyan hatásokat is, amelyek nem ellátottsági állapottól függtek (Lister, 2006).
Egy másik kutatás során (Samara, 2011.) két-dimenziós gél-elektroforézist és tömeg spektrometriát használtak a patkányok bilaterális hippocampusának vizsgálatára. Az eredmények alapján 68 féle fehérje magasabb szinten, nagyobb mértékben fejeződött ki a jobb hippocampusban, mint a balban. Továbbá arra is következtettek, hogy ezek a különbségek, azaz az aszimmetria jelei, nem betegség által kialakult tényezők ez pedig megegyezik Woolard 2012-ben emberben végzett kutatásaival.
A hippocampuson belüli szinaptikus kapcsolatokban a glutamát-receptorok fontos szerepet játszanak. Ezek közül leginkább N-metil-d-aszpartát (NMDA)-receptorokat és nem-N-metil-d-aszpartát (non-NMDA, úgymint AMPA és KA)-receptorokat találunk. Egy kutatás során (Kawakami, 2008.) e receptorok szinaptikus tevékenységét és morfológiáját vizsgálták egerekben. Így aszimmetriát találtak az NMDA-receptor 2B (GluN2B) alegységének eloszlásában bal és jobb oldali hippocampus tekintetében, illetve a bazális és apikális dendritek eloszlásában egy azonos idegsejten belül. A GluN2B alegységet tartalmazó NMADR nagyobb számban jelent meg a CA1-ben, illetőleg egy neuronon belül a bazális dendritek szinapszisai nagyobb számú GluN2B komponenst mutattak, mint az apikális szinapszisok (ellenben a jobb oldallal). Ezek a szinapszisokon belüli különbségek funkcionális aszimmetriára utalhatnak a bilaterális hippocampuson belül, legalábbis a CA1-es idegsejtekre nézve.
Mind azonban e vizsgálatok nem támasztják teljesen mértékben alá a veleszületett aszimmetriát, viszont megkérdőjelezhetetlenül feltételezik azt, és nem tekinthetünk el tőlük, mint tudományos eredményektől, és így tényektől. Mindezek mellett további funkcionális és nemi, illetve kori és betegségbeli aszimmetriát is említhetünk. Így mind funkcióbeli változások által, mind különböző nemek esetén, továbbá a kor előrehaladtával, vagy különböző neurózisok (Alzheimer-kór), pszichiátriai betegségek velejárójaként is; kialakulhat a bal és jobb hippocampus bizonyos eltérése. Ezek viszont nagy valószínűséggel nem embrionális korban fejlődnek ki, hanem később.
Összegzés
Mindezek alapján elmondhatjuk, hogy az aszimmetrikus fejlődésben fontos szerepet játszik az embrionális korban létrejövő változások összessége. Ugyanakkor az ilyen jellegű fejlődést nem csak a szervek struktúrális felépítsében, hanem a sejteken, azokon belül, sőt molekuláris szinten is vizsgálhatjuk és erre számos bizonyítékot mutathatunk fel. Tapasztalataink alapján, kijelenthetjük, hogy jellegek, karakterek és akár folyamatok tűnhetnek el az evolúció során, ha van egy másik mechanizmus, amely ezt kompenzálni képes.
Felhasznált irodalom
● Michael Levin (2005): Left–right asymmetry in embryonic development: a comprehensive review. Mechanisms of Development 122, 3–25
● Martin Blum, Kerstin Feistel, Thomas Thumberger, Axel Schweickert (2014): The evolution and conservation of left-right patterning mechanisms. Development, The Company of Biologists Ltd 141, 1603-1613
● Hidenori Aizawa (2013): Habenula and the asymmetric development of the vertebrate brain. Anatomical Science International 88:1–9
● Gonglin Hou, Xiangsi Yang, Ti-Fei Yuan (2013): Hippocampal Asymmetry: Differences in Structures and Functions. Neurochem Research 38:453–460