A Helicobacter pylori baktérium hatása a gyomor élettanára

Helicobacter-baktériumok általános jellemzése

A Helicobacter fajok gram-negatív, spirális alakú, mozgékony, ostoros baktériumok. A Helicobacter pylorit (H. pylori) Warren és Marshall izolálta először 1983-ban emberi gyomorszövetből. A gyomor igen erős pH-jának is ellenállnak, a gyomor nyálkahártyáját borító nyálkarétegben, mirigyeiben és parietális sejtjeiben telepszenek meg és szaporodnak el. A H. pylori a legelterjedtebb emberi gyomor-bélrendszeri kórokozó; a világ emberi népességének mintegy felének gyomrát kolonizálja, különösen a társadalmi-gazdasági kihívásokkal küzdő régiókban. A helicobacter-fertőzöttek esetében megnő egyes emésztőrendszeri betegségek kialakulásának esélye, fekélyek, gyomorrák és limphoma alakulhat ki. Ha jelen van, ez a baktérium uralja az ember gyomor mikrobiomját és antimikrobiális reakciókat vált ki a gazdaszervezetben. A legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy az orgaznizmusok sikeres felszámolása megakadályozza a bélfekély súlyosbodását. Így a H. pylori diagnózisa és kezelése ma már egyre nagyobb jelentőségű a fekélyek kezelésében.

Helicbacter spp. a különböző fajokban

Az emberek mellett állatokban is találkozhatunk Heliocobacter baktériumfajokkal. A különböző egyedekből izolált H. pylori törzsek rendkívül változatosak. Legalább 38 különböző Helicobacter-fajt azonosítottak állatokban, és a fertőzött állatok egyszerre több fajt is hordozhatnak.

A H. canis, H. felis, H. heilmannii és H. bizzozeronii gyakoribbak kutyákban és macskákban, ezek az organizmusok morfológiailag megkülönböztethetők a H. pyloritól, szorosabban tekercselt testformájukkal és nagyobb méretükkel (0.5 x 5–10 μm), de a különböző Helicobacter-szerű organizmusokat egymástól nem lehet megkülönböztetni sem fénymikroszkóppal, sem elektronmikroszkóppal, ezért együttesen "gasztrikus Helicobacter-szerű organizmusoknak (GHLO - gastric Helicobacter-like organisms)" nevezik őket.

Átlagosan a macskák 85%-a, a kutyák 90-100%-a, a menhelyi kutyák és a laboratóriumi beagle-k 100%-a fertőzött. Visszatérő hányás miatti gyomorbiopsziás vizsgálatnál a macskák 57-76%-ánál, a kutyák 61-95%-ánál mutatták ki a GHLO-t.

Ezeken kívül más fajokban is megtalálhatóak ezek a baktérium, mint például a gyomorfekélyes sertésekben (Helicobacter heimannii), a súlyos gasztritiszben szenvedő gepárdokban (Helicobacter acinonychis), görényekben (Helicobacter mustelae), majmokban (Helicobacter nemestrinae), rágcsálókban (Helicobacter muridarum) és a delfinekben.

A gyomor Helicobacter-fajok mellett számos intestinalis és hepaticus Helicobacter fajt is leírtak. Kutyák és macskák ürülékéből izolálták a H. cinaedi, H. fenneliae, és ‘‘F. rappini’’ fajokat. A H. colifelis-t egy súlyos hasmenésben szenvedő macskánál írták le, a H. canisról pedig hasmenéses és hasmenés nélküli kutyákban számoltak be.

A baktérium élettani hatásai

A kórokozó megváltoztatja a gyomor fiziológiáját, pl. a gyomor gyulladását indukálja, (megzavarja a foszfolipázokat, vakuolizáló toxinokat választ ki és apoptózist vált ki) vagy megváltoztatja a gyomor szekréciós tengelyét a szomatosztatin felszabadulásának csökkenésével, hypergastrinaemia kiváltásával, a parietális sejtek reakciókészségének csökkentésével. Emberekben a fertőzés összefüggésbe hozható bizonyos gyulladásos citokininek termelődésével (Interleukin-1, IL-a, IL-8 és tumor necrosis factor-alpha – TNF). Ezeknek a termelődését összekapcsolják a gasztrin, szomatosztatin és a sav szekréció megváltozásával, valamint a gyomorhurut és fekély kialakulásával.

A baktérium által legnagyobb mennyiségben termelt ureáz a karbamidot (ureát) ammóniára és széndioxidra bontja. Az ammónia képes ellensúlyozni a gyomor savas pH-ját, másrészt toxikus hatással bír a nyálkahártya sejtjeire és kémiai úton odavonzza a granulocytákat, melyek helyi gyulladásos választ idéznek elő, ami fokozza a hámsejt károsodását.

A kóros mikrobiotát a betegségek egyre hosszabb listájával társítják, beleértve a gyulladásos bélbetegségeket, az elhízást és az atópiás betegségeket, mint például az ekcéma és az asztma. Az egyik mikrobiális determináns, amely növeli a betegség kockázatát, a cag patogenitási sziget. A H. pylori cag + törzsek növelik a peptikus fekély és a disztális gyomorrák kockázatát azokhoz a törzsekhez képest, amelyekből hiányzik ez a cag sziget. Az intracelluláris CagA tirozin-foszforiláción megy keresztül, és aktiválja az eukarióta foszfatázt (SHP-2), valamint az ERK-t (extracelluláris jel által aktivált kinázokat).(1. ábra).

A nem foszforilált CagA szintén hatásokat fejt ki a sejten belül, amelyek szerepet játszanak a karcinogenezisben. Ez az effektor egy bakteriális onkoprotein, amely bizonyítja, hogy a CagA képes csillapítani az apoptózist, és hogy a CagA transzgenikus expressziója egerekben gyomor karcinóma kialakulásához vezet. A szekretált bakteriális toxint (VacA) kódoló vacA egy másik H. pylori lokusz. A VacA apoptózist indukál, és növeli a szerves molekulák, a vas és a nikkel paracelluláris permeabilitását.

A H. pylori komponensek mellett az emberi IL-1β gén promoterén belüli olyan polimorfizmusok vannak, amelyek lehetővé teszik az IL-1β (gyulladáscsökkentő citokin) fokozott expresszióját, növelik a gyomor adenocarcinoma kockázatát. Ezek a kapcsolatok csak a H. pylori-kolonizált személyek között vannak, hangsúlyozva a gazda-környezet kölcsönhatások fontosságát a gyomorrák kialakulásában.

A magas kockázatú IL-1β polimorfizmusban szenvedők között, akiket H. pylori cag + vagy toxigén törzsek is fertőznek, a gyomorrák relatív kockázata tovább nő, 25, illetve 87-szeresére a kiindulási értékhez képest. Ez azt jelzi, hogy a specifikus gazda és mikrobiális determinánsok közötti kölcsönhatások biológiailag jelentősek a gyomorrák kialakulásában.

Helicobacter spp. macskáknál

Történtek vizsgálatok arra vonatkozóan, hogy van-e összefüggés a Helicobacter spp. általi fertőzések és a gyomor elváltozásai, valamint a nyálkahártya hámjának proliferációja között. A gyomornyálkahártya mintáit 23, 8 hónapos és 13 éves kor közötti macskától gyűjtötték össze. A macskák közül tizennyolc egészséges volt, öt állatnál pedig krónikus hányás volt tapasztalható. Egyik állat sem kapott gyógyszeres kezelést az azt megelőző hónapban.

A pylorus antrum, a corpus és a fundus nyálkahártyájának mintáit gasztroszkópiával gyűjtötték össze. A Helicobacter spp. jelenlétét polimeráz láncreakcióval (PCR) vagy Warthin-Starry (WS) festéssel igazolták. A nyálkahártya elváltozásokat a haematoxilin és az eozin (HE) által festett metszetek vizsgálatával értékelték, a hámproliferációt pedig a nukleoláris szervező régiók (AgNOR) felsorolásával határozták meg. 20 (87%) macskában a Helicobacter spp. jelenlétét mind a PCR, mind a WS megerősítette. A H. heilmannii volt a leggyakrabban azonosított faj (20 macskából 17), a H. felis pedig csak együttes fertőzésben (17 macskából kettő) volt jelen.

A lamina propria szövettani változásai közé tartozott az enyhe mononukleáris gyulladásos infiltráció, a limfoid tüszők jelenléte, a fibrózis és a mirigy degenerációja. Ezek a változások a pylorus bejáratnál voltak a legsúlyosabbak. Jelentős összefüggés volt a gyomor Helicobacter spp. fertőzés között és a lymphoid tüszők jelenléte (P = 0,03), valamint a fertőzés és a hámproliferáció között az antrumban (P <0,01), a corpusban (P <0,001) és a fundusban (P <0,001). Nem találtak összefüggést a Helicobacter spp. kolonizáció mértéke és a lamina propria mononukleáris infiltrációjának súlyossága között (P> 0,05). Tizenöt minta tartalmazott 1-5 limfoid aggregátumot a lamina proprián belül. Esetenként fibrózis és mirigy-degeneráció volt a limfocita infiltráció kísérője, azonban nem volt összefüggés a Helicobacter spp. jelenléte és a gasztritisz, a mirigy degeneráció és a lamina propria fibrózisa között. Mirigy degenerációt és a lamina propria fibrózisát gyakran megfigyelték a vizsgált fertőzött macskáknál. A mirigy elváltozása összefüggésben van a fibrózissal, a lamina propria gyulladásával és Helicobacter spp. patogenitásával, bár ezt csak fertőzött macskákban figyelték meg, nem sikerült összefüggést találni Helicobacter spp. fertőzés kapcsán. A 15 fertőzött macska közül 13 esetben limfoid tüszők jelentek meg egyidejűleg azzal, hogy mononukleáris sejtek infiltrálódtak a lamina propriába. Összességében ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy a H.pylori fertőzés immunválaszt vált ki, ami limfoid tüszők képződésével jár a macskák gyomornyálkahártyájában.

Helicobacter spp. kutyában

A közelmúltban 4-6 hónapos beagle kölyköket fertőztek meg kísérletileg egérrel adaptált H. pylori törzzsel. Valamennyi kutya krónikus gastritist mutatott 4 héttel a H. pyloris és H. felis beoltása után és az éhgyomri pH is növekedett 10-ből 4 megfertőzött kutyánál. Ezzel szemben az SPF (meghatározott kórokozóktól mentes állomány) kutyák 6 hónap elteltével sem mutattak összefüggést H. felis fertőzés és a gyomor gyulladásával kapcsolatban. Ezeknek a kutyáknak a gyomorbiopsziája enyhe gyomorgyulladást és lymphoid tüszőket mutatott ki mind a fertőzött mind a nem fertőzött kutyákban. Nem találtak összefüggést a megfigyelt organizmusok száma és a gyomorgyulladás mértéke, ill. a lymphoid tüszők száma között.

A H. pylori fertőzés hagyományosan a kölyökkutyákban okoz hányást és laza székletet röviddel az oltás után. 1 hetes fertőzés után ezek a kutyák markáns polimorfonukleáris leukocita infiltrációt mutattak a lamina propriában, amely a következő néhány hétben krónikus follikuláris gyomorhuruttá változott kis limfoplazmatikus aggregátumok és limfoid tüszők jelenlétében. Ezenkívül az IL-8-at a fertőzés 1. és 2. hete után immunhisztokémiai úton detektálták a gyomor azon területeiről, ahol a neutrofil transzcitózis a legkifejezettebb volt és kimutathatatlanná vált a 8. héttől kezdődően vett biopsziákban, amikor a neutrofil infiltráció sokkal kevésbé volt látható, mint a korai fázisban fertőzés.