Itt írjon a(z) Die Rolle der Hemmung der Cyclooxygenase (COX) mit nicht steroidalen Entzündungshemmern (NSAID) in der Tumortherapie-ról/ről

Inhaltsverzeichnis

Einleitung

Cyclooxygenase-Inhibitoren finden heutzutage nicht mehr nur als Schmerz-, Fieber- & Entzündungshemmer ihren Einsatz. Sie werden vermehrt als mögliches Begleitmedikament zur Behandlung von Tumoren angewandt, da sie die Angiogenese sowie die VEGF (Vascular endothelial growth factor) - und MMP-2 (matrix metallopeptidase 2) mRNA-Expression hemmen. Außerdem fördern sie die Tumorzell-Apoptose von COX-2-exprimierenden Tumorzellen.

Cycylooxygenase

Definition

Bei den Cyclooxygenasen (kurz: COX) handelt es sich um Enzyme, die im Bereich des Arachidonsäurestoffwechsels wirken und dort die Bildung von Prostaglandinen und Thromboxanen katalysieren.

Zunächst wird Arachidonsäure durch die Phospholipase A2 aus Phospholipiden der Zellmembran freigesetzt. Nach Aufnahme der Arachidonsäure in den Kanal der COX wird sie zu PGG2 oxidiert, um dann zu PGH2 konvertiert zu werden. (Neuß, 2011) Cyclooxygenasen kommen im inneren des endoplasmatischen Retikulums, innerhalb der Kernhülle und im Golgi-Apparat vor. Sie haften an der Innenseite der Membran dieser Zellkompartimente. Es existieren mindestens 2 verschiedene Isoformen der Cyclooxygenase, COX-1 und COX-2, welche sich durch den Austausch der Aminosäuren an der Position 523 unterscheiden. Des Weiteren gibt es Hinweise auf mindestens eine weitere Form, COX-3, welche bisher noch nicht vollständig erforscht wurde. (Neuß, 2011)

Isotypen und ihre Funktion

Die COX-1 kommt nahezu in allen Zellen des Organismus vor. Größtenteils findet man sie in den blutgerinnungsauslösenden Thrombozyten, den Endothelzellen normaler Blutgefäße, den Nieren und im Gehirn, besonders im Frontallappen.Die durch sie entstandenen Stoffwechselprodukte haben überwiegend physiologische und protektive Funktion (house-keeping Funktion).

Die COX-2 hingegen stellt eine induzierbare Form dar. Ihre Bildung wird durch proinflammatorische Zytokine, wie dem Tumornekrosefaktor (TNF-alpha) oder Interleukin 1-alpha, sowie Wachstumsfaktoren hervorgerufen. Ebenso kann eine Mutation zur Überexpression der COX-2 führen. Die durch sie synthetisierten Prostaglandine stellen somit Entzündungsmediatoren dar, die beispielsweise nach akuten Traumata, in Entzündungen oder Tumorzellen gebildet werden. Daher spielen sie vor allem in der Tumortherapie eine der COX-1 übergeordnete Rolle. (Neuß, 2011)

NSAIDs

Definition

Nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID non steroidal anti inflammatory drug) sind Medikamente mit entzündungshemmender, analgetischer sowie fiebersenkender Wirkung. Zudem wirken sie der Aggregation von Thrombozyten entgegen. Diese Eigenschaften begründen sich auf ihre Fähigkeit die Cyclooxygenase und somit die Synthese von Prostaglandinen zu hemmen. Anwendung finden sie hauptsächlich in der Rheumatherapie, bei Arthritis, unterschiedlichen entzündlichen und schmerzhaften Erkrankungen, sowie bei der Tumortherapie.

Unterschiede klassischer und selektiver NSAIDs

Klassische NSAIDs hemmen ohne Selektion beide Isoformen der Cyclooxygenase. Damit verbunden sind einige unerwünschte Nebenwirkungen, da durch diese allgemeine Inhibition auch die physiologisch erwünschten Eigenschaften der Cyclooxygenase-1 unterbunden werden. Eine neue Generation von NSAIDs stellen die sogenannten Cyclooxygenase-2-Hemmer, kurz „Coxibe“ dar. Sie nehmen gezielten Einfluss auf die Cyclooxygenase-2, ohne dabei die protektiven Eigenschaften der Cyclooxygenase-1 zu eliminieren, wodurch Nebenwirkungen verringert werden können. (Lehrer, 2014)

Neben- und Wechselwirkungen

Sowohl die klassische, als auch die neue Generation der NSAIDs, die Coxibe, können zu Nierenfunktionsstörungen, Schlaganfällen oder Herzinfarkten führen. Außerdem besteht eine allgemeine Bronchien verengende Wirkung, welche das Risiko für Asthmaanfälle drastisch erhöht. NSAIDs sollen daher möglichst nur über einen kurzen Zeitraum und in niedriger Dosis verabreicht werden. Besonders Patienten mit vorgeschädigter Magenschleimhaut, Asthma oder Blutgerinnungsstörungen tragen ein hohes Risiko für starke Nebenwirkungen. Bei der Therapie mit NSAIDs muss auch auf die Wechselwirkung mit verschiedenen anderen Medikamenten geachtet werden. Die Einnahme sollte nicht gemeinsam mit Glukokortikoiden erfolgen – dies könnte zu starken Magen-Darm-Problematiken führen. Zum anderen verstärken NSAIDs die gerinnungshemmende Wirkung von Marcumar und anderen Cumarinen, sodass sich die Gefahr einer Blutung erhöht. Zudem schwächen bzw. verstärken sie verschiedene blutdrucksenkende Medikamente, Diuretika und orale Antidiabetika in ihrer Wirkung. Pharmakologen raten dringend davon ab, verschiedene NSAID zu kombinieren, um die Potenzierung unerwünschter Wirkungen zu verhindern.

Cyclooxygenase-Hemmung in der Tumortherapie

Allgemeines

In vielen Studien konnte bereits der Effekt von NSAIDs in der Tumorprävention und -entstehung nachgewiesen werden. Ursache ist vor allem eine Überexpression von COX-2 im Tumorgewebe.

Oft korrelieren erhöhte COX-2-Expression und erhöhte PGE2-Spiegel im Gewebe mit Tumorgröße, erhöhter p53-Expression (Tumorsuppressor), verstärkter Invasivität, erhöhtem metastatischem Potential der Tumorzellen und mit einer schlechteren klinischen Prognose.

Durch die Produktion von PGE2 wird es den Tumoren ermöglicht, sich effektiv vor dem Immunsystem zu schützen, weil PGE2 eine immunsupprimierende Wirkung besonders auf APCs (codiertes Tumorsuppressorprotein) aufweist.

Zu den direkten und indirekten Effekten der COX-2 gehören Zellproliferation, verminderte Apoptosefähigkeit, Stimulierung der Angioneogenese, größeres invasives Zellwachstum, sowie deren Mobilität, und vermehrte Produktion von Mutagenen. (Abb. 5)

Es ist wichtig zu erwähnen, dass COX-2-Inhibitoren allein keine Tumorheilung bewirken, aber die Wirkungen antitumoral wirksamer Substanzen wie Zytostatika, CpG-ODN usw. verstärken können. (Schneider, 2006)